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1、美国肝病学会实践指南自身免疫性肝炎的诊断和治疗 前言本指南由许多数据资料支持，适合自身免疫性肝炎患者的诊断和治疗。数据资料来自（1）正式评定和分析全世界图书馆出版的关于自身免疫性肝炎的914篇文献（在Mediline上搜索19662002年的文献，搜索词为自身免疫性肝炎）；（2）国际自身免疫性肝研究小组更新和出版的推荐指南；（3）2002年9月美国肝病学会（AASLD）专门召开的自身免疫性肝炎专题研讨会的更新的观念；（4）从事自身免疫性肝炎疾病的临床专家和实验室研究者的40年综合经验。与“护理标准”几乎在任何情况下都是固定的条例相反，本指南希望内科医生灵活掌握使用。这些指南意见已经更新，模式与
2、美国肝病学会关于实践指南的更新与使用的原则一致。 特殊的推荐意见基于相关的出版信息。为了使推荐意见标准化，美国肝病学会临床实践指导委员会修改了美国感染病学会的质量标准的分类。这些伴随每一条推荐意见的分类标准，用罗马数字IIV来决定推荐意见的基础证据的质量。分类如下：级: 证据来自多个设计良好的随机对照试验的结果，有足够大的样本，具有统计学显著性；：受人尊敬的权威的观点，描述性流行病学研究或非随机临床试验、群体试验或病例对照研究或设计良好的荟萃分析；：证据来自临床经验、记述性研究或专家委员会报告；：无相关证据。背景自身免疫性肝炎（AIH）是一种病因不明、肝脏炎症无法根除的肝炎。以肝组织界面性肝炎
3、和淋巴细胞浸润、高g-球蛋白血症和自身抗体为特征。在北欧白种人群中，其年发病率为1.9/100,000，但流行率为16.9/100,000。占欧洲肝移植登记处肝移植的2.6%，占美国肝移植的5.9%。女性患病多于男性（3.6：1），所有年龄和种族均可发病。一个前瞻性研究显示不予治疗的严重患者，40在诊断6个月内死亡，存活者中至少40进展到肝硬化，肝硬化后2年内54出现食道静脉曲张，20食道静脉曲张患者死于出血。血清转氨酶水平持续高于正常10倍或高于正常5倍但同时g-球蛋白高于正常2倍以上的患者死亡较早。肝脏组织检查示界面性炎症和多小叶炎症者5年内82进展到肝硬化，死亡率为45。实验室或病理组织
4、结果较轻的患者进展慢，但仍有49的患者15年内进展到肝硬化，10%死于肝功能衰竭。疾病的急性发作很常见（40），在疾病发作的8周内出现以肝性脑病为特征的爆发性表现也有可能。在19711974年之间发表的3篇随机、对照治疗试验已证实强的松单独或联合硫唑嘌呤能改善症状、降低实验室和病理组织的结果，提高存活率。应用肝移植治疗也多年，移植存活率超过80，移植后复发的患者的病情较轻，易于治疗，但儿童移植后更易复发，且较难治疗。诊断标准诊断需要有特征性的表现，且排除其它表现与AIH相似的肝病。界面性肝炎是AIH的组织标志，汇管区浆细胞浸润是该病的典型改变。但两种组织变化均不是本病所必有的，缺少汇管区浆细胞
5、浸润也不能排除该病的诊断。所有怀疑AIH的患者都必须考虑到遗传性疾病（Wilson病、血清a1-抗胰蛋白酶缺乏、遗传性血素沉着病），感染（甲、乙、丙肝病毒感染）和药物（米诺环素、呋喃妥因或呋喃坦啶、异烟肼、丙基硫氧嘧啶、a-甲基多巴肼）引起的肝损坏。某些上述患者也可能有自身免疫的特点。表现与AIH最易混淆的有Wilson病，药物性肝炎和慢性病毒学肝炎（特别是慢性丙型肝炎）。肝组织活检对诊断该病和评估疾病的严重程度以决定治疗的必要性非常必要。血清转氨酶和g-球蛋白水平不能预示损伤的病理形式或肝硬化的有或无。病理变化，如：发育不良性或破坏性胆管炎，可能提示AIH和原发性硬化性胆管炎、AIH和原发性
6、胆汁性肝硬化或自身免疫性胆管炎等不同综合症，脂肪变性或铁过载的结果可能建议别的诊断：如非酒精性脂肪性肝病、Wilson病、慢性丙肝、药物中毒或遗传性血素沉着病。自身抗体也必须出现，AIH的常规血清标志有抗核抗体（ANA）、平滑肌抗体（SMA）、抗肝/肾微粒体抗体1型（抗LKM-1）。自身免疫性肝炎（AIH）的诊断标准已被国际小组明确定义和更新（见表1），AIH的确诊与可能诊断之间的差异主要与血清g-球蛋白或IgG浓度、血清ANA、SMA或抗LKM-1抗体滴度、嗜酒、药物或感染等肝损害因素有关，诊断慢性没有时间要求。胆汁性临床、实验室和组织改变能排除诊断。如果缺少其它常规自身抗体，但出现抗去唾液
