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1、-药物制剂与项目实训教案模块一药剂基本知识和安全生产课时4适用岗位所有制剂生产岗位教学要求掌握剂型、制剂和药剂学的概念，了解调剂学、方剂的概念。v掌握药典的概念和特点，熟悉中国药典附录中与制剂有关的内容。v掌握处方的概念和类型。v熟悉剂型的重要性及分类。教学重点剂型和制剂的概念、药品名称、粉体理论教学难点制剂与剂型的区别与联系、药品标准、粉体理论教学方式课堂理论教学、样品示教、观看图片和视频教学时间年 月 日适用班级教学过程：一、基本概念1、药剂学：是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺、质量控制与合理应用等内容的综合性技术科学。2、剂型：药物供使用之前制成适合于疾病的诊断、治疗或预防需
2、要的给药形式称为药物剂型。3、制剂：根据药典、制剂规范或处方手册等所收载的应用比较普遍并较稳定的处方，将原料药物制成适合临床需要且符合一定质量要求的药剂称为制剂。方剂：按医师处方专为某一患者配制的并明确指出用法与用量的制剂v制剂的基本质量要求：有效、安全、稳定、使用方便。4、药物与药品药物：是指用以预防、治疗、诊断人的疾病的物质。药品：是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质。二、药物成型的必要性及剂型分类 （一） 药物成型的必要性v1、为了适应临床的需要（1）剂型可改变药物作用的性质：硫酸镁（2）剂型能调节药物作用速度： 速效剂型
3、：注射剂、舌下含片、吸入气雾剂长效制剂：植入剂、缓控释制剂（3）剂型可降低或消除药物毒副作用（4）某些剂型有靶向作用v2、为适应药物性质的需要v3、为提高药物的生物利用度v4、为运输、贮存、使用方便（二）剂型的分类1. 按分散系统分用物化的原理阐明制剂的特征v 溶液型：芳香水剂、溶液剂、注射剂 v 溶胶型：胶浆剂、涂膜剂v 乳剂型：乳剂v 混悬型：混悬剂、微球/微囊制剂、纳米囊制剂、v 气体分散型：气雾剂v 微粒分散型：微囊剂等v 固体分散型：散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂2. 按给药途径分临床需要说明药品的要求 经胃肠道给药剂型：口服的片剂、胶囊剂、合剂等 经非胃肠道给药剂型：注射给药：注射剂
4、呼吸道给药：气雾剂 皮肤给药：软膏剂 黏膜给药：滴眼剂、贴膜剂 腔道给药：栓剂、泡腾片3.按形态分制备、运输、贮存、起效速度v 液体制剂：溶液剂、水针剂v 半固体制剂：软膏剂、凝胶剂v 固体制剂：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂v 气体制剂：气雾剂、喷雾剂4.按制法分v 浸出制剂：酊剂、合剂、糖浆剂v 无菌制剂：注射剂、供眼科手术用的滴眼剂三、药剂学的发展1.国外药剂学的发展v希波克拉底（BC160-377）创立医药学v格林（AD129-199）奠定了欧洲药剂学的基础v1847年，莫尔出版药剂工艺学v第一代制剂：普通制剂v第二代制剂：缓释制剂v第三代制剂：控释制剂v第四代制剂：靶向制剂v第五代
5、制剂：智能给药制剂（自调式给药系统）2.国内药剂学的发展古代成绩辉煌：v商代（BC1766）已使用汤剂v东汉张仲景记载10余种剂型v唐代新修本草世界上最早的药典v明代李时珍本草纲目收载剂型61种近代日渐衰败现代奋起直追第二节 药物制剂的基本理论一、溶解过程是溶质和溶剂的分子或离子相互作用的过程。规律：相似者相溶-溶质和溶剂极性程度相似的可以相溶。物质 极性溶剂、非极性溶剂、半极性溶剂二、溶解度 指在一定温度下（气体在一定压力下），一定量溶剂中能溶解溶质的最大量。表示方法：以一份溶质（1g或1ml）溶于若干ml溶剂中表示。测定方法：称取研成细粉的供试品或量取液体供试品，置于25 2 一定容量的溶
