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1、2022儿童脂质异常血症诊治专家共识(最全版)摘要脂质异常血症是危害儿童健康的重大儿科内分泌疾病，是导致动脉粥 样硬化性心血管病的关键危险因素。遗传性脂质异常血症的患儿早期 就已出现血管内皮损伤，导致发生心血管疾病相关死亡的风险增加， 而早期干预能够明显改善预后。我国儿童脂质异常血症发病率呈上升 趋势，早期诊断和治疗仍面临诸多问题和挑战。经多个学组多学科专 家共同讨论，并参考国内外的最新研究进展和共识指南，结合我国儿 童脂质异常血症的流行现状、临床研究成果，侧重遗传性脂质异常血 症制定本共识，以进一步提高我国儿童脂质异常血症临床筛查、诊断 和防治的规范化水平。脂质异常血症是指由于基因变异和(或
2、)环境等因素导致的血浆中总 胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol , LDL-C )、甘油三酯和植物固醇水平高于 正常参考值及高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol , HDL-C )低于正常参考值的一组脂蛋白代 谢紊乱。越来越多研究显示高脂蛋白a血症也是动脉粥样硬化性心血 管病的独立危险因素，并有家族遗传倾向，与LPA基因位点的拷贝数 变异有关。近年我国儿童脂质异常血症患病率高达20.3%28.5% , 其中不良生活方式是导致儿童脂质异常血症的主要因素，经生活方式 干预多数预后
3、良好；基因变异导致的遗传性脂质异常血症，如家族性为首要治疗措施，是最经济和平安的降脂方法。1 .以胆固醇升高为主的遗传性脂质异常血症：由于脂类对大脑发 育起重要作用，对于婴儿不建议低脂饮食。膳食干预根据血脂水平不 同分为第1套和第2套膳食方案。第1套膳食方案为总脂肪产热占总 热量25%30% ,饱和脂肪酸摄入占总热量的8%10% ,胆固醇摄入 300 mg/d0第2套膳食方案要求饱和脂肪酸摄入总热量的7% , 胆固醇摄入200 mg/do2 .以甘油三酯升高为主的遗传性脂质异常血症：严格的低脂饮食 作为一线治疗手段，并发胰腺炎腹痛严重时暂时禁食，腹痛缓解后给 予低脂肪的肠内营养,在甘油三酯11
4、.30 mmol/L （ 1 000 mg/dl ） 且不伴腹痛情况下可调整为低脂饮食，依据耐受情况逐步过渡到总脂 肪产热总热量10%15%，饮食干预以甘油三酯5.65 mmol/U 500 mg/dl ）为目标。3 .谷固醇血症：应严格限制植物固醇的摄入，同时也需限制胆固 醇的摄入。研究说明多数患儿通过严格的膳食干预可将血脂控制在正 常范围。（三）药物治疗药物治疗除需考虑疗效外，还应考虑患儿年龄及药物平安性。国内 外获批的调脂药物主要用于以总胆固醇升高为主的遗传性脂质异常血 症。儿童高甘油三酯血症的调脂药物的临床证据有限。1 .治疗指征：建议对于之8岁患儿，在生活方式联合饮食干预6个 月后，
5、具备以下条件之一即可启动药物治疗，(1 ) LDL-C4.91 mmol/L ( 190 mg/dl ) ; ( 2 ) LDL-C4.14 mmol/L ( 160 mg/dl ) 伴早发心血管病家族史；(3) LDL-C3.36 mmol/L ( 130 mg/dl ) 伴心血管病变或致病基因检测阳性。对于6岁以上HoFH或复合杂合 FH患儿，在遗传学确诊后即给予药物干预，在加量至最大可耐受剂量 治疗1个月后复查血脂，假设LDL-C较治疗前下降25% ,那么认为治疗 有效，对于疗效不佳者可考虑联合其他调脂药物或行脂蛋白别离术等。 尚缺乏谷固醇血症患儿用药指标，建议根据LDL-C水平参照上述
6、治疗 指征。2 .治疗目标：对于FH患儿，治疗目标以降低LDL-C为主,建议药 物干预至LDL-C3.49 mmol/L ( 135 mg/dl ) o对于214岁合并糖 尿病或早发冠状动脉硬化性心脏病家族史的患儿，推荐逐渐调整他汀 类药物剂量至最大可耐受剂量或联合依折麦布以LDL-C2.48 mmol/L( 96 mg/dl )为治疗目标。对于谷固醇血症患儿，建议LDL-C 治疗目标参照FH标准。3 .他汀类药物：为胆固醇合成限速酶的抑制剂，通过抑制胆固醇合 成、上调LDL受体表达而降低血LDL-C含量，是目前治疗FH的首选 药，国外已有多种他汀类药物获批用于儿童，获批使用年龄、剂量及 剂量