7、酸糖蛋白受体抗体(抗-ASGP-R)、抗-肝脏胞质抗原-1（抗LC-1）、抗可溶性肝抗原抗体或抗肝胰抗体（抗SLA/LP）、肌动蛋白（抗肌动蛋白）和/或核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA），也支持可能诊断。表1 自身免疫性肝炎的诊断标准要求诊断标准明确诊断可能诊断无遗传性肝脏疾病血清a1-抗胰蛋白酶表型正常血清铜蓝蛋白、铁和铁蛋白浓度正常血清a1-抗胰蛋白酶表型缺少非特异性血清铜、铜蓝蛋白、铁和铁蛋白浓度正常无活动性病毒感染无现症感染甲、乙、丙型肝炎病毒的标准物无现症感染甲、乙、丙型肝炎病毒的标准物无中毒性或酒精性肝损伤饮酒量25 g/d，近期未应用肝损害药物饮酒量15分，而治疗后的确诊积
8、分需要17分（见表2）。表2 AIH诊断积分系统参数特征计分性别女性+2ALK：AST（或ALT0的比值3 2.01.5-2.01.0-1.51:801:801:401:40+3+2+10AMA阳性-4活动性病毒感染标志物阳性阴性-3+3应用肝损害药物是否-4+1饮酒 60g/d+2-2伴随其它免疫疾病任何免疫性非肝脏疾病+2其它自身抗体阳性抗SLA/LP、actin、LC-1 pANCA+2肝脏组织学检查界板性肝炎淋巴浆细胞浸润玫瑰花结样改变无上述表现胆管改变非特征性改变+3+1+1-5-3-3HLADR3或DR4+1对治疗的反应完全缓解缓解后复发+2+3治疗前积分明确诊断AIH可能诊断AI
9、H1510-15治疗后积分明确诊断AIH可能诊断AIH1712-17注: 与肝脏疾病有关的非常规或一般不应用的抗体包括：核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）、抗肌动蛋白抗体、抗可溶性肝抗原抗体（抗SLA），抗去唾液酸糖蛋白受体抗体(抗-ASGPR)和抗-肝脏胞质抗原-1（抗LC-1）。包括破坏性胆管炎、非破坏性胆管炎或胆管发育不良。包括脂肪变性、血色沉着病的铁过载、酒精性肝炎、病毒特征（毛玻璃样肝细胞）或含有（巨细胞病毒、单纯疱疹病毒）。积分系统已被用来诊断和鉴别AIH与其他慢性肝病。积分系统诊断AIH的灵敏度为97100，慢性丙肝患者排除AIH的特异性为66%-92%.大多数情况下，由于
10、AIH临床、实验室和病理组织的特征较好确定，诊断不需要积分系统。积分系统最主要的价值就是AIH临床表现多样和非特异时能客观评估，它的主要不足是应用自身免疫的特征排除胆汁综合症，在这些疾病中，积分系统排除AIH的能力为45%-65%。这个不足已证明修改积分系统是正确的，以进一步减少胆汁性的发现。通过回顾性分析预期获得的患者资料数据来评估更改的评分系统，结果提示能较好地排除胆汁性疾病。儿童的诊断标准不同于成人，儿童的自身抗体滴度较低，任何滴度的自身抗体，联合其它必需条件（见表1），即可足够明确诊断AIH。自身抗体既不是病因，也不是疾病所特有的。在AIH的病程中，它们的出现可不同。成人或儿童单独一种
11、低滴度的自身抗体也不能排除AIH的诊断，缺少其它支持证据时，高滴度的自身抗体也不能诊断AIH。血清阴性的患者在病初可能被定为原因不明的慢性肝炎，直到病程后期常见的标志物出现或不常用的自身抗体被检测到。自身抗体的滴度反映了免疫应答的强度，只有补充其它支持AIH诊断特征时滴度才有诊断用途。自身抗体既不是病因，它们的水平也不反映治疗的应答。因此，没必要进行监测。一个中心描述了儿童中的一种特殊类型硬化性胆管炎（有时命名为“自身免疫性硬化性胆管炎”）。这种疾病可能与典型的AIH非常类似，需要进行胆管造影术来鉴别此病。报告的病例数少、关于自然进程缺乏统一认识和缺少治疗结果也不必要在初始评估时期定期进行胆管
