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1、2022儿童结核病的合理用药（全文）摘要结核病是严重危害儿童健康的重要传染性疾病，儿童结核病的发病率 影响未来成人结核患者的数量，重视儿童结核病对疾病控制具有重要 意义，要控制和消灭结核病，必须十分重视儿童结核病的防治，然而 不规范的治疗将直接影响治疗效果，该文就儿童结核病的合理用药进 行阐述。关键词结核病（tuberculosis , TB ）是严重危害儿童健康的重要疾病。我国 是结核病高负担国家，2021年世界卫生组织（WHO ）数据显示，我国在 30个结核病高负担国家中占第二位。2020年估计有990万例新感染结核, 其中儿童结核约为109万例在新发病例中占11%死亡儿童约20万例。 新
2、型冠状病毒肺炎的流行导致结核患者获得诊断及治疗的机会减少，病死 率升高1 0由于儿童发育尚不完善，成为结核菌的主要易感者，另外 儿童结核临床表现不典型，易发生结核性脑膜炎、血行播散性结核和肺外 结核等重症结核，治疗上更具挑战性。抗结核治疗由于药物种类多，用药 方案复杂,合理并规范的使用抗结核药物才能降低病死率，改善预后。现 就儿童结核的药物治疗进行阐述。1儿童结核的药物选择及常见不良反应1.1 一线抗结核药物选择 目前WHO推荐的儿童一线抗结核药物包 个月加用二线注射类药物，若肺部病变广泛，可延长二线注射药至6 个月，疗程18个月。2.3.2利福平耐药结核的治疗 包括利福平耐 药结核(Rifa
3、mpicin resistant tuberculosis , RR-TB )、MDR-TB、 准广泛耐药结核(pre-extensively drug resistant TB ,Pre-XDR-TB ) 和广泛而寸药结核(extensively drug - resistant tuberculosis , XDR-TB )患者，均可采用MDR-TB方案进行治疗。2.3.2.1长程治 疗方案 长程治疗方案是指 18个月的MDR-TB方案。抗结核药物 主要分为A、B和C组27 ,见表2。(1 ) A组为高效药物，只要 没有禁忌证均强烈推荐全部纳入。(2 ) B组为次选药物，为条件性推 荐。(
4、3 ) C组根据利弊平衡和优先使用的递减顺序排列，包括当A组 和B组不能组成方案时可以使用的其他药物。2020年版指南首次提到在某些情况下，最好从5种药物开始，而 不是4种药物，避免治疗开始后的药物替代。长程治疗方案药物的选 择3 :治疗起始阶段应包含至少4种有效药物，包括A组3种药 物和至少1种B组药物，且在停用贝达嗟琳后至少应使用3种有效药 物；若只能包括12种A组药物，则2种B组药物都应该被纳入方 案；如果A组和B组的药物不足以组成治疗方案，则应该选择C组药 物以补充方案。治疗疗程一般为18 20个月，包括强化期6个月， 巩固期12 14个月；建议在培养结果阴转后持续1 5 17个月；上
5、述 疗程可以根据患者的临床疗效进行调整。2.322短程治疗方案 短程治疗方案是指疗程 12个月的MDR-TB方案，大多为标准化方案，适用于既往使用短程治疗方案中 的二线抗结核药物不超过1个月，或者排除FQs和二线注射类药物耐 药的患者。推荐方案如下。WHO推荐的短程化疗方案：强化期4个月（如痰涂片未转阴可延 长至6个月），采用阿米卡星或卷曲霉素、莫西沙星或Lfx、丙硫异烟 胺、氯法齐明、毗嗪酰胺、乙胺丁醇和高剂量异烟胪治疗；巩固期为5 个月，采用莫西沙星或Lfx、氯法齐明、叱嗪酰胺和乙胺丁醇治疗。基 于口比嗪酰胺敏感的方案：强化期6个月，采用阿米卡星或卷曲霉素、 Lfx或莫西沙星、丙硫异烟胺、
