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1、关于原发性肝癌 (5)现在学习的是第1页，共78页定 义 原发性肝癌 指原发于肝细胞（和）或肝内胆管细胞发生的癌.为我国常见恶性肿瘤之一。现在学习的是第2页，共78页流行病学特点死亡率：消化系统恶性肿瘤中列第三位 胃癌食管癌肝癌肝癌。全球范围内，我国为高发区，每年平均约25万死于肝癌，我国约有11万人死于肝癌，占全球肝癌死亡数的45%，其中江苏启东和广西扶绥发病率最高。男女之比为25：1。发病年龄：可发于任何年龄，以4049岁为最多。现在学习的是第3页，共78页病因和发病机制可能与多种因素的综合作用有关1、病毒性肝炎2、长期酗酒3、黄曲霉毒素4、饮用水蓝绿藻类毒素污染5、其他肝脏代谢性疾病、自
2、身免疫性疾病等现在学习的是第4页，共78页一、病毒性肝炎在我国，慢性病毒性肝炎是原发性肝癌的主要病因。原发性肝癌患者中约1/3有慢性乙肝史。HBV-DNA可以整合到宿主肝细胞的DNA中，HBV的X基因可改变肝细胞的基因表达。丙型肝炎病毒（HCV）感染目前已成为原发性肝癌的主要原因之一。现在学习的是第5页，共78页二、肝硬化原发性肝癌合并肝硬化者占5090，病检发现肝癌合并肝硬化多为乙型病毒性肝炎后的大结节性肝硬化。近年发现丙型病毒性肝炎发展成肝硬化的比例并不低于乙型病毒性肝炎。肝细胞恶变可能在肝细胞再生过程中发生，即经肝细胞损害引起再生或不典型增生。在欧美，肝癌常发生在酒精性肝硬化的基础上。一
3、般认为血吸虫病性肝纤维化、胆汁性和淤血性肝硬化与原发性肝癌无关。 现在学习的是第6页，共78页三、黄曲霉毒素被黄曲霉菌污染产生的霉玉米和霉花生等能致肝癌，这是因为黄曲霉素的代谢产物黄曲霉素B1（AFB1）有强烈的致癌作用。 流行病学调查发现在粮油、食品受AFB1污染严重的地区，肝癌发病率也较高，提示AFB1可能是某些地区肝癌高发的因素。AFB1可能影响ras、c-fos、P53、Survivin等基因的表达而发生肝癌AFB1与HBV感染有协同作用。 现在学习的是第7页，共78页四、饮用水污染 肝癌高发区启东， 肝癌发病率：饮池塘水的居民饮井水的居民池塘中生长的蓝绿藻产生的藻类毒素可污染水源，与
4、肝癌有关。 现在学习的是第8页，共78页五、遗传因素 在高发区肝癌有时出现家族聚集现象，尤以共同生活并有血缘关系者的肝癌罹患率高，可能与肝炎病毒垂直传播有关，但尚待证实；另有研究结果提示，抗胰蛋白酶缺乏症病人发生HCC的危险性增加；HCC与血色素沉着症的联系，仅仅存在于那些患此病且能长期生存，以致发生肝硬化的病人现在学习的是第9页，共78页六、其他可疑的致癌物质 如一些化学物质：亚硝胺类、偶氮芥类、有机氯农药等。肝小胆管中的华支睾吸虫感染可刺激胆管上皮增生，为导致原发性胆管细胞癌的原因之一。嗜酒、硒缺乏和遗传易感性也是重要的危险因素。幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌感染可能是危险因素之一现在学习的是第