12、造影术。自身抗体谱所有临床、实验室和/或组织特征提示诊断AIH的患者，均应检测ANA、SMA和抗LKM-1，这些抗体组成了AIH的常规自身抗体谱。AHA是AIH的传统标志，在AIH患者中可单独出现（13）或SMA（54）一起出现（67）。核的活动性能利用间接免疫荧光法测定Hep-2细胞或使用吸附了重组细胞或高度纯化的抗原的微孔板进行酶联免疫测定。AIH的A NA核靶抗原尚未完全确定，ANA对许多重组的核抗原无反应，因此，在一些医学中心，更喜欢利用间接免疫荧光法评估ANA直到酶联免疫的表现参数全部被否定。AIH中的ANA与多种重组核抗原反应，包括着丝点、核蛋白和核蛋白聚合体。所有这些没有一个与特
13、异的间接免疫荧光模式或预示病情有关。而且，间接免疫荧光模式也没有临床意义。ANA还可见于原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、慢性病毒性肝炎、药物性肝炎、非酒精性肝炎和酒精性肝病，在同一个患者其表达可以变化。SMA针对肌动蛋白和非肌动蛋白成分，包括管状蛋白、波形纤维蛋白、结蛋白和骨骼蛋白，SMA也是AIH的标准标志。87的AIH患者可出现SMA，可单独出现（33）或与ANA（54%）一起出现。已描述了利用培养的纤维母细胞和长春新碱治疗出现的三种自身抗体，它们针对肌动蛋白、管状蛋白和中间纤维。SMA可出现于多种肝病和非肝脏疾病，其作为诊断标志的用途依靠临床症状。与ANA一样，SMA在每个患者中
14、的表达也不同。典型地，SMA是通过间接免疫荧光在小鼠的胃和肾脏的临床实验室证明的。I型肝肾微粒体抗体（抗-LKM-1）典型出现在缺乏SMA和ANA的患者中。抗-LKM-1血清阳性反应需要间接免疫荧光检测针对小鼠肾脏和肝细胞的近管蛋白。抗-LKM-1与重组蛋白和细胞色素单加氧酶CYP2D6 (P450IID6)的一段短序列高度特异反应，能抑制体外CYP2D6活性。这些结果和肝浸润淋巴细胞与CYP2D6特异反应的证据一起，提示这种细胞色素作为AIH的自身抗原。CYP2D6与丙肝表病毒的基因有同源性，偶尔可在丙肝病毒感染者中检测出抗-LKM-1。在美国，慢性丙肝患者缺乏抗-LKM-1，可能与环境因素
15、、宿主易感基因或病毒基因型的种族差异有关。欧洲慢性丙肝患者的抗-LKM-1与重组CYP2D6上的不同表位反应多于AIH中的抗-LKM-1，这些不同的反应性能够鉴别抗体。在美国，抗-LKM-1较罕见，只有4的AIH患者出现。在欧洲，抗-LKM-1主要报道于儿童患者，但在法国和德国，20的抗-LKM-1患者是成人。AIH患者抗-LKM-1出现地域差异的原因还不清楚，但可能反映了宿主表达CYP2D6的不同和对靶抗原免疫应答基因的差异，或其他宿主相关、地域特异的因素。虽然北美患者抗-LKM-1少见，但当患者怀疑AIH而其它自身抗体缺乏时，不能不进行检测抗-LKM-1。核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pAN
16、CA）在AIH患者中很常见，对其检测有用。PANCA已被用于对细胞色素性慢性肝炎重新分类为AIH，但还没有正式归入诊断法则。PANCA对AIH既没有诊断特异性，又没有预示预后的含义。自身抗体的发展谱新的自身抗体不断被发现，因为它们可能是免疫病理过程的基本痕迹和发现重要靶抗原的线索。而且，它们可能能提高诊断的精确和/或被用于预后的指标。抗肌动蛋白抗体、抗去唾液酸糖蛋白受体抗体(抗-ASGP-R)、抗-肝脏胞质抗原-1（抗LC-1）、抗可溶性肝抗原抗体或抗肝胰抗体（抗SLA/LP）均为此类。这些标志一般不应用，它们的检测还没有被标准化，本身只是用于研究，但对支持AIH的可能诊断有足够的帮助。肌动蛋
17、白抗体对于AIH的特异性高于SMA。血清中发现一种不耐热的F肌动蛋白解聚因子，肌动蛋白抗体的最好检测实验还没有确立。利用多重分析的出步研究结果显示出现肌动蛋白抗体的患者比不出现者更常有HLADR3、发病较早和对糖皮质激素的应答较差。肌动蛋白抗体可能有预示预后的意义，但到目前为止，还不属于常规自身抗体。肌动蛋白抗体对于AIH的敏感性不如SMA，也不可能取代SMA作为诊断工具。抗去唾液酸糖蛋白受体抗体(抗-ASGPR)能与ANA、SMA和抗-LKM-1同时存在，其可能也有预示预后的意义。抗-ASGPR针对肝细胞膜表面的一种跨膜糖蛋白，此蛋白能培养、内化和显示潜在的抗原。抗-ASGPR的出现与组织活