6、毗嗪酰胺、利奈唾胺或（氯法齐明或环 丝氨酸）治疗；巩固期6个月，采用Lfx或莫西沙星、丙硫异烟胺、 叱嗪酰胺、利奈理胺（氯法齐明或环丝氨酸）治疗。2020版的WHO结核耐药指南中已经将贝达瞳琳作为6周岁以上 MDR/RR-TB患儿短程或长程治疗方案的核心组成药物，替代注射类 药物，实现全口服治疗：强化期46个月：贝达唾琳、Lfx或莫西沙 星、氢法齐明、毗嗪酰胺、乙胺丁醇、高剂量异烟月井、丙硫异烟胺； 巩固期5个月：Lfx或莫西沙星、氯法齐明、毗嗪酰胺、乙胺丁醇，并 将其推荐为FQs药物敏感的MDR/RR-TB患者的首选方案28 。全口服短程方案的适用人群为：已排除对FQs药物耐药DR/RR-T
7、B （至少已证实对利福平耐药）患者，并满足下列所有条件：（1 ）没有 对较短治疗方案中的药物耐药或疑似无效的药物（异烟月井耐药除外）； （2 ）未接受或接受二线抗结核药物治疗不足1个月（除非确定对这些 药物敏感）；（3 ）无广泛性肺结核、无严重肺外结核者，播散性结核、结核性脑膜炎或中枢神经系统等严重肺外结核患者不能使用该方案;（4）无妊娠；（5）年龄26岁。2021版儿童结核管理指南中,根据临床试验数据，证明贝达喋琳 与德拉马尼，对低龄学前儿童（3岁以下）无明显的心脏毒性。尽管 两种新药在用于临床试验中的儿童数量偏低，但基于现有证据表明6 岁以下的儿童中使用贝达喽琳，3岁以下使用德拉马尼是安全
8、的1 , 因此新指南推荐贝达唾琳和德拉马尼可用于全年龄段儿童 MDR/RR-TB ,给低年龄儿童的耐药结核治疗方案提供了更多选择。儿童中短程治疗方案使用较少，主要原因是注射类药物可能会导致 儿童（尤其是年幼儿童）听力损失，因此儿童若使用注射类药物，必 须定期进行听力监测。止匕外，以下情况者不适用MDR-TB短程治疗方 案：对短程方案中的某种药物耐药或怀疑短程方案中的某种药物无效 （除外异烟月井耐药）；采用1种或更多种短程方案中的二线药物治疗 超过1个月（确定对二线药物敏感的情况除外）；对短程方案中的药 物不耐受或存在毒性风险（如药物间相互作用）；播散性结核、结核 性脑膜炎或中枢神经系统结核；H
9、IV感染患儿中的肺外结核。2.3.3肺外结核和结核性脑膜炎 WHO推荐的治疗MDR-TB长程方 案也适用于肺外结核，根据病变部位可以进行调整，MDR/RR-TB脑 膜炎最好以药物敏感试验为指导，同时应考虑抗结核药物的血脑屏障 透过率。异烟月井、叱嗪酰胺、乙硫异烟胺、FQs和环丝氨酸血脑屏障 通透性高，其中异烟的和叱嗪酰胺是WHO指南推荐治疗儿童敏感性 结核性脑膜炎的一线药物，阿米卡星和卷曲霉素仅在出现脑膜炎症时 才能进入中枢神经系统，对氨基水杨酸和乙胺丁醇通过血脑屏障能力 较差，目前尚无贝达唾琳、德拉马尼或氯法齐明透过血脑屏障的资料， 故这些药物不应作为结核性脑膜炎的有效药物29 。3结语20
10、13年WHO制定了儿童结核零死亡率的蓝图，而目前我国的儿童结 核流行的趋势仍较严峻，儿童结核由于诊断困难，临床表现不典型，在结 核防治中并未予以足够重视,再加上人群生理特点，儿童耐药结核的治疗 的相关证据很少，目前多采用成人的治疗方案，然而不同年龄段的儿童与 成人在药物代谢、转运、清除等方面都存在较大差异，尤其婴儿期差异更 大，有研究显示儿童的药物浓度似有不足30 ,需开展更多有关儿童治 疗的研究（包括血药浓度监测、药物剂量和方案调整等），来提供儿童结 核治疗的有效安全性数据。括异烟朋(isoniazid , H ),利福平(rifampicin , R ) , 口比嗪酰胺(pyrazinam
