《肾细胞癌诊疗指南（2022年版）-一线治疗选择.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肾细胞癌诊疗指南（2022年版）-一线治疗选择.docx（8页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、肾细胞癌诊疗指南（2022年版）-一线治疗选择透明细胞为主型肾细胞癌的一线治疗：帕博丽珠单抗联合阿昔替尼：帕博丽珠单抗是一种结合于 程序性死亡蛋白-1 ( programmed death-1 , PD-1 )的单克隆抗体。阿昔替尼为新一代VEGFR13的受体多靶点混 氨酸激酶抑制剂。随机、对照III期研究KEYNOTE426评估了帕博利珠单抗联 合阿昔替尼比照舒尼替尼一线治疗转移性肾透明细胞癌的 疗效和平安性。入组861例患者，随机分为帕博利珠单抗 （200mg，静脉滴注，每3周1次）联合阿昔替尼（5mg , 口服，每天2次）（432例）和舒尼替尼组（50mg，口服， 每天1次，给药4周/停
2、药2周）（429例）o与舒尼替 尼相比，帕博利珠单抗联合阿昔替尼显著改善了患者的总生 存时间(HR=0.53 , 95% Cl 0.38 0.74 , P 0.0001 )、中 位无进展生存时间（15.1 vs. 11.1个月,HR=0.69 , 95% Cl 0.57-0.84 ,P=0.0001 ）及客观缓解率（59.3% vs. 35.7% , P 0.0001 ） o帕博利珠单抗联合阿昔替尼在所有亚组中都观察到良好的疗效，包括IMDC风险组和程序性死亡配体-1(programmed death ligand-1 , PD-L1 )表达亚组。治疗相 关的35级不良事件发生率，帕博利珠单抗
3、联合阿昔替尼 组为62.9% ,舒尼替尼组为58.1%帕博丽珠单抗联合仑伐替尼：仑伐替尼是受体酪氨酸激酶 抑制剂，可以抑制 VEGFR1 ( FLT1 )、VEGFR2( KDR )、 VEGFR3 ( FLT4 )、成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptor , FGFR ) 1 4、血小板源性的生长 因子受体(platelet derived growth factor receptor ,PDGFR ) 。、KIT及RET ,这些激酶除了发挥正常的细胞功能外，还 参与到病理血管的生成、肿瘤的生长及进展随机、对照、III期临床研究KEYNOT
4、E581/CLEAR ( Study 307纳入1069例未经治疗的晚期肾透明细胞癌患者 按1: 1:1比例随机分配接受仑伐替尼(20mg，口服，每天1次) +帕博利珠单抗(200mg ,静脉滴注，每3周1次)或仑 伐替尼(18mg，口服，每天1次)+依维莫司(5mg , 口 服，每天1次)或舒尼替尼(50mg，口服，每天1次，给 药4周/停药2周)。结果显示，与舒尼替尼组相比，仑伐 替尼联合帕博丽珠单抗组显著延长中位无进展生存(23.9 vs. 9.2 个月，HR=0.39 , 95% Cl 0.32-0.49 , P3级治疗相关不良反响分别为71.6%和 58.8%纳武利尤单抗联合卡博替尼
5、纳武利尤单抗是一种抗PD-1 的单克隆抗体。卡博替尼是针对VEGFR、MET、AXL等靶 点的口服小分子激酶抑制剂。随机、开放、III期临床研究Checkmate 9ER评估了纳武利 尤单抗联合卡博替尼比照舒尼替尼一线治疗转移性肾透明 细胞癌的疗效和平安性。入组651例患者，随机分为纳武利 尤单抗(240mg ,静脉滴注，每2周1次)联合卡博替尼 (40mg，口服，每天1次)组(323例)和舒尼替尼(50mg , 口服，每天1次，给药4周/停药2周)组(328例)o 与舒尼替尼相比，纳武利尤单抗联合卡博替尼显著改善了患 者的中位无进展生存时间(17.0 vs. 8.3个月,HR=0.52 ,9
