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1、中药注射剂走出自己安评路中药注射剂走出自己的安评路 随着公众对中药注射剂不良反应的日益关注，中药注射剂安评工作已成为中药行业的头等大事，更成为中药注射剂企业发展的关键。2013 年 3 月 9 日，广州明兴药业清开灵注射液平安性再评价大样本量平安性医院集中监测探讨方案确定，该新兴的临床探讨方法标记着中药注射剂走出自己的安评路。广州明兴药业清开灵注射液平安性再评价及药物经济学探讨项目启动会在中国中药协会实行，这标记着清开灵注射液平安性再评价正式进入了临床评价阶段。据了解，中国中药协会中药注射剂平安性再评价探讨课题组依据国家局发布的 7 个中药注射液平安性再评价技术指导原则，在清开灵注射液品种上已
2、进行了将近两年的基础探讨。去年 7 月，经 8 家企业反复磋商，专家探讨评估，最终达成清开灵注射液统一工艺技术质量标准，为该品种降低不良反应发生率、进入临床平安性再评价铺平了道路。 目前，除清开灵注射液以外，喜炎平注射液、参附注射液、鱼腥草注射液等都先后完成药学和工艺标准探讨，进入临床平安性再评价阶段。一、形成合力共同应对 近年来，中药注射剂不良反应严峻的现状也引发了人们对中药注射剂平安性问题的疑虑和对临床用药的信任危机。去年 5 月 31 日，国家食品药品监督管理局发布 2011 年药品不良反应监测年度报告显示，清开灵注射液不良反应/事务报告数量排名第一。这给清开灵注射液生产企业提出了巨大的
3、挑战，也给清开灵注射液能否接着保留基本药物书目地位，带来很大的争议和风险。 清开灵注射液是由北京中医药高校自主创新的中药注射剂产品，源于古方安宫牛黄丸，经多年的临床验证，在中风偏瘫、上呼吸道感染、肺炎、脑血栓等治疗领域发挥着重要的作用，是中药注射剂中最经典、最重要的产品。可开展平安性再评价工作，却面临着重重困难：处方大，物质成分困难，动植物药材皆有入药；作用机理、过敏反应探讨不深化，不良反应致敏原不清晰；适应症宽泛，并且主要为临床急、重症，这些都给清开灵注射液平安性再评价工作和保障患者用药平安带来了巨大的挑战。同时，清开灵注射液生产厂家众多，生产工艺及质量标准不统一，更是增加了安评工作的难度。
4、 2010 年 4 月，中国中药协会在组建以中药注射剂药学基础探讨、平安毒理和临床评价探讨机构为主体，企业安评探讨人员共同参加的中药注射剂平安性再评价探讨公共平台伊始，中药注射剂平安性再评价探讨课题组就第一时间组织开展了清开灵注射液等项目安评相关的药学基础探讨、工艺制法比较等工作。 2010 年 12 月 29 日，清开灵注射液的平安性再评价工作在由中国中药协会中药注射剂平安性再评价探讨课题组组织、北京康派特药物探讨与临床评价中心承办的清开灵注射液平安性再评价研讨会上正式启动，并在中药注射剂平安性再评价探讨课题组的原有基础上，成立了以王永炎、李连达、张伯礼、房书亭等教授为顾问的新的清开灵注射液
5、平安性再评价探讨课题组，集聚了北京中医药高校、中国中医科学院、中国食品药品检定探讨院、北京高校等科研机构的专家来合力应对这一前所未有的难题。二、顶层设计打好基础 对于清开灵注射液来说，相对统一工艺是清开灵注射液安评工作顺当推动的基础。课题组先后 3 次召开针对生产工艺及质量标准的企业协调会和专家论证会。对清开灵注射液的原、辅料探讨、物质基础探讨、制剂工艺探讨、质量标准探讨、药理毒理探讨和致敏机理探讨详细状况进行了系统归纳整理。为解决清开灵注射存在的处方困难、8 家企业标准与国家标准基本不一样、工艺与制法相违反、国家药典制法与实际生产重大工艺多处不一样等多个问题，协会课题组向国家主管部门先后提交
6、了关于清开灵注射平安性再评价与标准提高工作亟待协调探讨报告和关于恳求修订清开灵注射液公示标准的报告，并组织企业在药典会、中检所的参加下，5 次召开企业制法协调会，多次进行研讨。在课题组的推动下，经过近 2 年的努力，8 家清开灵注射液生产企业最终达成一样，统一了清开灵注射液的生产工艺、质量标准和平安性再评价的探讨方法及方案。 在相对统一工艺的前提下，组织各方专家进行顶层设计，是安评工作顺当推动的前提。课题组组织北京中医药高校、中国中医科学院和清华高校等科研院所及药学、非临床、临床、药物经济学专家共同参加，对清开灵注射液生产工艺优化、质量标准提高、类过敏反应或毒性反应机制探讨、非临床药理毒理、临
7、床平安性再评价、药物经济学评价等进行了顶层设计。2012 年 4 月，协会课题组在中国食品药品检定探讨所、北京中医药高校、清华高校共同参加下，建立了清开灵注射液药学、非临床探讨的企业内部标准、法定标准和科研标准。 依据课题组的整体方案设计，清开灵注射液将建立 7 类结构的10 个成分定性定量方法及含量测定范围；建立基本全面反映清开灵注射液所含大类成分的多张指纹图谱；建立原料、中间体、制剂的指纹图谱，并探讨三者指纹图谱的相关性；建立胆酸粉、猪去氧胆酸粉、黄芩苷粉等提取物杂质指纹图谱和限量；建立酚酸类成分、高分子物质、色素类成分等毒性或致敏性可疑成分限量标准；建立特别成分或物质的检测方法；建立灭菌