6、剂中，每隔5min强力振摇30s，观察30min内的溶解情况，看不见溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。三、影响溶解度的因素1、药物 药物的极性和晶格引力的大小可影响药物的溶解度。2、溶剂 降低药物分子或离子间的引力，使药物分子或离子溶剂化而溶解。3、温度 InC=Hf（1/Tf1/T）/R由上式可知， Hf为正时，溶解度随温度升高而增大； Hf为负时，溶解度随温度声高而减少。4、药物的晶型 5、粒子的大小 溶出立方根定律（Hixson-Crowell）6、第三种物质 助溶剂、增溶剂等等四、影响溶解速度的因素溶解速度：单位时间内溶解药物的量1、Noyes-Whitney方程与扩散系数、药物的扩散
7、面积、浓度差成正比；与容出介质的体积、扩散层厚度成反比。2、温度 温度升高溶解速度加快3、粒度 颗粒越小，溶解速度越快。五、增加药物溶解度的方法1、制成可溶性盐2、引入亲水基团3、使用复合溶剂4、加入助溶剂5、加入增溶剂第三节 相关粉体学理论一、几个概念粉体：是指固体离子的集合体，即是由离子组成的 整体，大小早0.1100um之间。粉体学：研究有关粉体及组成粉体的固体离子性质的相关理论和技术的科学。是药剂学的基本理论之一，对制剂的处方设计、制备、质量控制、包装等具有重要意义。二、粉体粒子大小 粉体粒子带是粉体最基本的性质。粉体粒子越小，比表面积越大。（一）粒子大小（粒子径） 粉体粒子大小又称为
8、粒度，包含有粒子大小（粒子径）和粒子分布的两种意思。粒子径的表示方法：1、几何学径 通过光学显微镜或电子相位镜观察粒子几何形状。1）短径：粒子最短两点间的距离2）长径：粒子最长两点间的距离3）定向径：所有粒子按同一方向测量所得结果。4）等价径：指粒子径为和粒子投影面积相等的圆的直径5）外接圆等价径：既粒子投影外接圆的直径。2、比表面积径 通过吸附法或者透过法测出粉体的比表面积。3、有效径 指用沉降法求的，又称Stokes径，指与被测定粒子有相同沉降速度的球形粒子直径。常用于测定混悬剂粒子径。4、平均粒径 指若干粒子径的平均值。（二）粒子径测定方法（p20）1、显微镜法：测定粒子投影。2、筛分法
9、：粒子径用筛孔的孔径表示。3、库尔特计数法：利用电阻变化技术，快速测定电解液中粒子或液滴的粒度。4、沉降法：监测混悬液粒子的沉降速度。结合Stokes公式。5、比表面积法：计算平均粒径的方法，通过测定重量比表面积，即可推算出平均粒径。（三）粒度分布 粒度分布是指某一粒径范围内的粒子占有的百分率。能反映粒子的均匀性会影响粉体的其他性质。 粒子分布常用粒子分布图表示，也称为频度分布图。如图：2-3所示 横坐标：粒径范围 纵坐标：一定粒径范围内粒子数目的百分数或粒子重量的百分数。三、粉体粒子的比表面积（一）比表面积概念：指单位重量或体积的固体所具有的粒子表面积。分别用Sw和Sv（二）比表面积测定方法
10、：吸附法、透过法、折射法测定1、吸附法：利用粉末对空气的吸附能力与其比表面积间的关系，即：测定粉末对气体分子的吸附量来计算其比表面积。常用气体：N2测定粒度：2-75um的固体试样。2、透过法：利用气体和液体流经粉体时所受阻力与粉体比表面积间的关系，即：通过测定气体或液体的流速和阻力的变化来计算其比表面积。3、折射法：是将粉体悬混与不同折射率的几种液体中。测定通过不同混悬液的强度和长度来计算其比表面积。四、粉体的密度及孔隙率五、粉体的流动性（一）粉体流动性的表示方法1、休止角：指物料在水平面堆积形成的料堆自由表面与水平面之间的夹角，又称堆角。用表示；休止角越小流动性就越好。测定方法：管法、漏斗
11、法、柱孔法等。2、流出速度：测定单位时间内流出粉体的量即为流出速度。流出速度越快。粉体流动性越好。3、内摩擦系数： 内摩擦系数和粒子间凝聚力越小，粉体的流动性越好。（二）影响粉体流动的因素1、粒度：粒径越大休止角越小。2、粒子形状与表面粗糙性：表面积与体积之比越大流动性就越差。3、吸湿性：粉体在一定范围内可吸附少量水分，吸湿量约大，休止角就越大，流动性就越差。（三）改善粉体流动性的方法1、适当增加粒子粒度2、控制含湿量3、添加细粉和润滑剂第四节 表面活性剂1、 几个概念1）界面：指物质的相与相之间的交界面。相是指体系中物理和化学性质均匀的部分，有固、液、气三相有：液/液（如乳剂）、液/气（如气
