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1、关于Wilson 病病的诊断治疗现在学习的是第1页，共39页Wilson 病病 Wilson病（病（ WD） ：又名肝豆状核变性：又名肝豆状核变性 是少数可以治疗的遗传代谢性疾病之一是少数可以治疗的遗传代谢性疾病之一 常染色体隐性遗传，致病基因定位于常染色体隐性遗传，致病基因定位于13q14.3 ,由于由于ATP7B基因变异致肝细胞内铜沉积，并最基因变异致肝细胞内铜沉积，并最终溢出到肝外组织如脑、角膜、肾脏以及皮肤终溢出到肝外组织如脑、角膜、肾脏以及皮肤关节等部位关节等部位 细胞水平铜超载细胞水平铜超载,不可逆性损伤细胞骨架蛋白等不可逆性损伤细胞骨架蛋白等致使细胞凋亡，出现相应临床症状致使细胞
2、凋亡，出现相应临床症状 现在学习的是第2页，共39页十二指肠十二指肠,空肠空肠Simplified scheme of copper distribution in the bodyPhysiol Rev 87: 10111046, 20072-3mg/dDMT1Ctr1白蛋白现在学习的是第3页，共39页Model of the proposed pathway and proteinsrelevant to copper metabolism in the human hepatocyteAnnu. Rev. Neurosci. 2007. 30:31737血清游离铜增加24小时尿铜增加铜在
3、全身各器官沉积血铜蓝蛋白降低各种临床表现现在学习的是第4页，共39页临床表现（1） 肝脏损害的症状： 食欲低下、腹胀、黄疸、腹水、下肢浮肿、出血、食道静脉曲张 神经系统以基底神经节损害体征为主： 舞蹈症、手足徐动症、小脑性共济失调，面部表情呆滞、瞬目减少、张口流涎、言语呐吃、吞咽困难现在学习的是第5页，共39页临床表现（2） 精神症状：精神分裂症、记忆力衰退、智力下降、操作认知功能障碍； 眼：K-F环，葵花状白内障（少见）； 血液系统：血小板减少和白血球减少、自发性血管内溶血（15%）； 肾： 蛋白尿、糖尿、低血钾和肾小管酸中毒，肾功能不全 骨骼肌肉：关节痛、关节炎、骨质软化，佝偻病、肌肉无力
4、及萎缩现在学习的是第6页，共39页现在学习的是第7页，共39页临床分期 期（肝铜蓄积期）：出生-5岁，无症状 期（肝铜释放期）：5-10岁 期（急性肝损害期）：肝功异常及症状 期（脑铜蓄积期）：各种神经精神症状 （锥体外系为主） 期（终末期） 未合理治疗或治疗无缓解肝脏受累首发常见肝脏受累首发常见 50%-80%现在学习的是第8页，共39页上海儿科医院上海儿科医院19902006年年WD就诊原因分析就诊原因分析就诊原因例数n=97构成比（%）肝病7274.2 无症状23 有症状49精神神经症状1515.5血尿33.1急性溶血33.1皮疹22.1关节痛11.0突眼、多汗11.0中华肝脏病杂志，中
5、华肝脏病杂志，2008男男60例；女例；女37例；年龄：例；年龄：3.217.9岁岁现在学习的是第9页，共39页上海儿科医院上海儿科医院19902006年年WD临床表现分析临床表现分析临床表现例数(检查数)构成比(%)肝脏异常97100精神神经异常4445.4K-F环+63（95）66.3铜蓝蛋白91（94）96.8铜蓝蛋白正常3（94）3.224h尿铜定量100ug25(37)67.624h尿铜定量40ug36(37)97.3中华肝脏病杂志，中华肝脏病杂志，2008现在学习的是第10页，共39页典型典型WD的诊断的诊断 典型典型三联症三联症：肝病、神经系统异常、：肝病、神经系统异常、K-F环