18、动有关，其消失意味着对治疗应答，持续存在则预示糖皮质激素停药后复发。抗-ASGPR可作为AIH的基因标志、主要抗体的生物探针和/或治疗应答的重要指标。抗可溶性肝抗原抗体或抗肝胰抗体（抗SLA/LP）是AIH的特异性标志。一种分子量为50KD的胞浆可溶性蛋白是其靶抗原，此蛋白可能是一种参与组成硒代氨基酸多肽链的核蛋白聚合体或一种参与硒代氨基酸代谢的丝氨酸羟甲基转移酶。抗SLA/LP不能正确定义AIH的分类，但能把细胞色素性慢性肝炎重新分类为AIH。而且，抗SLA/LP与HLADR3和糖皮质激素停药后复发的倾向有关。Western blot利用重组抗原确立了抗SLA/LP的标准化酶联免疫实验技术，
19、一种商业试剂在欧洲应用。互补DNA编码SLA/LP的多种而不是单一成分，检测试剂内包含一种缩短了的抗原（SLA-p35）可以提高SLA/LP阴性的灵敏度。抗-肝脏胞质抗原-1（抗LC-1）是AIH的特异标志，靶抗原分子是亚胺甲基转移酶环化脱氨酶和精氨(基)琥珀酸裂解酶。抗LC-1在大于40岁的患者中很少见，而主要出现于小于20岁的人群。含有抗LC-1的患者32出现抗-LKM-1，在一些研究中发现，抗LC-1与伴随的其它免疫疾病、肝细胞炎症标志、缺乏HCV感染和快速进展到肝硬化有关。最近的调查证证实了在缺乏抗体的儿童爆发性AIH中、原发性硬化性胆管炎和慢性丙型肝炎患者中检测抗LC-1的重要临床意
20、义。与抗-LKM-1比较，抗LC-1的血清水平随炎症活动而波动。抗LC-1可能最终证明可用于作为肝细胞残余炎症的标志或与疾病严重程度有关的自身抗体的探针。分型基于免疫标志的不同，根据AIH患者血清自身免疫标志物检测结果可将AIH分为三种亚型。但三型间的病因学和对糖皮质激素的治疗应答没有差异，国际AIH小组也没有认可这三种亚型分型分类具有临床意义。I型是本病全球最常见的一种类型，其特点是抗核抗体（ANA）和/或平滑肌抗体（SMA）阳性。它可在任何年龄段人群发病，在北欧高加索人种和北美患者中，它与人类白细胞抗原（HLA）DR3（DRB1*0301）和DR4（DRB1*0401）相关。DRB1*03
21、01和DRB1*0401影响疾病表现、行为和易感性。与其他等位基因患者相比，DRB1*0301阳性的I型AIH高加索人患者较年轻，治疗失败机会较高，停药后易复发，更需要接受肝移植。相反，与DRB1*0301阳性患者相比，DRB1*0401阳性患者一般年龄较大，常伴发其他自身免疫性疾病，对糖皮质激素应答良好。HLA表型与临床的强关联并不影响AIH 1型的诊断和治疗。HLA II类分子在临床上并不需常规定期检测。II型以抗肝/肾微粒体抗体1型（抗LKM-1）为特征，在欧洲和南美的一些国家比美国更常见，其易感性可能与DRB1*0701有关。有关II型AIH的预后比 I型更差的早期观念认识并未得到证实
22、。此两型对糖皮质激素治疗均有良好反应。I型AIH患者中常见的自身抗体核周型抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）未能在II型AIH患者中被检测到。已经明确存在一种独特的抗LKM1阳性与自动免疫多腺体综合征或自身免疫性多发性内分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良(autoimmune -polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy,APECED) 的AIH。这是一种可以改变自身反应T淋巴细胞、胸腺嘧啶缺失的染色体21q22.3单基因缺陷性疾病，APECED是以出现外胚层营养不良、粘膜皮肤念珠菌病、多发性内分泌腺(甲状旁腺、肾上腺、卵巢)功能衰竭、
