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1、2022低危妊娠滋养细胞肿瘤的治疗（全文）妊娠滋养细胞肿瘤(gestational trophoblastic neoplasia , GTN )是化疗就可以治愈的肿瘤，特别是低危患者应该100%治愈，其治疗 方案的选择主要基于国际妇产科联盟（FIGO ）预后评分。针对目前国 内各地区医疗资源及医疗水平参差不齐的现状推广GTN的规范诊疗 非常重要。另外，基于低危GTN患者化疗的有效性、诊治过程中血清 人绒毛膜促性腺激素（hCG ）测定的高敏感性与特异性以及降低毒副 反响的迫切性探索低危GTN患者更精准的治疗方案已成为该领域研 究的热点。1低危GTN的定义及指南演变目前，临床应用皆是依据2000
2、年FIGO预后评分系统进行分层，该 评分系统按照年龄、前次妊娠性质及时间、转移病灶的部位个数及大 小、血hCG值以及既往用药情况等综合进行评分，计算各项对应分值 的总和，将6分作为分界值，6分为低危， 6 12分为高危， 12分为极高危。在临床上绝大多数I期患者为低危，而IV期患者那么为 高危。所以，评分系统主要是针对解剖分期为口 m期的患者。总体 治疗原那么以化疗为主，以手术和放疗等其他治疗手段为辅。治疗方案 的选择根据FIGO分期、预后因素评分、年龄、对生育的要求和经济 情况等综合考虑，实施分层或个体化治疗。FIGO 2021指南明确低危 患者化疗应用单药方案，高危患者应用联合方案。针对低
3、危GTN ,常 用的一线药物为甲氨蝶聆(MTX)和放线菌素D( Act-D )，尚未明 确推荐某种单药或哪种给药方案优于其他方案。指南指出单药方案在 以下患者中成功率更高：预后评分04分、末次妊娠为葡萄胎、病 理诊断为非绒癌患者。由于国外日间病房及家庭医生的普及，MTX肌 肉注射更为便捷，更多项选择择MTX化疗。国内既往在教科书中推荐氟 尿喀咤(5-FU ) /氟尿苜(FUDR )治疗方案，目前我国仍然有些基层 医院甚至是三甲医院还在应用，需要强调的是2015年FIGO指南就 已删除了这一方案。原因是5-FU用药时间长、毒副反响明显，如严 重的骨髓抑制；常导致肠道黏膜发生溃疡出现腹泻，且严重者
4、甚至发 生金黄色葡萄球菌引起的伪膜性肠炎，导致患者死亡。针对低危GTN 常用的单药方案见表1。表1常用单药化疗方案给药方案剂量、给纣途径、疗程日数疗程间隔完全缓解率(CR)MTX-叶酸(FA)8日MTX 1 mg/kg或50mgM肉注射或静脉注射，第 1,3,5,7 日;FA 0.1 mg/kg,2周74%90%方案肌肉注射或口服，第2,4.6,8日MTX 5日方案MTX 0.4 mg/kg或25 mg,肌肉注射或静脉注射，连续5日2周87%93%Act-D脉冲给药Act-D 1.25 mg/ m?,静脉滴注(最大 2 mg)2周69% 90%Act-D 5日方案Act-D 10 12 jig
5、/kg或0.5叫，静脉滴注，连续5日2周77% 94%MTX周疗MTX 3050m4n/.静脉注射1周49%74%MTX冲击方案MTX 100mg/m2 ,静脉注射.200 mg/M，静脉注射12h; FA 15 mg,肌肉注射,2周69% 90%每12h 1次，共4次2低危GTN患者应采取再分层化疗策略临床实践指南实际上是根据不断涌现的临床新证据和真实世界实践反馈而不断更新和变化的。现在临床应用的FIGO预后评分系统是在原 世界卫生组织(WHO )预后评分系统基础上进行的改良,原WHO预 后评分系统分为低危、中危、高危3个级别，0 4分为低危，5 7 分为中危，8分为高危。现在的FIGO预后
6、评分系统，将56分归 于低危组，这组患者按照原WHO预后评分系统常选用联合化疗，而 新的FIGO预后评分系统那么推荐单药方案。7分归入高危组，选择联 合方案化疗。FIGO预后评分系统应用于临床20多年的实践发现，低 危GTN患者单药化疗的疗效有所下降，特别是5 6分低危患者的耐 药发生率比拟高。国内外报道，按照FIGO预后评分系统，低危GTN 患者单药化疗耐药率高达45% ,如果化疗前血清hCG1x105 U/L , 单药治愈率仅30% ; 4x105 U/L者，单药化疗基本无效。另外， Sita-Lumsden 等报道了 Charing Cross 医院 20002009 年对 554 例低