6、阳性环阳性 实验室检查实验室检查：血清铜、铜蓝蛋白、：血清铜、铜蓝蛋白、24h尿铜、肝功能异常尿铜、肝功能异常B超超：散布不规则短棒及条索状强回声、脾大：散布不规则短棒及条索状强回声、脾大神经电生理神经电生理：脑电图、多种诱发电位异常：脑电图、多种诱发电位异常骨骨X线检查线检查：骨质疏松、退行性变、病理性骨折：骨质疏松、退行性变、病理性骨折 头颅头颅CT：脑室、脑沟扩大，脑实质密度改变：脑室、脑沟扩大，脑实质密度改变 头颅头颅MRI： 灰白质损害（灰白质损害（T1低信号，低信号，T2高信号）脑灰高信号）脑灰质、白质及局灶性萎缩质、白质及局灶性萎缩基因基因序列检测序列检测现在学习的是第11页，共
7、39页头颅CT及MRI表现现在学习的是第12页，共39页诊断的挑战诊断的挑战 无症状或疾病早期患者（无典型神经系统表现、不无症状或疾病早期患者（无典型神经系统表现、不伴角膜伴角膜K-F环）环） 部分血清铜蓝蛋白正常者部分血清铜蓝蛋白正常者 婴幼儿婴幼儿 急性肝功能衰竭时急性肝功能衰竭时现在学习的是第13页，共39页以肝病症状首发表现以肝病症状首发表现-诊断指标诊断指标 铜代谢指标铜代谢指标 血清铜代谢指标：铜蓝蛋白、血清铜、血清非血清铜代谢指标：铜蓝蛋白、血清铜、血清非结合铜、同位素铜结合试验结合铜、同位素铜结合试验 尿液铜代谢指标：尿液铜代谢指标：24h尿铜定量、青霉胺激发尿铜定量、青霉胺激
8、发24h尿铜、晨尿铜锌比值尿铜、晨尿铜锌比值 肝铜检测：肝铜定量、病理铜染色肝铜检测：肝铜定量、病理铜染色 基因检测：基因检测：ATP7B基因突变基因突变现在学习的是第14页，共39页重要铜代谢指标重要铜代谢指标-铜蓝蛋白铜蓝蛋白主要有肝脏合成的急性相蛋白主要有肝脏合成的急性相蛋白正常值的年龄区别正常值的年龄区别6月以内的小婴儿生理量很低月以内的小婴儿生理量很低0.2g/L 6月龄之后快速上升月龄之后快速上升 23岁小孩往往比成人水平高，大约岁小孩往往比成人水平高，大约0.3-0.5g/LWD患者一般以患者一般以0.2g/L为诊断标准为诊断标准Cp0.05g/L是诊断的是诊断的强阳强阳性指标性
9、指标Chloe M. Mak等以其他铜代谢指标等以其他铜代谢指标 结合基因检测，对比浊法铜蓝蛋白结合基因检测，对比浊法铜蓝蛋白 诊断价值重新评估诊断价值重新评估Cp取值取值0.14作为诊断指标作为诊断指标更合理更合理 现在学习的是第15页，共39页重要铜代谢指标重要铜代谢指标-铜蓝蛋白铜蓝蛋白 轻度下降需结合其他指标轻度下降需结合其他指标 铜蓝蛋白下降铜蓝蛋白下降各种原因所致的严重肝病，严重营养不良，肠道、肾各种原因所致的严重肝病，严重营养不良，肠道、肾 脏蛋白丢失脏蛋白丢失 Menkes 病（病（X连锁）连锁） 3号染色体异常的铜蓝蛋白缺陷病号染色体异常的铜蓝蛋白缺陷病 Cp正常不排除正常不
10、排除WD 铜蓝蛋白增高铜蓝蛋白增高急性炎症相急性炎症相以及高雌激素血症等以及高雌激素血症等现在学习的是第16页，共39页重要铜代谢指标重要铜代谢指标-血清铜血清铜血清中的铜血清中的铜90%存在于铜蓝蛋白存在于铜蓝蛋白中，故一般中，故一般WD患者的血铜由于患者的血铜由于循环中铜蓝蛋白的下降而下降，循环中铜蓝蛋白的下降而下降，使使Cp下降的因素都可以致血下降的因素都可以致血铜下降铜下降血铜血铜12umol/L有意义有意义血铜间接反应血铜间接反应Cp，意义与，意义与Cp类似，而又受非铜蓝蛋白结类似，而又受非铜蓝蛋白结合的铜水平的影响，故一般合的铜水平的影响，故一般不作为诊断指标不作为诊断指标WD组（