11、ide , Z )和乙胺丁醇(ethambutol , E ),其推荐使用剂量见表2。1.2二线抗结核药物 常用的二线抗结核药物为 氨基糖昔类、环多肽类、硫代酰胺类和对氨基水杨酸等(见表2 ) 3 。表i儿童一线抗结核药物的推荐使用剂量药物名称儿市每日剂殳(mg/kg)成人每日剂址(叫/kg)每日最大剂员(n唱)H10(7-15)5(4-6)300R15(10-20)10(8-12)600Z35(30-4()25(20-30)-E20(15-25)15(15-20)-注:WHO也议10岁患儿,抗结核药物剂量可调整为成年人剂量I)表2二线抗结核药物分组及儿童:用药剂用药物分组药物名称药物分组药物
12、名称每日用药剂量每日现大剂W(n】g) 备注A组左钝氟沙星莫西沙星 贝达嚏咻A组左钝氟沙星莫西沙星 贝达嚏咻152()mg/kg15(X)10-15mg/kg4001529kg患儿:最初2周200mg 口服，每II 1 - 次;之后改为每次100mg，每周3次，持续 22周29kg患儿:最初2周4(X)mg 口服，每H 1 次;之后改为每次200mg,每周3次，持续 22周l5kg 患儿：10 12mg/kgB组氯法齐明25n0kg100B组氯法齐明25n0kg100C组环丝费酸、特利齐丽 德拉马尼l520m/kg35岁：25嗝每H2次6 11岁：50mg,每日2次1217 岁：I(X)呻，每
13、口 2 次乙胺醉l5-25mg/kg毗膝酰胺30*40mg/kg美罗培南2040mg/kg,静脉滴注，每8h 1次阿米卡星l5*20mg/kg乙破异烟胺/丙破I5*2()mg/kg兄烟胺10001000KMX)如单片给药时剂量 较高,可采用隔天 给药1次与克拉维酸同时使用对H基水杨酸20030()mg/kg,分2次使用其他高剂量异烟胧15*20ing/kg克拉维酸可用阿莫西林/克拉维酸替代K 那霉索l5-20mg/kg1（X）0卷曲霉素15-20mg/kg1000如果患儿耐受性 好,可一次给足剂量高剂量通常需同时 服用维生素B6：5 岁 25 mg仅与碳百霉烯类药 物一起使用1.3常见不良反应
14、及处理方法1.3.1 抗结核药物性肝损伤（anti-tuberculosis drug-induced liver injury , ATB-DILI ）抗结核治疗由于需要长期联合使用多种药物， 导致ATB-DILI的发生率较高，其中异烟肿、利福平、叱嗪酰胺等发生 DILI的频率较高4 ,叱嗪酰胺的发生率最高5 ,发生率极低的 有氨基糖昔类、环丝氨酸、卷曲霉素、利奈哩胺。ATB-DILI主要与药 物代谢异常、线粒体损伤、免疫功能损伤及遗传因素等有关4,6, 我国儿童ATB-DILI的发生率为1.84%11.50% 7 0其临床表现 多样，轻者表现为一过性转氨酶升高，重者可致肝衰竭，多发生在用
15、药后1周至3个月，高峰期出现在用药12周或2个月左右。我国相关指南建议，在抗结核治疗中无症状丙氨酸氨基转移酶（ALT ） 升高 5倍ULN，或ALT23倍ULN并伴有黄 疸、恶心、呕吐、乏力等症状，或总胆红素23倍ULN ,应立即停用 所有与肝损伤相关的抗结核药物，监测凝血酶原活动度（PTA ）变化， 积极保肝治疗，对严重肝损伤患者应采取综合治疗措施，对有肝功能 衰竭者应行积极抢救措施4 。肝功能恢复后，通常采用序贯顺序给 药，先采用对肝脏损伤较小的药物，每周增加1种药物，如果症状复 发或ALT增加，应停用最后一次添加的药物或通过调整药物剂量。1.3.2 胃肠道反应 多发生于治疗早期，几乎所有
16、抗结核药物均可引 起，以利福平及毗嗪酰胺最常见,必要时可改变用药途径及用药时间 或给予抑酸及止吐以减轻症状。1.3.3 球后视神经炎在治疗过程中如出现视神经病变，首先需鉴别 是结核感染所致还是药物不良反应。该病变多发生于使用乙胺丁醇及 利奈唾胺治疗时，与药物浓度及持续时间有关，早期发现、停药后部 分可恢复。有关乙胺丁醇的研究显示，目前所推荐剂量极少对儿童造成严重的视 神经病变，故在WHO推荐的方案中，认为乙胺丁醇使用是安全的, 可用于所有年龄段儿童，可能与儿童药物血药浓度较成人低有关8 o 但对于需较长期使用的患儿，仍需动态监测视神经损害。视神经损害 是否与基因有关目前存在争议，对于有遗传性视