7、危GTN患者使用单药MTX-FA 8日方案的情况进行总结，结果 发现CR仅为57% ;按评分标准分层统计，评分为0 1分者CR为 75% , 35CR 50% , 6 分者 CR 仅为 31%。Matsui 等报道 了单药化疗治疗的272例低危GTN患者的疗效，初次治疗的有效率 仅为75.7% ,发现耐药患者的预后评分显著高于有效者。Alazzam 等认为,FIGO预后评分为5 6分的患者是处于低危与高危之间的中 间危险群，发生单药耐药的比例高；Cavoretto等研究发现,FIGO预 后评分为5 6的低危患者耐药的风险率增加70%o Chapman-Davis 等针对358例低危GTN患者进
8、行分析得出,耐药的相关因素为：化 疗前血清hCG水平较高、FIGO预后评分较高、其他部位转移、绒癌 的病理诊断。Bower等发现，是否存在子宫外转移灶、治疗前血清hCG 水平与单药治疗有效性相关。我国杨焯等对浙江大学附属妇产科医院 收治的452例低危GTN患者的资料进行研究，提出初始化疗前高血 清hCG值（尤其是血清hCG值21x105 U/L）者、肺部有多处转移 灶、有远处转移、子宫大病灶者易发生耐药。上述报道的耐药相关因 素多数是评分的标准，结论与前面的研究56分单药耐药率高是一 致的。综上所述,对于FIGO预后评分为低危的GTN患者的治疗应采 用分层策略，评分在04分、末次妊娠为葡萄胎、
9、病理诊断为非绒 癌患者采用单药方案；对于预后评分56分或病理诊断绒癌的低危 患者，单药化疗的失败率明显增高，应直接采用联合化疗方案以减少 耐药及化疗的疗程数。近几年我国以北京协和医院为代表的很多中心 针对FIGO预后评分高的低危GTN患者已经采取分层化疗的策略。3 Act-D和MTX如何选择尽管FIGO 2021指南尚无明确推荐Act-D和MTX哪种单药或哪种给 药方案更优，但一些研究证明Act-D方案有效性更好，副反响更轻。另外，荟萃分析显示，Act-D 5日方案或脉冲给药方案及MTX多日方 案相对疗效更好。欧洲国家的日间病房及家庭医生服务普及，MTX单 药使用的便捷性成为欧洲最常用方案，不
10、同MTX使用方案完全缓解 率约为60%80% ,毒副反响的发生率无明显差异。Sita-Lumsden 等入组554例使用MTX 8日方案，CR为57%。Chapman-Davis等入组358例使用MTX 5日方案，CR为81%。Hasanzadeh等入组117例使用MTX周疗方案，CR为74.3% ,疗效与预后评分相关。2016年，Lawrie等进行的Cochrane系统综述中分析了包括7项随机对照试验、667例患者的资料，结果显示：Act-D的治愈率比MTX 要高风险比（RR ） =0.65 , 95%置信区间（CI ）0.57 0.75 ; MTX比Act-D有更高的失败率（RR=3.55
11、 , 95%CI1.816.95 ）0综上所 述，低危患者的单药方案，在排除Act-D禁忌证后，其可以作为首选 的治疗方案。目前认为该药物5日方案和1日冲击方案疗效无明显差 异。4 Act-D. MTX常见副反响及应对策略Act-D 是一种抗癌抗生素，作用机制目前尚未十清楚了，其 作用主要在于干扰RNA和蛋白质的合成。它能与DNA的鸟瞟聆（G ） 和胞口密咤（C ）碱基对相结合,影响RNA聚合酶,从而干扰DNA转 录于mRNAo同时，也阻止tRNA和rRNA的合成，因而影响DNA 分子上携带的遗传信息，不能在蛋白质合成中表达。止匕外，Act-D亦 可抑制DNA聚合酶而干扰DNA的复制。Act-
12、D小剂量为细胞周期特 异性药物，作用于S期，并对G/S期边界有延缓作用；在大剂量时， 它那么是细胞周期非特异性药物，作用于细胞周期各期，特别是G期。 Act-D副反响主要为造血功能障碍，尤其对血小板影响较明显，用药 期间需密切监测，甚至预防性口服中成药物；脱发亦比拟明显，对肝 肾功能影响较小、且很少引起腹泻。消化道反响较轻，每天用药量达 400 pg时，口腔溃疡发生较多，与抗代谢药物不一样的是溃疡发生 在舌根和舌边（而抗代谢药MTX的溃疡主要在口腔黏膜），相比口 腔黏膜溃疡更深、外表白色、边缘稍隆起，舌面无苔呈镜面舌，疼痛 比拟严重。Act-D属于发疱剂，局部刺激性较大，静脉穿刺时需注意 防止