23、产生自身抗体及多种AIH临床表现为特征。与其他自身免疫性疾病不同，APECED有孟德尔式的遗传形式，而无HLADR关联，亦无女性多见等特征。伴有APECED及AIH的患者，有特殊的进展性肝脏疾病，对标准的免疫抑制剂治疗反应不佳。III型AIH是最后被确定的一种类型，它以血清中出现抗可溶性肝抗原/抗肝胰抗体（SLA/LP）自身抗体为特征表现，患者在临床表现、实验室检查方面与I 型AIH无法区分，对糖皮质激素治疗反应良好。推荐意见：1.AIH的诊断需要检测血清转氨酶和g-球蛋白水平；测定ANA和/或SMA，若缺乏ANA和/或SMA，则检测抗LKM-1；行肝组织检查（证据III级）。2.图表1中的A
24、IH诊断标准应适应于所有患者（证据III级）。3.如果AIH诊断不清，应利用图表2中的积分系统（证据级）。治疗指征三个随机、对照试验已证实严重AIH患者，用糖皮质激素治疗后能改善临床和实验室结果，提供存活率。随后的研究显示病理上有肝硬化者与无肝硬化者对糖皮质激素治疗的反应一样，而且，所有治疗的患者，20年的存活率为80以上，与同地区年龄、性别构成比相同的正常人一样。不严重的患者，同样的试验未进行，因此，他们的治疗指征仍未明确。实验室结果轻中度异常的患者15年内49有肝硬化，10年存活率是90%。有界面性肝炎的患者，5年内发生肝硬化的可能为17，5年生存期正常。这种患者治疗益处的比例仍不清楚，可
25、能比较低以至于糖皮质激素治疗是不正当的。而且，包括以前报告的轻症患者，可能有慢性丙肝，用常规试剂（当时）检测不出来。在这种情况下，无症状或轻症AIH的发生率和自然史可能有误区。轻度AIH患者糖皮质激素的治疗指征必须个体化，要权衡症状、疾病表现与药物相关的副作用之间的利弊。临床判断是决定治疗的原则基础，具有较高不耐受药物危险因素的患者：包括有严重的非活动性肝硬化患者、停经后骨质疏松或椎体压缩者、情绪不稳定或精神病患者、难控制的高血压患者和脆性糖尿病（内分泌科历史性术语，以前多用此名词指胰岛素依赖性糖尿病，即现在的1型糖尿病译者注）者治疗效果较差。伴随有肝硬化的患者比无肝硬化的患者较易发生与药物有
26、关的并发症，可能是由于延续的低蛋白血症和/或高胆红素血症导致血清游离强的松水平升高所致。同样，年龄较大和/或绝经患者出现骨质疏松和椎体压缩的危险性较高。绝经后患者与未绝径者同样耐受初始治疗，她们的治疗结果也相似。然而，复发和再治疗，则耐受性较差，绝经后患者的椎体压缩的发生率较高。高龄、绝经、有肝硬化是与发生较高药物性合并症有关的特征。然而，每个特征并不是治疗的禁忌症，事实上，伴随有这些特征的患者与病情较轻者同样能取得治疗缓解。副作用的危险迫使医师要谨慎选择治疗患者，并定期随访检查。孕妇或准备怀孕者不是免疫抑制治疗的禁忌症。孕妇与其他患者一样，能取得治疗应答。只是仅仅因为理论上考虑到硫唑嘌呤治疗
27、可能与致畸有关。用高于药理剂量的硫唑嘌呤治疗小鼠的实验研究报告出现有骨质破坏、裂腭、胸腺体积变形、胎儿水肿、贫血和骨髓抑制。这些实验结果在人类中还没有见到，但妊娠期间单独应用强的松消除了一些担忧。患有AIH的孕妇较正常孕妇易发生早产、低体重新生儿和死胎，患有AIH孕妇通常能满意地耐受妊娠，除非疾病进展和病情复杂（出现腹水、食道静脉曲张）。这种情况下，静脉出血的危险可能增加。肝病进展较重和门脉高压女性患者通常闭经和/或经量减少，能怀孕者少见。对那些较少的、月经正常的肝病严重患者，应建议采取有效的避孕措施。儿童患者的治疗指征与成人相似，儿童患者的病情进展表现的较成人严重，可能是由于诊断延误的原因。
28、50以上的儿童患者在诊断时已有肝硬化，成人中的轻型类型在儿童中确不典型。认识到大多数患儿疾病进展，延误诊断和治疗能影响长期后果的报告已证实在诊断时给于药物治疗是正确的。只有那些伴随有严重的肝硬化、但没有炎症的活动证据的患儿治疗可能不能受益。治疗指征见表3。表3 自身免疫性肝炎的治疗指征绝对指征相对指征血清AST正常值上限10倍症状（乏力、关节疼痛、黄疸）血清AST 正常值上限5倍及g-球蛋白水平正常值上限2倍血清AST和/或g球蛋白水平低于绝对指征标准肝组织学检查示桥接样坏死或多滤泡坏死界面性肝炎AST：血清天(门)冬氨酸氨基转移酶推荐意见：1. 患者血清血清天(门)冬氨酸氨基转移酶（AST）
