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1、2022葡萄胎的规范化处理(全文)葡萄胎(hydatidiform mole , HM )由妊娠后胎盘绒毛滋养细胞增生， 间质水肿而生成，也称水泡状胎块，是一种良性滋养细胞疾病。有国外专 家将HM列为妊娠滋养细胞肿瘤gestational trophoblastic neoplasia , GTN )的癌前病变。HM是最常见的妊娠滋养细胞疾病(gestational trophoblastic disease , GTD ),占 GTD 的 80%o 在兴旺国家，HM 的 发病率为1/1000 3/1000 ,我国流行病学调查说明，HM妊娠发生率为 0.81/1000。根据遗传、组织病理学特征
2、及临床表现,可将HM妊娠分为 完全性 HM( complete HM ,CHM )及局部性 HM( partial HM ,PHM ) 2种类型。根据发病次数和有无家族史以及胚胎数目，还有3种特殊的类 型，即：重复性HM、家族性HM和双胎妊娠其一为HM。1病因CHM CHM是父源性的二倍体。一种原因是卵母细胞为空卵 或在精子穿透后失去其细胞核，随后父系染色体复制形成单精纯合二倍体, 这种情况约占CHM的80%o另一种原因是2个精子同时受精，卵母细胞 为空卵或可能存在一定程度的不成熟，这可能导致卵母细胞分裂延迟，因 此，在受精卵的第一次细胞分裂期间，这种不同步会促进母体染色体的破 坏，形成双精杂
3、合二倍体，这种约占CHM的20%。另外一种非常罕见的CHM ,受精发生在健康精子和携带NLRP7或KHDC3L基因突变的卵子 之间，这种HM存在双亲染色体，约占CHM的1%。1.1 PHM PHM受精卵绝大多数是三倍体，其一是由正常的卵母细 胞和2个精子受精形成杂合双雄单雌三倍体这种情况占PHM的90% ; 另一原因是正常卵子与二倍体精子受精，形成纯合双雄单雌三倍体，这种 情况非常少见约占PHM的10%。PHM也被报道有其他罕见的核型如二 倍体或四倍体。2临床诊断根据病史、体格检查、影像学检查（超声、胸部X线片，必要时CT和 MRII血清人绒毛膜促性腺激素（hCG ）测定、病理及分子遗传学进行
4、诊 断。2.1 临床表现 患者有停经史，最常见的病症是在早孕期出现不规那么 阴道流血，可以在妊娠616周时出现。由于在孕早期超声检查已被广泛 应用，hCG检测可以精确定量，HM往往在孕早期就得以诊断，以往经典 的HM伴随病症如妊娠剧烈呕吐、子痫前期、子宫明显大于停经月份、贫 血、甲亢等已很少见。阴道排出物中可见葡萄样水泡组织，诊断基本成立； 早期HM可以没有肉眼可见的典型水泡改变，仅表现为流产病症，临床易 误诊、漏诊。2.2 辅助检查超声影像学诊断 （1）典型的CHM超声影像为宫腔内弥漫状 囊性回声，呈雪花状；孕囊横径增大，无胚胎及胎儿结构；可伴有一 侧或双侧卵巢黄素化囊肿。早期HM可不出现上
5、述典型图像，当出现未见 胎儿成分、妊娠囊变形、胎盘绒毛囊性变时要考虑HM的可能。（2 ） PHM 的超声影像为不规那么囊性改变，系局灶性水泡状胎块，蜕膜、胎盘或肌层 回声增强；形状不规那么的畸形胎儿结构，罕见胎心。2.2.1 hCG测定 常为0亚单位测定。一般hCG较高，当hCG高于 8x104 U/L而超声未见胎心搏动有助于诊断HMO约45%的CHM患者 血清hCG在1x105 U/L以上。23组织学诊断组织学诊断目前是HM诊断的金标准,HM清宫刮出组织必须送病理检查。CHM的病理特征包括：胎儿组织缺失、绒毛 广泛水肿和滋养细胞过度增殖。PHM的病理特征包括：胎儿组织存在、 绒毛局灶水肿和局