13、药物溢出静脉外，否那么局部易引起疼痛硬结，有条件推荐留置中 心静脉导管（如PICC）。Act-D亦为免疫抑制剂，因此有水痘病史患 者慎重选择该药物。4.1 MTX 又名氨甲叶酸，属叶酸抗代谢物质。正常机体内合成 瞟岭核苜酸和口密陡核苜酸时，必须有叶酸的参与。首先叶酸被叶酸还 原酶还原为二氢叶酸，后者再经二氢叶酸还原酶的作用，变成四氢叶 酸，然后再参与瞟岭和喀咤核甘酸生物合成。MTX是二氢叶酸还原酶 和叶酸还原酶的抑制剂，导致叶酸无法代谢合成四氢叶酸，阻止瞟吟 和喀咤核苜酸合成,进而使DNA和RNA的合成受到影响，肿瘤细胞 不能增殖。MTX对增殖细胞敏感，为细胞周期特异性药物。主要作 用于S期及
14、G/S交界。MTX副反响比Act-D明显，尤其是对肝肾功能的影响。主要表现为： （1 ）消化道反响，如食欲不振、恶心、呕吐、消化道溃疡，主要在两 颊黏膜。（2 ）骨髓抑制，主要表现为粒细胞及血小板计数下降，对红 细胞影响较轻。（3）脱发较其他药物明显，仅次于Act-D。（4）非 常容易引起肝酶升高，长期应用可导致肝硬化，用药期间应该常规保 肝治疗。（5）皮疹极为常见，严重者可出现剥脱性皮炎。（6 ）对肾 脏毒性非常大，大剂MTX可沉积于肾小管，在pH5.7时，MTX溶 解度降低，更加容易出现肾损害。使用MTX前，应当审慎评估患者 肾功能情况，在使用MTX时注意充分水化和碱化尿液。MTX干扰核
15、甘酸的合成作用可被甲酰四氢叶酸钙（又名柑橘素（citrovorum factor , CVF ）所对抗，因此，发生严重的MTX副反响可以用其进行 解救。5治疗过程中hCG监测及个体化更换化疗方案 首先要知道耐药的定义：原发耐药指在开始应用单药化疗的前2个疗 程即出现B-hCG升高或平台(下降10% );继发耐药指开始化疗时 有效，随后如hCG在2个疗程中呈现平台或升高。GTN对化疗极其 敏感，但是9%33%的低危GTN患者首次单药化疗后会产生耐药或 对化疗方案不耐受。因此，评价疗效也就有别于其他肿瘤，特别是最 初12疗程非常关键，B-hCG应该是以对数下降，所以每次化疗前 进行B-hCG的评估
16、，及时发现耐药和更换化疗方案对治疗转归非常重 要，特别是评分偏高、B-hCG值21x105 U/L、子宫病灶大者。不能 及时发现耐药，虽后续可通过更改方案的所谓补救性化疗到达治愈， 但毕竟会延迟疾病缓解，增加化疗的疗程、住院时间，增加药物毒副 反响、患者的痛苦和经济负担。如出现单药耐药，可根据患者的情况 进行个体化的更换单药或者联合化疗，必hCG呈现平台且300U/L , 可改为另一种单药化疗。目前也有研究建议,当血hCG1000 U/L 时仍可更换为另一种单药化疗，如控制不佳时可通过联合化疗进行挽 救，总体预后比拟好。如B-hCG呈现平台且300U/L(或1000 U/L ), 或p-hCG
17、升高，或出现新病灶，或对2种单药化疗均反响不佳时， 建议改为联合化疗。英国有研究说明，如果使用MTX单药发生耐药, 当hCG的水平小于100 U/L或300U/L时,改用Act-D单药化疗会 有良好的反响；否那么需要使用多药联合化疗。另外，第一种单药化疗 有反响，因毒性反响无法耐受时，可更换另一种单药。6停药标准及随访考前须知停止化疗指征：B-hCG是反响肿瘤活性的可靠标志物，随着血清 hCG定量测定的广泛应用,p-hCG正常后巩固化疗2 3个疗程停止 治疗，无需考虑影像学状态已经是共识。肺部或其他部位的肿瘤残影 可以在随访中密切观察。值得注意的是，血清hCG到达正常值后的巩 固治疗非常重要，
18、即使血清hCG为0也仅仅意味着所用的测定方法已 到达最低测定极限而已，并不等同于滋养细胞全部被杀灭。一般说来， 当hCG降至正常范围内时体内仍然存在105个肿瘤细胞,因此必须 要继续化疗加以巩固疗效，一般低危患者巩固23疗程，高危患者 巩固34疗程，如果出现过耐药的患者巩固化疗按照高危标准。妊娠滋养细胞肿瘤化疗后随访间距为前密后疏，在停止化疗的前3 个月，一般2周左右复查1次hCG，满3个月时复诊1次；此后可每 月复查hCG 1次，满1年后可根据情况不定期随诊，但须告知患者仍 有复发可能，有病症时需及时复查hCG ,如有异常需及时就诊。综上所述，针对低危妊娠滋养细胞肿瘤的治疗，在FIGO指南推荐 的化疗基础上，应该再次分层，0 4分选择Act-D或MTX单药化疗, 根据一些研究报道，Act-D的疗效优于MTX ,而且副反响更低。5 6 分者建议采用联合化疗方案。化疗期间密切监测疗效，如果单药化疗 耐药，可以个体化的更换单药或者联合化疗方案。希望今后有更多真 实世界的证据验证低危妊娠滋养细胞肿瘤分层化疗方案的可行性。（参 考文献略）