5、10页，共78页 病 理分 型（一）细 胞 分 型（1）肝 细 胞型（2）胆管细胞型（3）混 合 型 （4）其他类型 现在学习的是第11页，共78页病理类型肝细胞型肝细胞型 由肝细胞发展而来，此型约占肝癌的90%。癌细胞呈多角形或圆形，排列成巢或索间有丰富的血窦而无间质成分。免疫组化：GPC-3、HSP70、GS现在学习的是第12页，共78页肝细胞型大体分型微小肝癌：直径1cm小肝癌：13cm中肝癌：35cm大肝癌：510cm巨块型肝癌：10cm弥漫型现在学习的是第13页，共78页块状型块状型 最多见。 癌块直径在5cm以上。大于10cm者称巨块型，可呈单个、多个或融合成块，多为圆形、质硬，呈
6、膨胀性生长。肿块边缘可有小的卫星灶。此类癌组织易发生液化、坏死和出血，引起肝破裂、腹腔内出血等并发症。现在学习的是第14页，共78页现在学习的是第15页，共78页结节型 为大小和数目不等的癌结节，一般直径不超过5cm左右。结节多数在肝右叶，与四周组织的分界不如巨块型清楚。常伴有肝硬化。小肝癌小肝癌：单个癌结节直径3cm，或相邻二个癌结节直径之和3cm者均属此型。小癌边界清楚，常有明显的包膜现在学习的是第16页，共78页现在学习的是第17页，共78页弥漫型弥漫型 有米粒至黄豆大小的癌结节散布全肝，肉眼不易与肝硬化区别，肝大不明显，甚至反可缩小。患者往往因肝功能衰竭死亡。此型最少见。现在学习的是第
7、18页，共78页胆管细胞型胆管细胞型 由胆管细胞发展而来，此型少见。癌细胞呈立方形或柱状。排列成腺体，纤维组织较多，血窦较少。免疫组化：CK19、MUC-1现在学习的是第19页，共78页肝内胆管癌大体分型结节型管周浸润型结节浸润型管内生长型现在学习的是第20页，共78页混合型混合型 上述二型同时存在，或呈过渡形态，既不完全像肝细胞，又不完全像胆管细胞，此型更少见。现在学习的是第21页，共78页其他病理类型透明细胞型、巨细胞型、硬化型肝纤维板层癌：发病年龄小于35岁，无肝炎病毒感染及肝硬化背景，恶性程度低，病灶多位于左肝叶，手术几率大。现在学习的是第22页，共78页转转 移移 途途 径径肝内转移
8、肝内转移 发生最早、最常见，易侵犯门静脉及分支形成癌栓。肝外转移肝外转移血行转移 肺转移几达半数，其次为肾上腺、骨、肾、脑、胸膜。淋巴转移 转移至肝门淋巴结的最多，也可至胰、脾、主动脉旁淋巴结、锁骨上淋巴结。种植转移 少见，从肝脱落的癌细胞可种植在腹膜、膈、胸腔等处引起血性腹水、胸水，可在卵巢形成较大的肿块。现在学习的是第23页，共78页临临 床床 表表 现现亚临床前期：病变开始至诊断亚临床肝癌之前。无临床症状与体征，临床难以发现，通常大约10m。亚临床期：瘤体约35cm，多为经AFP普查检出，可无症状和体征，平均8m。现在学习的是第24页，共78页临临 床床 表表 现（中晚期）现（中晚期）肝
9、区疼痛（多为持续性胀痛或钝痛；右肩、右背放射痛；癌结节破裂时，剧痛、急腹症表现）肝硬化征象 肝功能减退的表现。门静脉高压的表现（脾大、腹水、侧枝循环） 如腹水则多为难治性、血性腹水、漏出液全身性表现 进行性消瘦、发热、食欲不振等黄疸、出血倾向、肝性脑病、肝性肾病转移灶症状 有时以转移灶症状为首发表现而就诊伴癌综合征伴癌综合征 现在学习的是第25页，共78页临临 床床 表表 现（中晚期）现（中晚期）伴癌综合征伴癌综合征 系指由于癌肿本身代谢异常或癌组织系指由于癌肿本身代谢异常或癌组织对机体影响而引起内分泌或代谢异常的一组症候群。它有对机体影响而引起内分泌或代谢异常的一组症候群。它有时可在肝癌局部