12、雾剂）、固/气（如散剂）、固/液（如混悬剂）、固/固等。2）界面现象：指物质在界面上发生的物理化学现象。3）表面：两相中有一相是气体的界面。气/固,气/液。4）表面现象：液/气、固/气界面上的物理化学现象。 2、表面张力：是指一种使表面分子具有向内运动的趋势，并使表面自动收缩至最小面积的力。这就是当一滴单一成分的液体在恒温、恒压条件下达平衡时，则总呈球状，即具有最小的表面积。由于表面分子受力不平衡而产生的张力。3、表面自由能 增加液体的表面积实际上是将液体内部分子拉倒表面的过程。由于表面分子有向内运动的趋势，因此必须克服分子间的吸引力，把分子拉开，才能将内部分子转移到表面而增加表面积,这个过程
13、中外界所消耗的功则转化为表面层分子的位能,这种能量即称为表面能. 表面积越大，表面能也越大，分散体系则越不稳定。4、液体的铺展 铺展是指一滴液体能在另一种不相溶的液体表面上能够自动形成的一层薄膜的现象。例如：油滴在水面上成球状还是薄膜状。 铺展系数：黏附功和内聚功之差称为铺展系数，用S表示 S=W黏附-W内聚 黏附功：是不同分子间分子吸引能力的衡量。 内聚功：是相同分子间相互吸引能力的衡量。若黏附功大于内聚功，则说明不同分子间的吸引力大于相同分子间的吸引力，表明油滴能在水面上铺展，反之则不能铺展。5、固体的湿润湿润：液体在固体表面上黏附的现象。湿润过程与表面张力有关。COS = （固、气固、液
14、）/ 液 、气如果=1800，液体在固体表面上呈完整的球体。称为完全不湿润如果90 180，为钝角，液体在固体表面呈滚球状，不能湿润如果0 90，为锐角，液体在固体表面呈凸透镜状，能湿润如果 =0，液滴在固体表面上铺展成薄膜，称为完全湿润。二、表面活性剂的分类按解离性质分类阴离子表面活性剂阳离子表面活性剂：季铵化物-新洁尔灭-杀菌两性离子表面活性剂：卵磷脂，氨基酸型非离子表面活性剂三、表面活性剂的基本性质（一）.临界胶束浓度（CMC）：表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度。当其浓度高于CMC值时，表面活性剂的排列成球状、棒状、束状、层状/板状等结构。（二）.亲水亲油平衡值（HLB）：表面活性剂
15、分子中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力。根据经验，将表面活性剂的HLB值范围限定在0-40，非离子型的HLB值在0-20。混合加和性： HLB=（HLBa Wa+HLBb Wb） / （Wa+Wb）理论计算： HLB=（亲水基团HLB值）（亲油基团HLB）+7表面活性剂的基本性质（三）、增溶作用 1）胶束增溶：水不溶性、微溶性药物在胶束溶液中溶解度显著增加 非洛地平-0.025%吐温-10倍（表）亲水基团-亲油基团，（药）极性基团-非极性基团 cmc，“表”的量，胶束，增溶量，最大增溶浓度（MAC）（四）、表面活性剂的复配复配：表面活性剂之间或和其他化合物配合使用称为复配。适宜的复配能使表面
16、活性剂的增溶能力增大。1、和中性无机盐配伍：针对离子型表面活性剂而言，主要手反离子影响，反离子浓度越大2、有机添加剂：脂肪醇类3、水溶性高分子：含有明胶、羧甲基纤维素、聚乙二醇等等。四、表面活性剂的生物学性质 1、表面活性剂的增溶作用能够提高药物的溶解度和溶出度。2、使蛋白质变性3、毒性方面：阳离子表面活性剂的毒性最强且溶血作用也较强，阴离子表面活性剂毒性和溶血作用也较强，非离子表面活性剂毒性最低并且认为口服无毒性，溶血作用也很轻微。五、表面活性剂的应用1.增溶：CCMC （ HLB13-18）增溶体系为热力学平衡体系CMC越低、缔合数越大，增溶量（MAC）就越高温度对增溶的影响：温度影响胶束