11、百分比）其他肝病组（百分比）Cp25/34(73.5%)5/46(10.9%)血清铜25/34(73.5%)4/43(9.3%)Hepatology,2007,47:270-276现在学习的是第17页，共39页重要铜代谢指标重要铜代谢指标-血清铜血清铜 WD患者伴有急性肝衰竭时患者伴有急性肝衰竭时 肝细胞大量坏死肝细胞大量坏死组织中铜释放组织中铜释放 血中非血中非铜蓝蛋白结合的铜水平铜蓝蛋白结合的铜水平 同期铜蓝蛋白的合成同期铜蓝蛋白的合成 血铜水平可以正常甚至血铜水平可以正常甚至高于正常高于正常 Jassica D. Korman等学者在等学者在急性肝衰竭急性肝衰竭患者中就用患者中就用血清铜
12、检测血清铜检测WD组和其他原因肝组和其他原因肝衰竭者，发现两者存在显著性差异衰竭者，发现两者存在显著性差异(前者前者 )Hepatology,Oct 2008,Vol.48,1167-1174现在学习的是第18页，共39页重要铜代谢指标重要铜代谢指标-离子铜离子铜 非铜蓝蛋白结合的铜（离子铜）水平升高被推荐为诊非铜蓝蛋白结合的铜（离子铜）水平升高被推荐为诊断指标断指标 该指标尚无直接测定方法该指标尚无直接测定方法 一般采用血铜一般采用血铜-铜蓝蛋白所得值为该值铜蓝蛋白所得值为该值 离子铜（离子铜（ug/dL）=血铜（血铜（ug/dL）-3*Cp（mg/dl） 正常人该值正常人该值25ug/dL
13、有意义。有意义。 离子铜在急性肝功能衰竭和慢性胆汁淤积以及铜摄入过离子铜在急性肝功能衰竭和慢性胆汁淤积以及铜摄入过多者中上升多者中上升 离子铜水平在离子铜水平在调整药物剂量调整药物剂量中的价值优于诊断中的价值优于诊断 治疗后治疗后25ug/dL预示控制理想预示控制理想 5ug/dL是长期治疗后铜耗竭的指标是长期治疗后铜耗竭的指标 Hepatology,Jun 2008,47:2089-2111现在学习的是第19页，共39页重要铜代谢指标重要铜代谢指标-24h尿铜定量尿铜定量24小时尿铜分泌反映的是血清离子铜水平小时尿铜分泌反映的是血清离子铜水平收集标本过程中无铜污染、尿液收集完整收集标本过程中
14、无铜污染、尿液收集完整提供有用的诊断信息提供有用的诊断信息 正常人正常人24h尿铜定量尿铜定量100ug有诊断意义有诊断意义 WD杂合子往往在正常和杂合子往往在正常和100ug尿铜尿铜与食物等因素相关，与食物等因素相关，以以100ug为标准为标准:有有16-23% WD患者（儿童患者（儿童50%）阴性）阴性英国学者以英国学者以25umol即即1600ug为阳性为阳性 英国学者英国学者31例例WD激发实验阳性激发实验阳性29例（例（93.5%），且），且24小时尿铜阴性者激发后都小时尿铜阴性者激发后都阳性；而对照组阳性；而对照组60例阳性例阳性4例，假阳性率仅例，假阳性率仅6.7% 青霉胺激发试
15、验可以提高尿铜的阳性率，青霉胺激发试验可以提高尿铜的阳性率，值得推广值得推广 Hepatology,1992,15:609- 615 现在学习的是第21页，共39页现在学习的是第22页，共39页重要铜代谢指标重要铜代谢指标-晨尿晨尿Cu/Zn比值比值 在在24h尿铜定量基础上的较为简便的标本留尿铜定量基础上的较为简便的标本留取方法取方法 铜锌两者的比值可以修正尿液因稀释和浓铜锌两者的比值可以修正尿液因稀释和浓缩所带来的尿铜检测值的波动缩所带来的尿铜检测值的波动 锌在尿液中的排泄不受肝病种类的影响锌在尿液中的排泄不受肝病种类的影响 晨尿晨尿Cu/Zn比值与比值与24h尿铜两者有良好的相尿铜两者有
16、良好的相关性关性现在学习的是第23页，共39页晨尿晨尿Cu/Zn比值与比值与24h尿铜的相关性比尿铜的相关性比较较 （r=0.758,P250ug，杂合子，杂合子50-250ug，长期胆汁瘀积，铜，长期胆汁瘀积，铜中毒者中铜干重可升高中毒者中铜干重可升高 肝实质铜量测定不仅是一个损伤性操作，费用高；而肝实质铜量测定不仅是一个损伤性操作，费用高；而且需要标本量高至少且需要标本量高至少0.2-0.3克肝穿标本，即克肝穿标本，即1cm以上以上标本提供相关分析标本提供相关分析 铜在肝内的分布不均匀，波动范围很大。结节性硬化铜在肝内的分布不均匀，波动范围很大。结节性硬化患者中，结节内铜缺失，而结节边缘富