10、症状出现之前发生而成为首发症状。时可在肝癌局部症状出现之前发生而成为首发症状。常见：常见：自发性低血糖；红细胞增多症自发性低血糖；红细胞增多症罕见：罕见：高血钙；高血脂；高血钙；高血脂；类癌综合征、类癌综合征、性早熟和促性腺性早熟和促性腺激素分泌综合征、皮肤卟啉症和异常纤维蛋白原血症等激素分泌综合征、皮肤卟啉症和异常纤维蛋白原血症等 现在学习的是第26页，共78页自发性低血糖机制：肝癌组织糖原酵解增强，对葡萄糖利用或消耗过多；残留肝组织的糖原储备不足，不能满足迅速生长的肿瘤和机体需要；肿瘤产生和分泌胰岛素、类胰岛素样物质；肿瘤组织中葡萄糖-6-磷酸酶合成减少或缺乏，使糖原异生、分解发生障碍；色
11、氨酸部分分解为烟酸，抑制脂肪分解，减少脂肪能量来源，使葡萄糖利用过多；癌瘤压迫腹膜未知感受器，阻止交感神经对肝脏之兴奋，不能激活糖原和有效的缓冲血糖水平。现在学习的是第27页，共78页红细胞增多症机制尚不十分清楚，一般认为与红细胞生成素过多有关：癌瘤组织合成和分泌红细胞生成素，刺激骨髓产生过多红细胞；肝脏灭活能力降低，红细胞生成素半衰期延长；缺氧致使肝肿瘤分泌大量球蛋白，经肾红细胞生成因子相互作用，产生过量红细胞生成素；缺氧刺激肾脏分泌红细胞生成素或红细胞生成因子。晚期肝硬化患者常有轻重不等的贫血，Brownstein认为，肝硬化患者出现红细胞增多是癌变的一个可靠指标，有助于肝癌的早期诊断。
12、现在学习的是第28页，共78页高血钙特特 点点：常伴有低血磷，与肿瘤骨转移时的高血钙伴高血磷不同。临床表现临床表现：腹胀、恶心、呕吐、食欲不振、乏力、意识模糊等。严重者可引起肾功能衰竭。机机 制制：由于肝癌组织分泌异位甲状旁腺激素，直接作用于骨质，促进骨钙从骨质中游离出来；免疫细胞特别是单核细胞、单核巨噬细胞可合成和释放具有溶骨作用的前列腺素。 现在学习的是第29页，共78页并发症并发症肝性脑病：占死因1/3上消化道出血：占死因15%。原因有食道胃底静脉曲张破裂、侵犯胆道胃肠道黏膜糜烂、凝血功能障碍。继发感染：如肺炎、败血症、肠道感染等肝癌结节破裂：占死因10%。肝肾综合征现在学习的是第30页
13、，共78页实验室和其他检查实验室和其他检查1、肿瘤标记物肿瘤标记物2、影像学、影像学 超声 CT MRI DSA PET-CT ECT3、肝穿刺活检、肝穿刺活检现在学习的是第31页，共78页甲胎蛋白（AFP）特异性最强特异性最强的标记物和诊断肝癌的主要指标诊断肝癌的主要指标，用于普查、诊断、判断疗效、预测复发，阳性率6070%在排除妊娠、肝炎和生殖腺胚胎瘤的基础上, AFP诊断肝细胞癌的标准为: (1) AFP大于400ug/L持续4周 (2) AFP在200ug/L以上的中等水平持续8周 (3) AFP由低浓度逐渐升高不降AFP异质体：有助提高诊断率、且不受AFP浓度、肿瘤大小和病期早晚的影
14、响AFP呈低浓度阳性持续达2月或更久，而ALT正常，考虑亚临床亚临床肝癌肝癌的可能肝细胞癌AFP阳性率为70%90%；ICC、高分化和低分化HCC，或HCC已坏死液化者，可不高。现在学习的是第32页，共78页-L-岩藻糖苷酶(AFU) 超过110nKat/L时应考虑肝细胞癌敏感性75%，特异性90%对AFP阴性肝癌及小肝癌其阳性率均在70%以上现在学习的是第33页，共78页-谷氨酰转移酶同工酶谷氨酰转移酶同工酶(-GT(-GT2 2) ) 在在原发性和转移性原发性和转移性肝癌的阳性率可达肝癌的阳性率可达90%,90%,特异性达特异性达97.1%97.1%与与AFPAFP无关，无关，在在AFPA