8、工艺的验证方法；建立除热源工艺的方法；优化生产工艺具体参数和物料平衡偏差及清开灵注射液生产多厂家形成的原料多产地探讨。 以广州白云山明兴制药有限公司生产的清开灵注射液为例，目前已建立了处方中植物来源药材的多波长多指标成分定量指纹图谱分析方法，已经能精确测定腺苷、尿苷、鸟苷、表告依春、色氨酸（板蓝根），绿原酸、咖啡酸（金银花），栀子苷、京尼平龙胆二糖苷、栀子苷（栀子）等 10 个成分的含量；建立了清开灵注射液中氨基酸类成分（游离氨基酸和结合氨基酸）类成分指纹图谱，可以测定 19种氨基酸类成分的含量；建立了清开灵注射液中单糖类成分定量指纹图谱，测定 7 种单糖类成分的含量。目前，从清开灵注射液中共
9、鉴定了9类共56个化合物，结构明确成分含量达到注射液总固体量的80%。三、医院集中监测首开先河 3 月 9 日，广州明兴药业清开灵注射液平安性再评价及药物经济学探讨项目启动，标记着清开灵注射液平安性再评价正式进入了临床评价阶段。在清开灵注射液的众多厂家中，明兴药业也成为了第一个做临床平安性再评价探讨的企业。 广东白云山明兴制药早在20世纪80年头第一个接受了清开灵注射液技术转让，如今已成为产值其次的清开灵注射液生产企业，清开灵注射液亦为企业战略性的大品种，年产值 4 个亿。目前，他们的安评工作已经完成了药学探讨的内容，今年托付协会课题组，领先进行平安性再评价探讨及药物经济学评价。 2012 年
10、 7 月 21 日，中药注射剂平安性再评价探讨课题组组织临床专家，在 7 个中药注射剂平安性再评价技术指导原则、前期探讨基础上设计了大样本量的平安性医院集中监测探讨方案。中国中药协会会长房书亭表示，清开灵注射液上市后平安性医院集中监测属于新兴的临床探讨方法，没有阅历可以借鉴。据介绍，这一探讨项目得到西苑医院等医疗机构的大力支持。在 3 月 9 日的会议上，来自北京中医药高校、中国中医科学院中医临床基础医学探讨、中国中医科学院中药探讨所、西苑医院、东方医院、东直门医院、中日友好医院、廊坊市中医院的专家经过探讨明确了清开灵注射液平安性集中监测和药物经济学项目探讨的主体思路和关键技术要点；对清开灵注
11、射液平安性集中监测和药物经济学探讨工作详细开展和实施过程中的 SOP、岗位职责和进度支配进行了探讨。并明确项目分步实施，第一阶段的探讨样本量为 5000 例。 据悉，清开灵注射液在三甲级医院很少运用，大部分用于社区医院，大致是社区医院占 60%70%，二级医院及三级医院共同占 30%40%。依据这一状况，中国中医科学院西苑医院肺病科主任苗青强调，在医院集中监测详细实施中，社区医生是否能很好把握不良反应的判定及处理等事宜将特别重要。中国中药协会中药注射剂平安性再评价探讨课题组办公室主任、北京康派特医药经济技术探讨中心李磊谈起这两年的工作表示，太难了，特别艰苦。目前是第三阶段的工作。医院集中监测将
12、由药品生产企业、CRA（临床监察员）、医院等共同监督完成。四、走出安评自己的路 李磊介绍，近年来，我国政府越来越重视药品的风险管理和上市后的平安性，被动监测体系渐渐完善，依据国家十二五医药平安发展规划，今年我国已经投入 8700 万元用于加强不良事务重点监测哨点建设，这必将增加药品的不良反应/事务报告总数。今后国家对中药注射剂不良反应的预警机制将会越来越健全，中药注射剂等产品在临床上的运用将受国家不良反应警示的影响也将越来越大。 启动会上，大家认为，加强清开灵注射液风险管控体系、强化与国家不良反应探讨机构的沟通，有组织地开展注射剂医院集中监测可以防范国家大面积的哨点监测带来的不良影响及规避风险
13、。 同时，2013 将是中药产品进行价格调整的关键之年，差别定价（优质优价）是大势所趋，将对清开灵在内的中药注射剂产生很大的影响。记者了解到，国家发改委托付中国中药协会起草的关于中成药优质优价管理方法中已明确提出将中药注射剂是否开展平安性再评价做为差别定价考评工作的标准之一。因此，启动开展平安性再评价探讨工作也是中药注射剂品种申请差别定价的前提。 北京中医药高校教授高学敏教授表示，广州白云山药业能在中药协会的带领下领先开展清开灵注射液一系列的探究探讨极犯难得，很有意义。他说，这项工作前无古人、技术性很强，将为我国中药注射剂平安性再评价供应依据，为政府决策供应依据。中药企业要更严格要求自身产品的制作工艺、基础探讨等，查出不良反应的发生率及发生缘由，拿出自己的平安性数据，让临床医生信任，让运用的患者放心，走出自己的安评之路。同时也为以后立足医保、基药等奠定坚实的基础。 房书亭说，对企业来说，进行中药注射剂平安性再评价是一件须要志气的事。只有企业对自己的产品有信念、有决心，才能拿出品种来接受专家的检验。平安性再评价和药物经济学探讨都是新领域，因此，企业敢于做比什么都重要，即使失败了也是一种探究。希望更多的企业参加平安性再评价工作，让中医药事业发展壮大。