17、的形成，影响增溶质的溶解，影响表面活性剂的溶解度 Krafft点：离子型表面活性剂的溶解度随温度增加而急剧增大这一温度称为Krafft点， Krafft点越高，其临界胶束浓度越小 昙点：对于聚氧乙烯型非离子表面活性剂，温度升高到一定程度时，溶解度急剧下降并析出，溶液出现混浊，这一现象称为起昙，此温度称为昙点。在聚氧乙烯链相同时，碳氢链越长，浊点越低；在碳氢链相同时，聚氧乙烯链越长则浊点越高。2.乳化：HLB：3-8 W /O型乳化剂：Tween；一价皂HLB：8-16 O/W型乳化剂：Span；二价皂3.润湿：（HLB：7-9）4.助悬：5.起炮和消泡6.消毒、杀菌7.去污剂第五节 药用高分子
18、高分子化合物：指有很多简单的结构单元以共价键重复连接而成的，分子量在104以上的一类化合物，简称高分子。如淀粉、纤维素、明胶等等。优点：比重轻、请度高、介电性能好、可塑性易加工成型等缺点：不耐高温、易老化、易燃等一、高分子的结构特征（一）高分子的基本结构高分子的基本结构是其重复的结构单元。大量重复的结构单元形成高分子链。受分子间力的影响，单噶高分子形成链间排列和堆砌可产生结构各异的聚集态结构。以共价键相连（二）高分子的链结构线型高分子指每个结构单元只和另外两个单元相连，形如一个线性长链。均聚高分子是指只有一种结构单元的高分子。共聚高分子指有二种以上重复结构单元的高分子。（三）高分子的聚集态结构
19、二、高分子的应用性能（一）分子量与分子量分布（二）溶胀和溶解溶胀是指由于溶剂分子缓慢进入高分子而使其体积逐渐增大的过程。分为：无限溶胀和有限溶胀（三）溶胶和凝胶（四）玻璃化转变温度（五）黏流温度（六）力学性质三、常用高分子材料及其应用（一）淀粉类（二）纤维素类（三）丙稀酸类（四）乙烯类（五）其他第六节 药物制剂的稳定性研究一、概述（一）概念意义1.概念：v稳定性是指药物在体外发生变化的难易程度。v药物制剂稳定性是指药物制剂从制备到使用保持稳定以及疗效和提内安全性的能力 包括：物理稳定性：结晶成长、乳剂分层 化学稳定性：含量变化、色泽变化 生物学稳定性：微生物污染腐败2.研究意义：保证制剂的安全
20、有效；合理设计剂型，预测制剂的有效期；提高经济效益(二)、稳定性的化学动力学基础化学动力学是研究化学反应在一定条件下的速度规律、反映条件（浓度、压力、温度介质、催化剂等）对反应速度与方向的影响以及化学反应的机理等。反应浓度与反应速度之间的关系用反应级数来表示：1.反应级数： -dC/dt=kcnv零级反应：n=0, C=C0-k0t t1/2=0.5C0/k0; t0.9=0.1C0/K0v一级反应：n=1，lgC=-kt/2.303+lgC0 t1/2=0.693/k；t0.9=0.1054/k2.温度对反应速率的影响：v Arrhenius方程： k=Ae-E/RT lgk=-E/2.30
21、3RT+lgA (三)、制剂中药物的化学降解途径1.水解：v酯水解：RCO-OR RCOOH+HORv酰胺类水解： RCO-NH-RRCOOH+H2NR 氯霉素、青霉素、巴比妥类等等2.氧化：氧的作用下自动缓慢进行的自氧化反应。v酚类药物：肾上腺素、左旋多巴、吗啡v烯醇类药物：维生素Cv其他类药物：芳胺类、噻嗪类、吡唑酮类3.光解反应：指在光的作用下化合物发生的降解反应。4.其他反应：异构化：光学异构、几何异构聚合反应：两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。脱羧反应：对氨基水杨酸 氨基酚 二、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法（一）处方因素：处方的组成直接影响药物的稳定性1.pH值：对水解和
22、氧化均有较大的影响 水解：k=k0+kH+H+kOH-OH- 专属酸碱催化：酯类和酰氨类受H+和 OH-催化水解。 演算普鲁卡因氧化： pH值较低溶液比较稳定， pH增大有利于氧化反应的进行常见药物最稳定的pH（表2-8）2. 溶剂：可通过溶剂化、解离等对稳定性产生影响。 非水溶剂可能会降低某些药物的水解。3.表面活性剂、处方基质或赋形剂4.辅料：针对栓剂、软膏、霜剂中不同的基质而言5.广义酸碱催化： 加入的缓冲剂如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐均为广义的酸碱，对有些药物具有催化作用。 6.离子强度： lgk=lgk0+1.02ZAZB1/2（二）外界因素1.温度：v Arrhenius方程