15、FP低浓度或阴性时用低浓度或阴性时用在小肝癌中阳性率为在小肝癌中阳性率为78.6%78.6%现在学习的是第34页，共78页异常凝血酶原(DCP)放免法测定AP, 250ug/L250ug/L为阳性为阳性阳性率为阳性率为67%67%对亚临床肝癌有早期诊断价值 现在学习的是第35页，共78页其他M2型丙酮酸激酶（M2-PYK）酸性同工铁蛋白（AIF）醛缩酶A（ALD-A）-抗胰蛋白酶（AAT）碱性磷酸酶同工酶(ALP-)(ALP-)5-核苷酸磷酸二酯酶同工酶v(5-NPDV)现在学习的是第36页，共78页影像学超声筛查首选；可显示直径为1cm以上的肿瘤；有助于引导肝穿刺活检；结合AFP检测，已广泛
16、用于肝癌普查超声造影、术中超声。现在学习的是第37页，共78页现在学习的是第38页，共78页现在学习的是第39页，共78页现在学习的是第40页，共78页现在学习的是第41页，共78页影像学CT为临床疑诊肝癌者和肝癌拟行手术前的常规检查三期扫描：快进快出结合肝动脉造影（CTA)或注射碘油的肝动脉造影(lipoidol-CTA)，对1cm以下肿瘤的检出率可达80%以上，因此是目前诊断小肝癌和微小肝癌的最佳方法现在学习的是第42页，共78页影像学MRIMRI能多方位、多序列成像，清楚显示肝细胞癌内部结构特征（如出血坏死、脂肪变性以及包膜的显示和分辨率优于CT/US）;对良恶性肝内占位，尤其肝血管瘤的
17、鉴别，优于CT;显示子瘤和瘤栓有价值;无需增强即能显示门静脉和肝静脉的分支；对于小肝癌优于CT；MR功能成像技术现在学习的是第43页，共78页现在学习的是第44页，共78页选择性肝动脉造影能显示直径1cm以上的癌结节，阳性率达87%手术前造影可明确肿瘤的部位、估计切除范围表现：肿瘤血管出现于早期实质相；肿瘤染色，出现于实质相；较大肿瘤可见肝内动脉移位、拉直、扭曲等；肝内动脉受肝瘤侵犯可呈锯齿状、串珠状或僵硬状；动静脉瘘。现在学习的是第45页，共78页现在学习的是第46页，共78页B超CT现在学习的是第47页，共78页MRIDSA现在学习的是第48页，共78页ECT较X线、CT检查提前36m发现
18、骨转移；现在学习的是第49页，共78页肝穿刺活检金标准超声或CT引导肝脏出血、针道转移；腹腔镜剖腹探查现在学习的是第50页，共78页现在学习的是第51页，共78页诊 断具有典型临床表现的病例不难诊断，但往往已到晚期。对凡有肝病史的中年、尤其是男性患者，如有不明原因的肝区疼痛、消瘦、进行性肝肿大者，应作AFP测定和选作上述其他检查，争取早期诊断。对高危人群（肝炎史5年以上，乙型或丙型肝炎病毒标记物阳性，35岁以上）应进行肝癌普查，可明显提高检出率。对高危人群检测AFP结合超声显像检查每年12次是发现早期肝癌的基本措施。AFP持续低浓度增高但转氨酶正常，往往是亚临床肝癌的主要表现。 现在学习的是第
19、52页，共78页诊断标准病理学诊断标准 活检阳性临床诊断标准：1+2（1）、1+2（2）+3 1、具有肝硬化以及乙肝、丙肝感染证据； 2、典型HCC影像学标准 （1）肿瘤2cm，CT和MRI两项影像学检查中一项显示肝癌特征性占位病变； （2）肿瘤直径12cm，则需要CT和MRI两项均显示肝癌特征； 3、血清AFP400ug/L持续1个月或200ug/L持续2个月，并能排除妊娠、活动性肝炎、生殖腺胚胎瘤和转移性肝癌；现在学习的是第53页，共78页诊断标准520%没有肝硬化背景；10%没有乙肝或丙肝；30%AFP始终200ug/l;少数为乏血管性；我国非酒精性脂肪性肝炎发展为肝硬化、肝癌的无报道；