6、部滋养细胞过度增殖。因为没有单一或组合的形态学指 标能作为确诊HM的特异指标，所以单纯依赖形态学指标的误诊率也很高, CHM为50% , PHM为74%O因此，目前HM确实诊还需要病理形态结 合免疫组化和分子遗传学。细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p57免疫组化 染色可能有助于鉴别PHM和CHMO p57由父系印迹和母系表达的基因 编码，因此在没有母系基因组的CHM的绒毛细胞滋养层和基质细胞中不 存在。相比之下，具有母系基因组的PHM和非HM正常妊娠具有强烈的 核p57染色，可用于排除CHM0然而,p57不能区分PHM和非HM妊娠。2.4分子遗传学诊断染色体核型分析包括传统的核型分析、流式细胞术和
7、荧光原 位杂交技术（FISH ）几种方法。染色体核型分析仅能区分三倍体和二倍体， 对于CHM确实诊无帮助。2.4.1 分子基因分型短串联重复系列（STR ）片段分析 其特 点：（1）由27个核甘酸长度的DNA重复序列组成,具有高度遗传稳 定性和高度多态性。（2）是重要的遗传标志物，广泛应用于个体识别和亲 子鉴定中。（3用用荧光标记多重PCR技术扩增多个常染色体STR位点, 计算各个位点峰面积比值判断染色体倍体是否正常。（4）结合父母血或母 体蜕膜组织对照，可明确DNA来源及受精类型，对HM进行精确分型。3治疗HM一经临床诊断，应尽早处理。术前完善血细胞分析、肝肾功能、甲状 腺功能、血型及阴道分
8、泌物培养等检查。并行血hCG及胸部X线片或胸 部CT检查如发现肺部有转移灶那么进一步行腹部/盆腔CT及脑部MRI。 对于Rh阴性的患者给予抗D免疫球蛋白，因为RhD基因由滋养层细胞 表达。3.1 清宫术术前应备血及开放静脉通道。术中依次充分扩张子宫颈至8号以上，负压吸宫术尽量选择大号吸管吸引待HM组织大局部吸出、 子宫明显缩小后，改用刮匙轻柔搔刮宫壁，推荐在超声引导下争取一次吸 宫干净，且减少子宫穿孔的风险。在不具备负压吸引器的情况下，也可采 用手动真空抽吸术(manual vacuum aspiration , MAV )代替。术中出血多时可在充分扩张子宫颈且吸宫之后使用缩宫素静脉点滴，并可
9、以持续 至术后几小时，但要防止宫口未开时使用宫缩剂，以免子宫收缩将HM组 织挤入血管。清宫吸出组织应仔细检查，包括吸出物体积、葡萄粒的大小、出血量等； 并要仔细观察术后阴道流血情况。将宫腔内吸出物与宫壁刮出物分别送病 理检查。术后如无出血及复查超声宫腔无残留，无需二次清宫；假设第一次 清宫后持续出血或第一次清宫刮净有困难，超声提示有残留时，可于1周 后行第二次刮宫。子宫穿孔的处理：如吸宫开始不久即发现穿孔，应立即停止阴道操作，行 开腹探查，并根据患者的年龄及对生育的要求，决定剖宫取HM组织、子 宫修补或切除子宫。如在HM组织已基本吸净后发现穿孔，那么应停止操作, 严密观察。如无活动性子宫出血，
10、也无腹腔内出血征象,可等待12周 后再决定是否再次刮宫；如疑有内出血那么应进行选择性子宫动脉栓塞术或及早开腹探查。3.2 子宫切除术对于年龄大于40岁，没有生育要求、子宫小于妊 娠14周的HM患者可行子宫和双侧输卵管切除术，这是清宫术之外的一 种初始治疗选择,不作为首先推荐。有研究说明，对于预防HM后GTN 的发生，全子宫切除术较清宫术有明显的优势。Zhao等对6项研究的数 据进行荟萃分析发现，接受预防性子宫切除术的患者发生HM后GTN的 发生率显著低于接受清宫术的患者（OR 0.19 , P lxl05 U/L、子宫异常增大、卵巢黄素化囊肿直径 6cm。对于这些具有高危因素的HM患者实施预防
11、性化疗可降低HM后GTN的发生率3%8% ,特别是 降低具有高危因素的CHM进展为GTN的恶性转化风险。预防性化疗是 在HM清宫时或清宫后即刻开始，化疗方案以甲氨蝶吟（MTX ）或放线菌 素D（ Act-D ）单药为宜，用药剂量和方法与正规化疗相同。如1个疗程 后hCG未恢复正常，应给予多疗程化疗，直至hCG正常为止。因为并非 完全预防，化疗后仍需定期随访。4随访hCG监测 CHM发生子宫局部侵犯和（或）远处转移的概率为 15%和4% ,开展为绒癌（choriocarcinoma , CC ）的概率为2%3% , PHM发生子宫局部侵犯的概率为4% ,开展为CC的概率为0.5% , 一般 不发