29、水平正常值上限10倍时应开始治疗（证据I级）；2.患者血清血清天(门)冬氨酸氨基转移酶（AST）水平正常值上限5倍，同时伴随g-球蛋白水平正常值上限2倍时应开始治疗（证据I级）；3. 组织学特征为桥接样坏死或多滤泡坏死强迫治疗（证据I级）；4.患者不满足上述推荐意见13条的标准，必须个体化处理，治疗应根据临床判断。肝组织学检查示界面性肝炎但无桥接样坏死或多滤泡坏死不强迫治疗（证据III级）；5.伴随有非活动性肝硬化、既往存在焦虑症或不能耐受药物的患者不能推荐治疗（证据III级）；6.大多数儿童患者诊断时要给于治疗（证据II级）；治疗方案对两个治疗成人严重AIH患者的治疗方案进行了比较，两者均优
30、于非甾体类药物治疗（见表4）。强的松单独治疗或强的松小剂量联合硫唑嘌呤的缓解率（包括临床、实验室和病理组织方面）相似。联合治疗方案糖皮质激素相关的副作用的发生率低于大剂量强的松治疗方案（10比40），是更好的治疗方案。严重的肝硬化能显著地削弱强的松转换为强的松龙，但这种削弱不足以改变治疗应答或修改强的松龙的应用优势。表4 成人自身免疫性肝炎的治疗方案单用强的松（mg/d）联合疗法强的松(mg/d)硫唑嘌呤（mg/d）第一周 60 3050第二周 40 2050第三周 30 1550第四周 30 1550维持至治疗终点 20 2050选择的原因白细胞减少硫嘌呤甲基转移酶缺陷妊娠肿瘤疗程短（6个月
31、）绝经后骨质疏松脆性糖尿病肥胖痤疮情绪不稳定高血压糖皮质激素治疗两年后，约8的患者出现外貌和体性改变，包括：满月脸、痤疮、驼背和/或躯干肥胖。严重的潜在衰弱合并症，如骨质疏松、脊柱压缩、糖尿病、白内障、高血压和精神病，一般只有强的松（剂量10mg/d）持续治疗18个月出现。治疗期间只有13的患者因出现合并症而被迫减少剂量或过早停药。停药最常见的原因是不能忍受容貌改变或肥胖（47）、脊柱压缩性骨质疏松（27）和脆性糖尿病（20）。硫唑嘌呤的合并症包括胆汁性肝炎、肝小静脉闭塞症、胰腺炎、恶心、呕吐、皮疹和骨髓抑制。接受50mg/d硫唑嘌呤治疗的患者出现副作用者少于10，减少剂量或间断给药后副作用能
32、改善或缓解。巯嘌呤甲基转移酶(TPMT)介导6-巯基嘌呤的代谢，酶活性的改变可以影响治疗效果和药物毒性。编码巯嘌呤甲基转移酶的基因具有多态性，硫唑嘌呤诱导巯嘌呤甲基转移酶活性。巯嘌呤甲基转移酶活性低者罕见，估计仅占人口的0.3。巯嘌呤甲基转移酶活性中等的杂合子更常见，约占人口的11。没有AIH患者定期检测巯嘌呤甲基转移酶意义的资料，但推荐意见已提到巯嘌呤甲基转移酶活性低者不要应用硫唑嘌呤和巯嘌呤甲基转移酶活性中等者避免应用大剂量方案。治疗前检测巯嘌呤甲基转移酶是合理的临床预警，所有的患者均应考虑，尤其是治疗前血细胞减少者。免疫抑制治疗的长期并发症包括理论上肿瘤的可能，累计疗程42个月的患者，肝
33、外组织肿瘤的发生率为5，监测194例AIH患者，一年肝外肿瘤的发生1人，10年后的肿瘤发生率可能为3。与年龄、性别相匹配的正常人群相比，长期免疫抑制治疗的AIH患者发生肿瘤的危险是1.4倍，没有特异的细胞类型有优势。发生原发性肝细胞癌的危险主要与存在有肝硬化有关，无合并乙肝、丙肝病毒感染且给予治疗的AIH患者罕有肝癌的发生。一个基于监测血清AFP水平和肝脏超声检查的前瞻性研究显示：1732例患监测1年，只有1例（0.5）出现了原发性肝肿瘤，1002例出现肝硬化的患者，每年监测，只有88例（1）在观察期（平均观察时间101年）出现了肝肿瘤。严重血细胞减少者、怀孕或打算怀孕者、肿瘤无活动者和硫嘌呤
34、甲基转移酶缺陷者的AIH患者，短期（疗程6个月）单独应用糖皮质激素治疗是合适的。联合治疗方案适用于疗程必须大于6个月或有出现药物相关合并症高危因素者，包括绝经后妇女、情绪不稳定、骨质疏松、脆性糖尿病、高血压倾向和/或躯干肥胖者。接受强的松治疗者治疗期间应定期行眼部检查，检查白内障和青光眼。接受任何剂量的硫唑嘌呤治疗者应监测白细胞减少和血小板减少症。辅助性治疗应以意识到药物可能的合并症为基础，患者应被告知药物可能导致的危险。这些治疗可以包括规律锻炼、补充维生素D和钙制品、雌激素替代品、应用二磷酸盐类。无症状患者长期应用糖皮质激素治疗应每年检测脊柱和髋骨的骨密度来监测骨病。儿童治疗方案在一定程度上