6、5% Cl 0.43-0.64 ,P 0.0001 )、中位总生存时间(NR vs. 29.5 个月，HR=0.66 , 95% Cl 0.50 0.87 , P=0.0034 )及客观缓解率(54.8% vs. 28.4% )纳武利尤单抗联合伊匹木单抗：伊匹木单抗是一种人类的 细胞毒性T淋巴细胞抗原4 ( Cytotoxic T lymphocyte antigen 4 , CTLA-4 )的阻断抗体。CheckMate214研究是一项多中心随机对照III期临床研究， 评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗比照舒尼替尼一线治疗 晚期/转移性中高危肾细胞癌(1082例)的效果。结果显示 在IMDC中高
7、危晚期肾细胞癌的一线治疗中，联合治疗组 与舒尼替尼组在客观缓解率(42% vs.27% , P0.001 )及中位总生存时间(未到达对26个月，P0,001 )方面均有明 显获益。基于此研究结果，2018年4月美国食品药品管理 局批准纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为IMDC中高危晚 期肾细胞癌的标准一线治疗培嘎帕尼：培理帕尼是一种能抑制VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR、FGFR1、FGFR3、KIT、白介素-2 受 体可诱导T细胞激酶、白细胞特异性蛋白酪氨酸激酶、穿膜 糖蛋白受体酪氨酸激酶的多酪氨酸激酶抑制剂。培理帕尼治疗转移性肾细胞癌的临床数据来源于其国际多 中心III期临
8、床研究，结果显示培理帕尼的中位无进展生存时 间为11.1个月，客观缓解率为30% ,显著优于抚慰剂对 照组，最终生存分析显示中位总生存时间为22.6个月。另 外一项培理帕尼与舒尼替尼对照用于转移性肾细胞癌一线 治疗的国际多中心III期临床研究（COMPARZ研究），国内 多家中心参与了该临床试验，独立评估显示培嘎帕尼与舒尼 替尼的中位无进展生存时间分别为8.4与9.5个月，统计 学到达非劣效，次要研究终点方面：客观缓解率分别为31% 与25%，中位生存时间分别为28.4与29.3个月，生活质 量评分培理帕尼优于舒尼替尼。该研究共纳入包含中国受试 者在内共计367例的亚洲患者，亚组分析显示亚洲患
9、者培 理帕尼治疗组中位无进展生存时间为8.4个月，与欧美人群 无显著性差异。培理帕尼推荐剂量：800mg 口服，每天1次，不和食物同 服（至少在进餐前1小时或后2小时）o剂量调整：基线 中度肝损伤口服200mg每天1次。严重肝损伤患者不建 议使用。舒尼替尼：舒尼替尼是多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，主 要作用靶点为 VEGFR1 2、PDGFRq、PDGFRB、cKIT 以5657 及 FMS 样酪氨酸激酶 3( FMS-like tyrosine kinase 3 ,FLT3 ）,具有抗肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞增殖的作用。2007 年 the New England Journal of Me
10、dicine 报道舒尼 替尼与TNF-a 1:1比照一线治疗转移性肾透明细胞癌III期 临床研究，共入组750例患者，90%患者为MSKCC中低 度风险，中位无进展生存时间分别为11个月和5个月 （HR 0.42,95% Cl 0.32 0.54 , P0.001 ）,客观缓解率 分别为31 % 6%（ P0.001 ），中位生存时间分别为26.4 个月和21.8个月（P=0.051 ） o从而奠定了舒尼替尼一线 治疗肾透明细胞癌的地位。舒尼替尼一线治疗中国转移性肾细胞癌患者的多中心IV期临 床研究结果显示客观有效率为31.1%其中位无进展生存时 间为14.2个月，中位总生存时间为30.7个月