7、调整时间见表3,建议参照使用。西班牙有报道将瑞舒伐他汀用 于2岁以上的HoFH患儿。关于他汀类药物治疗谷固醇血症的有效性 临床证据缺乏，不良反响主要为肝功能损伤、肌炎、横纹肌溶解、潜 在致畸作用，有报道他汀类药物有增加儿童发生2型糖尿病的风险， 因此在治疗前和治疗期间应定期监测肝酶、肌酶和糖代谢指标。同时 监测营养、生长发育、心理影响等，他汀类药物随访管理见图2。表3他汀类药物参考国外获批情况和治疗剂址药物获批年龄（国家和地区）剂 ht（ mg/d ）剂鼠阳整时间阿托伐他汀M岁（澳大利亚）、10岁（英国）10-204冏翻伐他汀岁（美国）20-806周洛伐他汀*10岁（美国）10-404冏后20
8、 m/d普伐他汀）8岁（美国、英国）20-408-13 岁.20 叫川；14-18 岁.40瑞舒伐他汀2岁（欧洲,澳大利花,英闰）5-204周辛伐他汀10岁（关同）35岁,英国）10-404周注:ALT为丙氨酸转氨的;CK为肌酸激HhLDL（为低密度脂蛋白胆固静 图2他汀类药物治疗期间随访管理4 .胆固醇吸收抑制剂：对于单一他汀类药物治疗LDL-C控制不达 标时推荐联用胆固醇吸收抑制剂如依折麦布。作为谷固醇血症的标准 治疗药物之一，可降低谷固醇水平达20%。我国已获批用于6岁以上 患儿（剂量为10 mg/d ） 0主要不良反响为腹泻,常为暂时性。5 .胆汁酸螯合剂：作为传统一线用药,对于FH患
9、儿，建议在他汀 类药物单用或联合依折麦布治疗仍不达标时，可加用胆汁酸螯合剂如 消胆胺。作为谷固醇血症的标准治疗药物之一，可降低谷固醇水平达 30%。这类药物年龄限制小，但对哺乳婴儿的影响尚缺乏临床数据。 主要不良反响为腹胀和便秘等胃肠道反响，长期服用可导致高氯性酸 中毒、脂溶性维生素和叶酸缺乏。6 .其他调脂药物：有报道8岁以下HoFH患儿经联合使用他汀类 药物、依折麦布、抗氧化剂普罗布考后，LDL-C水平较治疗前下降 40% ,黄瘤消除明显，但其平安性和有效性尚有待进一步证实。研究 报道贝特类、Omega-3脂肪酸、烟酸可作为成人甘油三酯5.65 mmol/L ( 500 mg/dl )的治
10、疗药物，但均未推荐用于儿童。研究报 道中药在治疗成人脂质异常血症中有较好的作用，但其在儿童中应用 的有效性和平安性尚需进一步研究。近年来，国内外研发了一些新的调脂药物，2018年首个蛋白转化 酶枯草杆菌素 9 型(proprotein convertase subtillisin kexin 9 , PCSK9 )抑制剂优洛尤单抗在中国获批用于12岁以上的HoFH患儿。 其他如微粒体甘油三酯转移蛋白抑制剂洛美他派、载脂蛋白B反义寡 核苜酸米泊美生、血管生成素样蛋白3阻断抗体依维苏已被批准用于 脂质异常血症。然而，由于不良反响或临床数据少等，上述药物均未 被推荐用于小年龄患儿，给脂质异常血症患儿
11、的干预带来严峻挑战。也有针对严重遗传性脂质异常血症患儿存在严重并发症的危险因素（如HoFH患儿LDL-C 10.34 mmol/L、原发性高甘油三酯血症患儿甘油三酯5.65 mmol/L ）探索更早期用药的研究。（四）其他治疗经生活方式、膳食干预联合药物治疗后LDL-C仍不达标的遗传性 脂质异常血症患儿，可考虑脂蛋白别离术和肝移植等治疗手段。1 .脂蛋白别离术：主要分为简单血浆置换、双重滤过血浆置换和 选择性LDL-C吸附法3种。建议对HoFH患儿，经他汀类药物治疗1 个月后复查LDL-C水平较治疗前下降25%时可考虑脂蛋白别离术； 对他汀类药物反响不佳且合并冠状动脉狭窄或冠状动脉全闭塞、主动