35、没有成人的严格，反映了多个中心的不同偏爱。目前无儿童患者的随机、对照的治疗试验，但数个报道已证实17岁或以上的方案疗效与成人相似（见表5）。尽管疾病的临床表现较重，儿童对糖皮质激素单用或联合硫唑嘌呤的治疗一定一般很好。治疗6到9个月，约7590的患儿肝功能化验恢复正常。表5 AIH儿童治疗方案开始阶段维持阶段治疗终点强的松每日 2 mg/kg(最大剂量60mg/d),单用或联合硫唑嘌呤1-2mg/kg/d治疗两周强的松68周内逐渐减至每日0.1-0.2mg/d或5/mg/d，硫唑嘌呤若开始即加用则保持剂量不变；强的松继续每日剂量（加用或不加用），或者根据应答情况调整为隔日一次的剂量（加用或不加
36、硫唑嘌呤）治疗期间肝功能化验正常12，治疗期间无发作，肝活检检查未发现炎症事实上，关于儿童方案的所有报道显示，强的松是治疗的支柱，一般开始剂量为2mg/kg/d（最大剂量60mg/d）（见表5）。精确的治疗时间表多种多样，在一些中心，提倡较快调整为隔日一次的治疗方案，而在其它中心，主张每日治疗更有意义。由于长期干预或大剂量糖皮质激素治疗对增长、骨骼发育和出现临床表现的严重毒副作用，对无禁忌症的儿童一般推荐较早使用硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤。对儿童单独应用硫唑嘌呤作为主要治疗的试验已被限制，但对那些不能完全耐受糖皮质激素而终止治疗患者，硫唑嘌呤可被允许。对儿童AIH患者开始治疗即用环胞霉素A的方案并
37、不比传统治疗有显著的优点，应进行全面的调查研究。推荐意见：1. 强的松联合硫唑嘌呤或大剂量强的松单独治疗严重的成人AIH是合适的（证据I级）；2. 由于出现药物副作用的机率较低，强的松联合硫唑嘌呤是更佳治疗方案（证据II级）；3. 所有应用强的松单独或联合硫唑嘌呤治疗的患者，都必须定期监测药物相关的副作用的出现（证据III级）；4. 对AIH儿童患者，硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤是作为替代糖皮质激素的二线药，尤其是当需要大剂量强的松才能控制症状时（证据III级）。治疗终点成人AIH通常持续治疗直到出现缓解、或治疗失败、或不完全应答、或药物中毒（见表6）。没有规定的最短或最长疗程。所有成人患者均应被给
38、予在临床、实验室和病理结果改善后停药而获得持续缓解的机会。治疗不应带有无限期治疗的目的，90的成人在治疗两周内血清转氨酶、胆红素和g-球蛋白水平可得到改善。治疗少于12个月，成人很少能取得缓解，两年后，治疗期间缓解的可能性减小。肝组织的改善往往落后于临床及生化改善36个月，至少在此时，必须继续治疗。表6 初次治疗的终点及其对策治疗终点标准对策缓解症状消失；血清胆红素和g-球蛋白水平正常；血清转氨酶水平正常或小于正常值2倍；肝组织正常或炎症最轻及无界面性肝炎；6周内逐渐停用强的松；停用硫唑嘌呤；定期监测复发治疗失败虽然治疗的依从性较好，但临床、实验室和组织学指标仍然恶化；血清转氨酶水平升高67；
39、出现黄疸、腹水或肝性脑病； 强的松60 mg/d或强的松30 mg/d联合硫唑嘌呤150 mg/d至少用药1个月；每月根据改善情况调整剂量直到维持标准剂量； 不完全应答治疗期间临床、实验室和组织学指标部分改善或无改善；治疗3年仍未达到缓解；病情未加重； 药物剂量调整到可能预防恶化的最小剂量；长期治疗；药物毒性出现不能耐受的体形外貌改变、有症状的骨质疏松、情绪不稳定、难以控制的高血压、脆性糖尿病或进行性血细胞减少； 根据药物副作用的严重程度将可疑药物减量或停用；用能够耐受的药物以调整剂量维持治疗；缓解是指症状消失、血清转氨酶水平小于正常值2倍、血清胆红素和g-球蛋白水平恢复到正，肝组织改善到正常
40、、桥接样肝炎或肝硬化程度最轻或无活动（见表6）。65的患者治疗18个月内获得缓解、80的患者治疗3年内达到缓解（缓解的平均疗程22个月）。成人药物的每日维持剂量应持续到获得缓解。剂量的与组织改善延迟或不完全有关，可能会延长疗程。强的松隔日一次的方案能诱导临床和实验室指标改善，但组织改善与非甾体类药或安慰剂治疗疗效一样。在终止治疗之前要行肝活检评定，但对于完全符合临床、实验室缓解标准的患者不重要。治疗期间血清转氨酶和g-球蛋白水平正常患者55有界面性肝炎，但这些患者停药后，总是会复发，停药前肝活检检查能延长治疗和限制这种结果。复发意指达到缓解和停止治疗后疾病活动再次发作，其特征为血清转氨酶水平超
