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1、2022高危妊娠滋养细胞肿瘤的治疗（全文）妊娠滋养细胞肿瘤（gestational trophoblastic neoplasia , GTN ）是一种起源于胎盘滋养细胞的罕见恶性肿瘤。虽然其具有高度 转移性和潜在致命性的特点，但是绝大多数情况下患者能达到90%的 高缓解率。国际妇产科联盟（FIGO ）/世界卫生组织（WHO ）预后评 分系统（ 2000年）将其分为低危组（46分）、高危组（612分） 和极高危组（ 12分），并建议分层治疗。2021年FIGO指南推荐 高危患者首选EMA-CO方案依托泊苜（VP-16 ）、甲氨蝶聆（MTX ）、 放线菌素D（ Act-D ）、长春新碱（VCR
2、）和环磷酰胺（CTX ）,停 止化疗的指征为血人绒毛膜促性腺激素（hCG ）水平正常后巩固化疗 3 4个疗程，必要时结合手术、放疗等综合治疗。现对近年来高危 GTN的治疗进展做一概述，以期为临床治疗提供参考。1、化疗联合化疗是高危GTN首选和主要的治疗方法，在此基础上，部分患者 需联合手术、放疗、免疫治疗等个体化治疗手段。中国GTN相对高发， 在治疗高危病例方面取得了丰富的经验。高危GTN化疗方案首选 EMA-CO或中国学者制定的以氟尿口密咤（5-FU ） /氟尿昔（FUDR ）为 基础的包括 FAV（ 5-FU/FUDR、Act-D和 VCR 齐口 FAEV（ 5-FU/FUDR、 Act-
3、D、VP-16和VCR ）方案，治疗高危和耐药GTN的完全缓解率高 达80%以上。Alazzam等研究显示，EMA-CO作为GTN初始治疗方 案，约20%的患者未获得完全缓解，但大多数患者通过进一步的挽救 治疗方案（表1 ）可达到完全缓解。EMA-CO方案最常见的不良反应 为骨髓抑制，其次为肝、肾毒性。粒细胞集落刺激因子（G-CSF ）、 保肝护肾等药物的使用，使该方案的剂量强度得以充分保证，从而提 高其疗效。一项观察性研究对21例使用EMA-CO方案后耐药的患者， 其中 16 例（76%）换用 EP-EMA 方案（VP-16、顺粕-VP-16、MTX、 Act-D ）或联合手术，实现了疾病完
4、全缓解。此外，对EMA-CO方案 耐药的患者可选用紫杉醇联合VP-16与紫杉醇联合顺粕（TE/TP ）交 替治疗方案或EP-EMA方案。当患者对EP-EMA或TE/TP交替治疗 方案产生耐药时，可选择其他或高剂量化疗方案。见表1。表1 GTN挽救性治疗化疗方案化疗方案药物EP-EMA依托泊昔、顺柏-依托泊甘、甲氨蝶吟、放线菌素DTP/TE紫杉醇、顺粕/紫杉醇、依托泊昔MBE甲氨蝶吟、博来霉素、依托泊昔VIP或ICE依托泊甘、异环磷酰胺、顺钳或卡钳BEP博来霉素、依托泊甘、顺柏FA氟尿喀咤、放线菌素DFAEV氟尿喘陡、放线菌素D、依托泊者、长春新碱免疫治疗帕博利珠单抗极高危患者指FIGO/WHO
5、预后评分（2000年） 12分并伴肝、脑 或广泛转移的病例，可选择EP-EMA等作为其一线方案。然而，这类 患者通常美国东部肿瘤协作组（ECOG ）评分差，无法耐受EP-EMA 等联合化疗方案，可先采用低剂量诱导化疗，如EP方案（VP-16 100mg/m2和顺粕20mg/m2 ,静脉输注，2d ,每周1次，共1 3 周)或 AE 方案(Act-D 500pg 和 VP-16 100mg/m2 ,静脉输注，1 3d，疗程间隔2周)，待全身情况改善后，再使用标准联合化疗方案。 此外，在脑转移患者中，MTX输注量增加到1g/m2将更有助于药物 穿过血脑屏障，一些中心使用鞘内注射MTX取得较好的治疗
6、效果。国 内也有学者研究发现,FAEV方案在极高危患者中可得到理想治疗效果。 Yang等对30例IV期GTN患者使用FAEV方案的研究中发现，24例(80% )达到完全和持续缓解,且毒性可耐受。在6例耐药患者中，2 例死于疾病进展，4例通过其他挽救治疗方案获得缓解。FAEV方案的 主要不良事件是血液学毒性。2、手术手术在高危GTN的综合治疗中发挥重要作用，约50%的高危转移性 GTN患者需要在化疗基础上辅助手术才能得到治愈。有学者在1986 2005年对50例高危转移性GTN患者进行EMA-CO方案化疗的一 项研究中报道，其中24例患者共进行了 28次手术，最终疾病治愈率 达87.5%。手术方