20、现在学习的是第54页，共78页鉴别诊断-11、继发性肝癌：肝外有原发肿瘤；AFP阴性（少数阳性）。确诊关键是找到肝外原发癌的证据。2、肝硬化：两者可同时存在。反复检测AFP，密切观察病情，可以正确诊断。3、活动性肝病（急、慢性肝炎，肝硬化活动期）动态观察AFP和ALT，如果AFP和ALT平行或同步升高，或ALT高出正常数倍，提示活动性肝病。如果二者曲线分离，即AFP升高而ALT正常或降低，则多考虑原发性肝癌。 现在学习的是第55页，共78页鉴别诊断-24、肝脓肿：一般有炎症临床表现，肝脏肿大，压痛明显，质软，白细胞计 数高，B超可探得肝内液平段，穿刺抽出脓液，抗病原体治疗有效。5、肝局部脂肪浸
21、润： 肝硬化早期；糖尿病，肝动脉造影和肝穿刺活检有助鉴别6、邻近肝区的肝外肿瘤：肾、肾上腺、胰、结肠肿瘤，AFP阴性。7、肝内其他良恶性占位性病变：肝血管病、多囊肝、包虫病、肝腺瘤、局灶性结节性增生、炎性假瘤等。 现在学习的是第56页，共78页鉴别诊断血清AFP阳性时需与慢性肝病、妊娠、生殖腺或胚胎型等肿瘤、胃肠道肝样腺癌等鉴别；血清AFP阴性时需与继发性肝癌、肝内胆管细胞癌、肝肉瘤、肝脏良性病变等鉴别现在学习的是第57页，共78页治疗手术治疗局部治疗放射治疗化学抗肿瘤药物治疗生物和免疫治疗综合治疗现在学习的是第58页，共78页手术治疗目前根治原发性肝癌的最好方法手术适应证： 一：患者的基本条
22、件 二：局部病变条件 现在学习的是第59页，共78页手术治疗-患者基本条件（1）一般状况良好，无明显心、肺和肾等重要脏器器质性病变；诊断明确，估计病变局限于一叶或半肝者，未侵及第一、第二肝门和下腔静脉者 （2）肝功能代偿正常，或child-pughA级，或B级经短期护肝治疗后恢复到A级； （3）ICGR15基本在正常范围内； （4）无不可切除的远处转移者；现在学习的是第60页，共78页手术治疗-病变基本条件单发肝癌，表面较光滑，周围界限较清楚或有假包膜形成，受肿瘤破坏的肝组织30%；或受肿瘤破坏的肝组织30%，但是无瘤侧肝组织明显代偿性增大，达到标准肝体积的50%以上；多发性肿瘤，结节3个，且
23、局限在肝的一段或者一叶内。现在学习的是第61页，共78页手术方式根治性肝切除腹腔镜肝切除姑息性肝切除肝移植现在学习的是第62页，共78页局部治疗肝动脉插管化疗加栓塞（TACE）无水酒精注射法（PEI）物理疗法： 局部高温疗法：微波消融、射频消融、高功率聚焦超声治疗 液氮冷冻疗法 直流电疗法现在学习的是第63页，共78页TACE非手术治疗首先方案4至6周重复一次,在肿瘤无进展的情况下延长治疗间隔，以保证肝功能的恢复。现在学习的是第64页，共78页TACE适应症主要适应症为不能手术切除的中晚期肝癌，无肾功能严重障碍，包括：1.巨块型肝癌，肿瘤占整个肝脏的比例小于70%；2.多发结节型肝癌；3.门静