41、过正常值上限3倍和/或g-球蛋白水平大于2g/dL；实验室指标变化程度总是与肝组织界面性肝炎的再次出现有关，因而提示必需行肝活检检查来证实复发。与停药后保持缓解的患者相比，复发的患者有较大的机率进展为肝硬化（40比18）、出现食道静脉曲张（25比15）和死于肝衰竭（15比4）。复发患者的药物副作用的发生率较高，需要再次治疗，然而，不同的组有差异（54比26）。2080达到缓解的患者复发，部分取决于停药前肝组织结果。理想的组织治疗终点是肝组织恢复到正常，成人达到这种结果者有20的可能随后复发。相反，在终止治疗时伴有门脉性肝炎者6个月内有50的可能复发，治疗期间进展到肝硬化或在停药时伴有界面性肝炎
42、的患者一般复发。并不是所有的患者能够取得组织缓解，追求理想的治疗终点必须权衡与持续用药有关的危险。符合缓解后糖皮质激素的停药要逐渐减量6周以上。停药过程中或停药后疾病的活动指出现症状（乏力、关节疼痛和食欲减退）、查体发现（黄疸、腹水或肢端水肿）、实验室提示肝脏炎症（血清转氨酶和/或g-球蛋白浓度）和功能（血清胆红素和白蛋白水平、出血时间）的指标异常。停药过程中至停药后3个月要经常行实验室检查直、在停药3个月时在检查一次，然后每6个月检查一次至少1年。治疗失败指尽管常规治疗的依从性较好，但临床、实验室和组织学指标仍然恶化；至少9的患者出现这种情况（见表6）。血清转氨酶水平比治疗前最少升高67对诊
43、断治疗失败才有价值。延长治疗仍不能达到缓解和出现药物合并症并不提示治疗失败。治疗失败证明停止常规治疗、改换为大剂量强的松（60mg/d）单独治疗或强的松（30mg/d）联合硫唑嘌呤（150mg/d）治疗是正确的。70的患者在两年内临床和实验室结果改善、保持存活。只有20的患者取得组织缓解，大多数患者仍有继续治疗，具有出现药物副作用和/或疾病进展的危险。治疗失败者治疗过程中出现肝性脑病、和/或静脉出血预示要进行肝移植。延长治疗可改善临床、实验室和组织指标，但不能导致缓解取代不完全应答(见表6)，13的患者经历这种结果，治疗期间进入缓解的患者87在3年内出现这种情况。因此，常规治疗期间当药物性合并
44、症的危险增加时，缓解的可能性下降，在这种状况下，必须考虑隔日一次的治疗方案。药物毒性证明13的患者较早中断治疗或更改常规治疗是正确的（表6），在这种情况下，用能够耐受的药物（强的松或硫唑嘌呤）以调整剂量维持治疗来控制疾病活动。儿童患者的治疗终点与成人的相似。几乎所有的患儿在用强的松或强的松联合硫唑嘌呤开始治疗的24周内肝功能检查得到改善，8090在治疗612个月取得实验室缓解。在大多数的治疗草案中，大剂量强的松（2 mg/kg/d）最多给2周，然后在68周内逐渐减量到维持剂量（0.10.2 mg/kg/d 或5 mg/d）（见表5）。临床和实验室参数比组织结果更常用于决定治疗应答。血清转氨酶水
45、平升高提示疾病活动发作，临时增加糖皮质激素的剂量治疗。儿童治疗的目标是在药物可能最低的剂量下取得血清转氨酶水平正常或轻微异常，期望采用长期、小剂量治疗和根据情绪、容貌及生长发育副作用调节治疗的个体化治疗模式。间隔46周定期检测肝功能常规化验、血细胞计数和淀粉酶。儿童终止治疗决定的基于很长时间无活动的实验室证据，认为只有2030的患儿有可能。肝功能化验正常和治疗12年后不必增加糖皮质激素的儿童可考虑停药，此时，应行肝活检检查，只有组织没有炎症才能停药。停药后6080的患儿会复发，因此，应告知父母再次治疗的可能性很高。推荐意见：1. 成人和儿童需要持续常规治疗直至达到缓解、或治疗失败、或不完全应答、或药物毒性。一旦取得缓解，应努力尝试停药（证据II级）。2. 儿童的治疗应根据临床、实验室结果个体化调整治疗，认识到治疗时间一般较长（证据III级）。停药后复发的处理成人复发者有两中措施已被用过至少