12、 脉狭窄、主动脉瓣上狭窄的HoFH患儿应立刻启动脂蛋白别离术。重 度高甘油三酯血症合并重症胰腺炎患儿亦可考虑脂蛋白别离术。脂蛋 白别离术的适宜年龄为5岁以上，但在必要时即使是婴幼儿亦可采用 该治疗方法，脂蛋白别离术每周或每2周进行1次。对于谷固醇血症 患儿，在饮食干预联合标准药物治疗后效果不佳且合并心血管病变的 患儿可行脂蛋白别离术。研究报道脂蛋白别离术可迅速降低循环中的 LDL-C及甘油三酯水平达60%80%o2 .肝移植：可显著改善患儿的脂质代谢状态。对于多种药物联合 治疗仍控制不达标的重度遗传性脂质异常血症患儿可考虑肝移植治 疗。研究报道HoFH患儿行肝移植术后LDL-C水平可显著下降、
13、黄瘤 快速消退，对冠状动脉病变亦有改善作用。为减少动脉粥样硬化性心 血管病的发生，移植最好在血管病变发生之前进行。3 .基因治疗：格利贝拉是首个获准上市用于治疗脂质异常血症的 基因药物，2012年获得欧盟药物管理机构批准并于2014年上市，用 于在膳食干预后仍反复发生重型胰腺炎的家族性脂蛋白脂肪酶缺乏症 的成年患者不良反响为注射部位出现短暂的局部反响。此外招LDLR 基因导入肝细胞治疗FH已进入临床试验阶段。（五）原发因素和原发病的干预对于继发性脂质异常血症是否采用药物干预仍存争议，建议以膳食 和生活方式干预为主，积极治疗原发病。对于慢性肾脏疾病，持续的 脂质异常血症会诱发心血管病影响预后，需
14、引起重视，必要时可予调 脂药物治疗，但需密切监测不良反响和并发症。六、预防遗传性脂质异常血症患儿及家庭在得到基因诊断后可进行遗传咨 询和产前诊断。做好三级预防，倡导母亲在孕期注意营养摄入合理均 衡和防止不利环境的暴露，降低健康与疾病的发育起源相关因素对胎 儿及子代产生的不良影响。重视二级预防，对于高危患儿要提高筛查， 做好早筛早诊早治。高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia , FH )可导致动脉粥 样硬化性心血管病，显著增加死亡风险。早期干预可延缓病理进程， 改善预后。然而脂质异常血症往往起病隐匿，早期诊断和治疗仍面临 诸多问题和挑战。我国儿童青少年血脂异常
15、防治专家共识(2009 ) 发布已10余年，为进一步提高我国儿童脂质异常血症筛查、诊断和 防治的规范化水平，中华医学会儿科学分会罕见病学组、心血管学组、 儿童保健学组、内分泌遗传代谢学组联合中华儿科杂志编辑委员会侧 重遗传性脂质异常血症制定儿童脂质异常血症诊治专家共识”，以下 简称为本共识 一、脂质异常血症定义参照2012年美国国家胆固醇教育计划(National Cholesterol Education Program , NCEP )发布的诊断界值,建议总胆固醇临界 值为 4.39 mmol/L ( 170 mg/dl ) 5,17 mmol/L 为高值;LDL-C 临界值为 2.84
16、mmol/L( 110 mg/dl ) 3.36 mmol/L 为高值;HDL-C 临界值为 1.03 mmol/L ( 40 mg/dl ) 1.16 mmol/L ( 45 mg/dl ), 1.03 mmol/L为低值。9岁及以下儿童甘油三酯临界值为0.84 mmol/L( 75 mg/dl )1.12 mmol/L 为高值；10岁及以上儿童甘油三酯临界值为1.01 mmol/L ( 90 mg/dl ) 1.46 mmol/L 为高值。非 HDL-q non-HDL-C 临界值为 3.10 mmol/U 120 mg/dl )3.74 mmol/L 为高值。谷固醇2 0.024 mmo
17、l/L （ 1 mg/dl ）为升高。血清脂蛋白a浓度之72 nmol/L （ 30 mg/dl ）为升高。连续2次空腹所测血脂各成分高于或低于上述界值 即定义为脂质异常血症。二、病因与分型1 .简单生化分类：根据生化检测分为高总胆固醇血症、高甘油三酯 血症、混合性高脂血症、高脂蛋白a血症和低HDL-C血症。肥胖相 关的脂质异常血症常以高甘油三酯血症和低HDL-C血症为主。该分 类明确指出了血脂异常的成分，但难以区分病因，也不容易区分FH 和谷固醇血症。2 .病因分类：根据病因分为原发性和继发性两大类。原发性脂质异 常血症即遗传性脂质异常血症，由于单基因或多基因缺陷使参与脂蛋 白代谢或转运的酶