24、脉主干未完全阻塞，或虽完全阻塞但肝动脉与门静脉间代偿性侧枝血管形成；4.外科手术失败或术后复发者；5.肝功能分级A、B级，PS02；6.肝肿瘤破裂出血及肝动脉-门静脉分流造成门静脉高压出血；肝脏肿瘤切除术前应用；小肝癌，不适合或不愿意做手术等其他治疗；控制局部疼痛、出血以及栓堵动静脉瘘；肝癌切除术后预防复发。现在学习的是第65页，共78页TACE禁忌症肝功能严重障碍；凝血功能严重减退且无法纠正；门静脉主干完全被癌栓栓塞，且侧枝血管形成少；合并活动性感染不能同时治疗者；肿瘤远处广泛转移，估计生存期3m；恶液质或多器官功能衰竭者；肿瘤占全肝体积70%，若肝功能基本正常，多次少量栓塞；WBC3*10
25、9，血小板60*109现在学习的是第66页，共78页TACE药物：蒽环类、顺铂、5-Fu、MMC等；局限性 肿瘤难以达到病理上完全坏死； 介入后诱导HIF、VEGF高表达，导致肝内复发及远处转移；现在学习的是第67页，共78页局部消融治疗适应症通常适用于单发肿瘤，最大径5cm；或肿瘤数目3个，且最大直径3cm。无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移；肝功能为child-pughA、B，或经内科护肝治疗后达到标准。现在学习的是第68页，共78页局部消融治疗禁忌症 肿瘤巨大或弥漫型；合并门脉主干至二级分支癌栓或肝静脉癌栓、临近器官侵犯或远处转移；位于肝脏脏面，其中1/3以上外裸的肿瘤；肝功能分级为
26、C级，经护肝治疗无法改善者；治疗前1个月内有食管胃底静脉曲张破裂出血；不可纠正的凝血功能障碍和明显的血象异常，具有明显出血倾向者；顽固性大量腹水，恶液质；合并活动性感染，尤其是胆管系统炎症等；重要脏器功能衰竭；意识障碍或不能配合治疗者。现在学习的是第69页，共78页局部消融治疗局限性：大的肿瘤不易整体灭活；临近心膈面、胃肠、胆囊、肝门等外周区域的肿瘤安全范围不足，易发生并发症；侵犯临近大血管或肿瘤富血供致热量损失（热沉效应），造成肿瘤复发、残留；易遗漏小病灶；针道转移、穿刺致周围脏器损伤及诱发肝癌破裂等现在学习的是第70页，共78页放射治疗原发性肝癌对放疗不敏感；Child-pugh A级剂量
27、23Gy，B级6Gy；放射诱导肝病现在学习的是第71页，共78页化学抗肿瘤药物治疗联合应用多种药物全身治疗也无肯定疗效药物：蒽环类、三氧化二砷、FOLFOX4方案靶向药物：索拉菲尼、瑞戈非尼、阿帕替尼Nivolumab现在学习的是第72页，共78页生物和免疫治疗干扰素肿瘤坏死因子（TNF）白细胞介素2（IL-2）较成熟单抗：抗人肝癌单抗(MAbs)、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗铁蛋白抗体、CEA多克隆抗体、转鉄蛋白受体单抗基因治疗：肿瘤免疫基因治疗、肿瘤转移基因治疗、肿瘤药物基因治疗现在学习的是第73页，共78页综合治疗中医药：消癌平、康莱特、榄香烯、得力生等；个体化综合治疗 ： 中晚期肝癌主要的治疗方法现在学习的是第74页，共78页抗病毒治疗现在学习的是第75页，共78页预后估计三好三差：瘤体大小：小于5cm，能早期手术者则预后 好；包 膜：完整，尚无癌栓形成者预后 好；机体免疫状态：良好者预后 好；合并肝硬化或有肝外转移者预后 差；发生消化道出血、肝癌破裂者预后很 差；ALT显著增高者预后 差现在学习的是第76页，共78页预防防治病毒性肝炎、肝硬化注意食物和饮水卫生现在学习的是第77页，共78页感谢大家观看现在学习的是第78页，共78页