17、含铜，所以采患者中，结节内铜缺失，而结节边缘富含铜，所以采样误差大，使得结果不可信样误差大，使得结果不可信早期肝穿病理缺乏特异性改变，铜特异染色只有在大量堆早期肝穿病理缺乏特异性改变，铜特异染色只有在大量堆积时才阳性，而且很容积时才阳性，而且很容易易出现出现假阳性假阳性 现在学习的是第27页，共39页10X20,光镜，红氨酸染色现在学习的是第28页，共39页几个重要的铜代谢指标几个重要的铜代谢指标-10X40,光镜，红氨酸染色现在学习的是第29页，共39页基因诊断 WD基因诊断的阳性率70%-80% 常基因隐性遗传，ATP7B基因突变 中国人ATP7B基因位点的突变8、13、12号外显子 AT
18、P7B基因突变位点筛查现在学习的是第30页，共39页急性肝功能衰竭时急性肝功能衰竭时WD的诊断指标的诊断指标指标WD组n=16非WD组n=124P值敏感度(%)特异性(%)ROC下面积比浊法Cp18.722.90.221840.6氧化酶Cp22.730.90.0256630.7AKP/TB（4）0.520.10.00194960.98AST/ALT（2.2）7.51.00.00194860.98AKP/TB+AST/ALT100100Hepatology,Oct 2008,Vol.48,1167-1174现在学习的是第31页，共39页急性肝功能衰竭时急性肝功能衰竭时WD的诊断的诊断 铜蓝蛋白不
19、能作为铜蓝蛋白不能作为WD的诊断指标的诊断指标 有用的诊断指标有用的诊断指标 碱性磷酸酶和总胆红素比值碱性磷酸酶和总胆红素比值4 AST/ALT2.2 有一定鉴别诊断意义有一定鉴别诊断意义 血红蛋白值血红蛋白值 血清铜血清铜 两组有显著性差异（两组有显著性差异（P0.001）Hepatology,Oct 2008,Vol.48,1167-1174现在学习的是第32页，共39页WD诊断评分表诊断评分表检查项目评分得分K-F环+2神经精神表现+2Coombs(-)溶贫+124h尿铜12倍12倍2正常者激发 5倍2肝铜含量250ug(干重)2肝铜染色+1铜蓝蛋白0.10.210.12基因突变双链突变
20、4单一突变1Liver International,2003,23:139-142现在学习的是第33页，共39页现在学习的是第34页，共39页现在学习的是第35页，共39页注意与其他肝病的鉴别注意与其他肝病的鉴别 自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎 非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝 药物性肝病药物性肝病 原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化现在学习的是第36页，共39页治疗 低铜饮食：蕈类、坚果类、巧克力、虾、贝类等海产品，含铁量高的蔬菜如菠菜 铜螯合剂：曲恩汀（首选2007）、青霉胺、二巯基丙醇 促代谢：锌、四硫钼酸胺（N） 对症支持治疗 肝移植：Wilson病合并暴发性肝衰（绝对适应症），慢性肝病终末期 肝细胞移植、基因治疗现在学习的是第37页，共39页总结总结 WD宜及早发现并确诊，可大大减少并发症宜及早发现并确诊，可大大减少并发症、后遗症、后遗症 作为筛查指标，儿童作为筛查指标，儿童24h尿铜定量可降至尿铜定量可降至40ug 晨尿铜锌比值有希望成为更简便的诊断指晨尿铜锌比值有希望成为更简便的诊断指标标 基因检测为今后的发展方向基因检测为今后的发展方向现在学习的是第38页，共39页感谢大家观看现在学习的是第39页，共39页