23、：k=Ae-E/RT即：反映速度与温度成正比，而与化合物的火花能能反比。温度越高反应速度月快。2.光线：光化降解：某些药物分子因受辐射而活化并发生分解。v酚类、分子结构中有双键的药物：硝普钠、氯丙嗪v避光操作、棕色瓶或容器内衬黑纸保存3.氧（空气）：氧化作用 稳定措施：a.水通CO2（留氧0.05ml/L）或N2（留氧0.36ml/L）b.加入抗氧剂： 弱酸性药物：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠 弱碱性药物：硫代硫酸钠、亚硫酸钠 油溶性抗氧剂：BHA、BHT、Vit-Ec.加入协同剂：枸橼酸、酒石酸、磷酸4. 金属离子：铜、铁、钴、镍、锌、铅缩短演化反应的诱导期v尽量避免金属器具v加入金属螯合剂：ED
24、TA、枸橼酸、酒石酸、磷酸5.湿度和水分：-液相反应6.包装材料：玻璃：化学惰性、不透气、但可能释放碱性物质或脱落碎片，易碎塑料：质轻、不易碎、但透气、透湿、有吸附性（三）、稳定化的其他方法：1.改进剂型或生产工艺： 制成固体制剂 制成微囊、包合物 采用粉末直接压片或包衣工艺2.制成难溶性的盐三、药物稳定性试验方法基本要求：v稳定性试验包括影响因素试验（一批原料药）、加速试验和长期试验（三批原料或制剂）v供试品是一定规模生产的，工艺和处方与大生产相一致。v供试品的质量标准与前期及后期一致v后两者试验的容器和包装与上市产品一致（一）影响因素试验一批原料置开口容器中，摊成5mm厚的薄层（疏松的原料
25、可摊成10mm厚的薄层）1.高温试验：60放置10d，于5d、10d检测，并考察失重情况；如有明显变化（含量下降5%）在40 放置10d2.高湿度试验：25、RH755%（饱和NaCl）及955%（饱和KNO3）恒湿密闭容器中放置10d。3.强光照射试验：4500500lx放置10d，于5d、10d取样（二）加速试验：三批供试品，按市售包装，于402、RH755%放置6个月，每月取样检测，3个月申报临床，6个月申报生产。v若不符合规定，在302、相对湿度605的情况下(饱和NaNO225-40、RH为64-61.5)进行加速试验，时间仍为六个月。v乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡
26、腾片及泡腾颗粒宜直接采用上述条件v对温度特别敏感的，只能在冰箱(4-8)内保存使用，可在温度(252)、相对湿度(60 5)的条件下进行，时间为六个月。v光加速试验：供试品三批于透明容器，同强光照射试验（三）长期试验：接近实际贮存条件下以制定有效期提供依据v取供试品三批按市售包装，在温度(252)、相对湿度(6010)的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考查项目检测。6个月数据可用于申报临床，12个月数据用于申报生产，继续考察18、24、36个月，将结果与0月比较确定有效期。v若未取得足够数据，应进行统计分析。（四）稳定性重点考察项目v原理：中国
27、药典2000版规定的稳定性重点考察项目见表2-11（五）有效期统计分析统计学方法（六）经典恒温法：v原理：vlgC=-kt/2.303+lgC0v反应速度的对数与绝对温度的倒数成正比，v步骤：1.预试验确定实验温度和取样时间2.测定各温度各时间点药物的浓度3.以同一温度的lgC对时间t作图，求出斜率，算出各温度下的反应速率常数kT。4.以k对（绝对）温度的倒数1/T作图，求出回归方程。5.将T=298代入回归方程，求出室温下的反应速率常数t0.9=0.1054/k，求得药物的有效期（七）固体药物制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法：v要求：v1、在试验中笔削测定每个试样的水分v2、试样必须使用密封容器v3、测定水分与含量的试样需要分别单次包装v4、试样含量应均匀v5、试样应过筛v6、试样温度应控制在60度以下v方法：热分析法和差示扫描热量法-第 15 页-