12、生远处转移。故清宫术或子宫切除术后监测hCG有重要意义。hCG 第一次测定在术后24h之内以后每周复查1次血hCG直至正常 血hCG 3次正常后每3个月1次，共6个月。术后1个月复诊，病史采集和体格 检查。随访期间假设出现hCG异常或有临床病症和体征时应行影像学检查。 随访期间避孕措施建议首选口服避孕药，也可采用工具避孕，不建议采用 宫内节育器避孕，主要是因为其容易造成穿孔和引起出血，从而混淆子宫 出血的原因。如HM清宫术后6个月以上，hCG已经下降至正常,随访 期间发生意外妊娠，那么无需终止妊娠，因为HM后滋养细胞肿瘤极少发生 在hCG下降正常以后。4.1 H M后血hCG下降趋势及GTN诊
13、断（1） hCG水平持续下降 至正常。（2 ） hCG水平至少3周连续4次测定呈平台（10%l（3）hCG 水平至少2周连续3次测定上升（210% I （ 4 ）如果hCG升高而影像学 未发现疾病证据，考虑可能存在黄体生成素（LH ）交叉反响、垂体分泌的 hCG或幻影hCG （指由于人体内存在能与动物抗体结合的嗜异性抗体， 从而造成的假性低水平升高的hCG 1此时需要与实验室检测人员沟通， 采用连续稀释法或比拟血清和尿液hCG ,以鉴别幻影hCGo对于hCG水平至少3周连续4次测定呈平台（10% ）和hCG水平至少 2周连续3次测定上升（“0% ）的患者考虑GTN ,须进一步检查。5特殊类型的
14、HM双胎之一为HM 双胎中一个是活胎，另一个为HM , CHM - 倍体的核型为46XX,病因为受精后母体染色体在受精卵中快速消失。国外 学者提出，由2个精子受精的单倍体卵母细胞，在第1次分裂期间，三 倍体合子将分裂为具有2n条染色体的细胞克隆和具有In条父系染色 体的另一个细胞克隆。2n克隆将形成正常胎儿，In克隆将形成CHMO 对于活胎与HM并存的双胎妊娠患者，应告知其围产期相关疾病发生风险 可能会增加以及GTN的结局。假设不清楚妊娠为CHM与正常胎儿并存的 双胎妊娠还是单胎PHM,那么应考虑行侵入性产前诊断检查胎儿染色体核 型。假设胎盘异常（如怀疑胎盘间质异常增生），也应考虑行侵入性产前
15、诊 断。活胎和HM并存的双胎妊娠患者早期流产（40% ）和早产（36% ）的 风险均增加。子痫前期的发病率不定，据报道可高达20%。但是，英国一 项大型系列研究发现，此类患者子痫前期的发病率仅为4%且没有孕产妇 死亡；其发生GTN的风险没有增加，化疗后的预后也不受影响。英国另 一项纳入153例此类病例的研究结果与前述一致，26周后分娩者，新生 儿存活率略高（51% ）,无产妇死亡,需化疗患者的比例未增加（15% X对于双胎妊娠，一胎为非HM妊娠另一胎为HM，如患者要求终止妊娠, 或者共存的胎儿死亡，这种情况下胎儿局部的大小决定了是行吸刮术还是 行药物清宫。5.1 重复性HM 有2次及以上HM病史患者，其也是HM恶变的 高危因素。NLRP7和KHDC3L基因突变在复发性HM妊娠患者中已有报 道。5.2 家族性复发性HM 家系中2个或以上家族成员分别发生2次及 以上HMO多数的复发性HM是CHMO双亲来源的CHM二倍体，具有 母源和父源性DNA,具有家族性和重复性特点。复发性HM的主要机制 是在卵子发生过程中出现的印迹基因的异常甲基化。由于NLRP7和KHDC3L基因的纯合突变已被证明是复发性HM的主要原 因,因此建议对发生过2次或2次以上HM的女性进行这些基因的DNA 检测。如果结果显示2个基因中有1个或2个有缺陷的等位基因，建议为 患者接受捐赠卵子。（参考文献略）