7、式包括：子宫切除术、肺切除术、子宫病灶切除术、 小肠切除术和选择性子宫动脉栓塞术。手术应尽可能在化疗基础上， 血hCG达到或接近正常水平时进行，年轻女性可保留卵巢和(或)生 育功能，术后继续化疗，完成巩固疗程。3、放疗放疗做为GTN化疗后的辅助治疗方法之一，可用于脑转移、胸部、盆 腔残存病灶或耐药灶的治疗。近20年来，放疗技术得到了飞速发展， 包括调强放疗(IMRT )、容积调强放疗(VMAT )、立体定向放疗(SBRT ) 和螺旋断层放疗（TOMO ）。胸部病灶和盆腔病灶多采用IMRT和 VMAT技术，脑转移病灶根据病灶数量选择TOMO或SBRT技术。部 分中心对脑转移患者在化疗同时给予全脑
8、放疗或立体定向或伽马刀放 射治疗取得了一定的效果。在新英格兰滋养细胞疾病中心（NETDC）, 颅内放疗（20 30 Gy , 2Gy/f ）或立体定向放疗与大剂量MTX化疗 同时进行，不仅使得脑转移瘤明显缩小，而且颅脑照射增加了中枢神 经系统（CNS ）内MTX浓度，降低了脑出血的风险，并可能提高生存 率。然而，值得注意的是，相关毒性可能增加，特别是脑白质病变， 临床需权衡利弊。此外，对阴道或子宫颈转移灶出血的患者，应在化 疗的基础上采用阴道近距离放疗士插植放疗，这样可能达到快速止血， 为患者赢得治疗时间。4、免疫治疗及靶向治疗近年来，免疫检查点抑制剂一一程序性细胞死亡配体1（ PD-L1 ）
9、和T 细胞抑制性受体程序性死亡蛋白K PD-1 ）在耐药或难治性GTN 治疗中取得了较好的疗效。Huang等在2017年报道1例帕博利珠单 抗治疗极高危GTN患者（IV期：18分）取得理想疗效。Ghorani等 报道了 4例伴肝或脑转移的极高危GTN病例采用帕博利珠单抗治疗, 3例完全缓解，1例因病情进展死亡，所有患者毒副反应均可耐受。北 京协和医院向阳教授团队治疗的患者，同样取得了令人满意的疗效， 他们研究了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗高危复发的GTN患者的 有效性和安全性，发现客观反应率为55% ,完全缓解率达50% ,副反 应可耐受，未见4级或5级不良反应。随着恶性肿瘤分子分型和遗传 性
10、肿瘤研究的深入，生物靶向治疗快速发展，恶性肿瘤的治疗已逐渐 进入精准治疗时代。近年来大量靶向药物不断研发，靶向治疗在GTN 中也取得了一些突破性进展。2018年Worley等报道1例贝伐珠单抗 治疗难治性绒癌病例，患者满意临床疗效。上皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor , EGFR )系位于细胞膜表面的 转膜糖蛋白，为ErbB受体家族成员，影响细胞增殖和信号传导。EGFR 通过影响肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移及细胞凋亡而发挥作用。体外 研究发现，EGFR和HER2在妊娠滋养细胞肿瘤细胞中明显高表达，拉 帕替尼可通过调节EGFR和HER2在妊娠滋养细胞肿瘤中的表达,明 显抑制肿瘤细胞生长。在GTN免疫治疗或靶向治疗领域，多个注册临 床研究正在进行，包括评价免疫治疗、靶向治疗或者两者联合(如 NCT05139095. NCT04812002 )在高危或耐药患者中的安全性及有 效性，期待这些临床研究结果给我们提供更多的临床指导。总之，联 合化疗是高危GTN的首选治疗方案，手术治疗、放射治疗、靶向免疫 治疗等在高危耐药患者的个体化治疗中同样起着非常重要的作用，但 相比联合化疗，这些研究多为病例报告，期待设计高质量、多中心、 大样本的随机对照临床研究，为本病的诊治提供更高证据级别的方法。(参考文献略)