11、。基于上述临床数据，推荐舒尼替尼用于晚期透明细胞型肾细 胞癌的一线治疗，用法为：50mg ,每天1次口服，4/2方 案（服药4周，停药2周）给药。考虑舒尼替尼4/2给 药方案血液学毒性不良反响发生率高，可选择2/1方案（服 药2周，停药1周），耐受性提高，疗效未受影响。阿昔替尼：2013年the Lancet报道随机对照III期临床研 究，288例患者按照阿昔替尼与索拉非尼2:1入组一线治 疗晚期肾透明细胞癌，中位无进展生存时间分别为10.1和 6.5 个月（HR 0.77 , 95% Cl 0.56 1.05 ）。尽管无进展生 存时间延长了 3,6个月，由于入组例数偏少，统计学无显著 差异，
12、但仍表现出阿昔替尼一线治疗肾透明细胞癌的有效性。基于临床研究数据，推荐阿昔替尼可以作为晚期肾透明细胞 癌患者的一线治疗，具体用法为5mg ,每天2次。卡博替尼：一项II期多中心随机研究（CABOSUN ）比拟 了卡博替尼和舒尼替尼一线治疗中危或高危（Heng氏评分） 肾透明细胞癌患者的疗效。157例患者按照1:1的比例随 机接受一线卡博替尼（60mg，每天1次）或者舒尼替尼 （50mg ,4/2方案）治疗，结果显示卡博替尼组无进展生存 时间显著优于舒尼替尼治疗组，两组中位无进展生存时间分 别为8.2与5.6个月（P = 0.012 ）,客观缓解率分别为46% 和18% ,总生存时间分别为30.
13、3与21.8个月。基于国外临床研究数据，推荐卡博替尼可以作为中高危晚期 肾透明细胞癌患者的一线治疗，具体用法为60mg ,每天1次替西罗莫司：替西罗莫司为mTOR抑制剂，除了通过抑 制mTOR信号抗肿瘤作用，还具有抑制血管生成作用，主 要抑制缺氧诱导因子HIF-1的转录，减少对血管相关生长 因子如VEGF/PDGF/转化生长因子等的刺激，从而到达抑 制肿瘤血管生成的作用。替西罗莫司一线治疗转移性肾细胞癌的III期临床数据来自国 际多中心随机对照III期临床研究（ARCC研究），入组患者 均为预后评分为高危的患者，结果显示替西罗莫司单药治疗 的中位总生存时间为10.9个月，中位无进展生存时间为5
14、.5个月，明显优于IFN-c（治疗组。一项替西罗莫司治疗59亚洲人群非随机单臂开放性|期临床研究，入组了中国、日 本及韩国82例转移性肾细胞癌患者，结果显示临床获益率 为48%，客观有效率为11%，中位无进展生存时间时间为7.3个月。替西罗莫司未在中国批准上市，但基于上述临床数据，推荐 替西罗莫司可以用于晚期透明细胞型肾细胞癌高危患者的 一线治疗，用法为：25mg，每周1次 细胞因子治疗：细胞因子治疗多集中于早年的研究，主要 为IFN-q和白介素-2。2002年JCO报道经IFN-。治疗的 463例晚期肾细胞癌患者的回顾性分析，中位生存时间13 个月，中位进展时间为4.7个月，其中高危、中危和
15、低危患 者生存时间分别为5个月、14个月和30个月。2003年 Cancer报道了 173例转移性肾细胞癌患者经白介素-2为基 础治疗的回顾性分析，中位生存时间13个月，1年、3年 和5年生存率分别为92%、61%和41%o目前细胞因子 一般不作为一线首选治疗。结合我国具体情况，认为对于不能接受靶向药物治疗的转移 性肾透明细胞癌患者，可以推荐细胞因子治疗作为替代治疗， 其中大剂量白介素-2可以用于一般情况较好 心肺功能正常 的转移性肾透明细胞患者治疗，用法为:1800万IU/d皮下 注射、每周5天、用药1周，900万IU每12小时1次、 第12天，900万IU每天1次、第35天，用药3 周，休1周后重复。但高剂量白介素-2治疗，严重不良反 应发生率高濡严密监测。IFN-。的用法为：每次900万IU , 皮下注射，3次/周，共12周。