18、、受体或载脂蛋白功能发生改变。根据变异基因和 表型分为多个型（表1 ）,儿童以FH和家族性混合性高脂蛋白血症 常见。继发性脂质异常血症指继发于不良生活方式、药物及一些全身 性疾病，是儿童常见的脂质异常血症病因。*1遗传住18质异常血症的匕要分型及其崎风行点注：方俄界【I生组组;AR为常堂色体目件遗传;AD为常柒色体M性遗传;I.DI：为低密度新近臼胆固髀；HD1M：为高密度垢蛋白胆 固笄;H4H为家族性高明周静血证杂合于:HUH为家族性高制因分机点纯合为极低/慢脂蛋Fl,阳酢病因遗传分 壁（ WHC分 钳遗传方式发病率致病就内指异常特径喊床特忖家族性高乳市（1型）AR1/( 1.6-3.O)x
19、|O,IH. AHK2. AH1A5.乳度微粒和忖油三葩显著升高. 伴和HDI.-4：卜降；时于 #合或发合杂合子.甘油：他 11.30 inmnl/I.婴儿期乳摩.黄树.反女腆除炎,肝 脾肿大家族性岛田H 金（n fl）ADHoFH 为 l/l(THFH 力 1N2OO-5OO)inuapi rpiI DIX：和总胆随醇8 *开高.通 * lirFH IDL-O4.91 nmol/l. HoFH LDL-012.93 mml/L黄幅.角膜弓.最财引起仪发件心 管病.H“FH可10岁前发生产无心 虫管病家族性混合 ttAUfiS(DBS!)AD或 AR1/200USF-I J.P1.APOE2
20、. APO AS 等tt油三商和总胆固静升高.伴我 脂击门R 125 mdl上青春期后发病.常合并工胖、膜岛京 抵抗异常B所击脑严AD或 AR1/5 000APOE2甘油三 修 (2.82-6.78 mmul/l.)和嚣腰(6 46 12.93 nunulH. 黄喃、常合并代谢雄令SE等.发生心血 管痛风内高家族性岛” 油三福 症（N曼）AD1/500APIK2?油：J8 升高(MMlJOumM.)发行年龄较晚.黄娴?她.南俾腆腺 灾、肝肿大.可合川喊乐病和泡网政 毒血酢.心01管宿变风险小混合性总计 泊三凿机 ffi（VS）AD不明ARM2甘油逸.总胆固阳、VLD1.-C和 乳嵯fit开岛为
21、生.甘油：.鼬 nJ ii 20.00 mm4.91 mmol/L( 190 mg/dl ),或 LDL-C3.62 mmol/L(140 mg/dl )伴FH家族史或早发心血管病家族史(二级亲属)可 临床诊断 FH0 当 LDL-C12.93 mmol/L( 500 mg/dl )需考虑 HoFHo2 .谷固醇血症：建议同时满足以下3条即可作出临床诊断，(1 ) 皮肤或腱黄瘤；(2 )血谷固醇20.024 mmol/L ( 1 mg/dl ) ; (3)排除FH和脑腱黄瘤病。(三)遗传学诊断不良饮食和生活方式相关的脂质异常血症通常LDL-C6.46 mmol/L （ 250 mg/dl ）和
22、（或）甘油三酯 2 5.65 mmol/L （ 500 mg/dl ）的中至重度脂质异常血症患儿，通常需 饮食联合药物干预才能到达治疗目标，建议转诊至相关多学科团队联 合诊治。表2各种类型脂质异常血症患儿的r预建议注:PSCK9为击门转化的枯草杆菌米9型樊型博食F倒药物治疗丈他治疗以胆固龄升高为主的 脂成异篇血症低脂饮食他汀类、依折发布（W岁树脂类,PCSK9抻制剂岁）指张白别离术,肝移植以甘油三防升高为主 的脂质异常流低脂饮食用特类、）w*-3听肪酸、烟酸和洛美他派（均尚无儿童使用 建仪）胰岛索输注、脂击门别离术混合性脂质异常耻症低脂饮食他汀类、依折麦布岁）、树肥类RAK9抑制剂（12岁）脂蛋口别离术谷固静流低加国醇和植物固静饮食依折麦布岁）.树指奥脂蛋臼别离术.肝移植高脂击白”淀欠明确烟酿.PCSX9抑制剂（12岁）脂蛋白分高术（-）生活方式干预健康科学的生活方式是脂质异常血症治疗的基础。建议每天连续静 坐时间不超过2 h和中高强度运动至少1 h,同时将体质指数控制在 P85以下。对于以LDL-C升高为主有致心血管病变风险的患儿，进行 中高强度运动前需先完善心血管评估。吸烟作为动脉粥样硬化的独立 危险因素，故对任何类型的脂质异常血症患儿均需防止主动和被动吸 烟。（二）膳食干预