17、神经病变及线粒体疾 病家族史的患儿应谨慎使用9 如存在视力损害、视物模糊等情况， 需经眼科专家评估后方可使用利奈嘤胺；利奈嘤胺在儿童中有极少报 道显示有视神经病变，需定期随访10 。1.3.4 周围神经炎异烟阴、环丝胺酸和特利齐酮、氟瞳诺酮类药物(fluoroquinolones , FQs )等可引起周围神经病变11 ,利奈唾胺也可通过导致线粒体的损伤产生周围神经病变12 。推荐剂量的 异烟月井很少发生周围神经炎。如果在临床上发现由抗结核药物导致典 型的神经病变，需立即停药，补充维生素B6 ;症状好转后，可考虑继 续使用药物，若再次复发，需再次停药，并更换抗结核治疗方案。1.3.5 听力损害
18、 主要是氨基糖昔类药物的不良反应，对使用该类药 物患儿应常规监测听力，如有听力下降则应停药并选用其他耳毒性小 的替代药物。1.3.6 高尿酸血症叱嗪酰胺通过促进肾小管对尿酸盐的重吸收，进 而导致血清尿酸水平增高，诱发痛风性关节炎，但在儿童中痛风性关 节炎的发生率很低。毗嗪酰胺治疗儿童中52%存在高尿酸血症，在临 床治疗中常不需停药，可适当给予降尿酸药物13 。同时乙胺丁醇 也可以诱发高尿酸血症14 o关节及软骨损害对幼年动物的研究显示，FQs可导致不可逆 的关节病变及承重部位的软骨组织损伤，故对其在儿童中的使用一直 存在争议。但目前临床上有研究显示在儿童中并无相关副反应15-16, 需要注意的
19、是FQs可能引起肌腱病变（肌腱炎或断裂）等，多发生于 60岁以上或应用糖皮质激素等患者17 ,儿童并非高发人群。一项 观察性队列研究发现，使用FQs后有极少部分患儿出现大关节疼痛或 肌痛，但均为短暂性，并未发生肌腱病18。2016年WHO将FQs 的分组等级由2014版指南中的第3组提升到第1组，FQs成为儿童 抗耐结核治疗的重要药物19。1.3.7 血液系统不良反应 血液系统的不良反应主要有骨髓抑制（白 细胞及血小板减少、贫血）和溶血等。在儿童中骨髓抑制的发生率可 达15% 20,停药后可恢复。对于血液系统不良反应较轻者可继续使用，严密监测；如果较严重，需停药直到血常规正常，再从低剂量 重新
20、给药。1.3.8 QT间期延长 左氧氟沙星（levofloxacin , Lfx ）、莫西沙星、 贝达噬琳、德拉马尼、氯法齐明等可导致QT间期延长，严重者可诱 发尖端扭转型室速，儿童中上述药物应用较少，其中报道发生QT间 期延长的较少7 ,但仍应在使用上述药物时常规监测心电图。另外 应及时发现并纠正低钾血症、低镁血症等风险因素。1.3.9 其他不良反应 如多种药物可引起药物过敏反应（药物热、 药疹）、肾脏损害，利奈嘤胺可致乳酸酸中毒，利奈嗖胺、FQs可引 起伪膜性肠炎，特利齐酮、环丝氨酸、异烟脱、Lfx、莫西沙星等可能 会导致神经精神症状等，需要在治疗过程中密切观察各种临床症状， 动态监测血乳
21、酸等指标，早期识别，早期处理。2儿童结核的药物治疗潜伏结核感染（latent tuberculosis infection , LTBI）的药物治疗2020年全球LTBI人群接近20亿，而接受预防性治疗的患者仅22% ,长期暴露于结核分枝杆菌的儿童中，仅接种卡介苗的保护作用不大1 ,患TB的风险仍很高，1岁以下未经治疗的LTBI患儿发展为活动性TB的概率高达40%50% 21 ,预防性治疗目的是防止LTBI发展为活动性结核感染。一项荟萃分析提出预防性治疗的有效性可达到63% ,在TST或者IGRA阳性的儿童中行预防性抗结核治疗的 有效性可达91% 22 0儿童LTBI预防性治疗方案以异烟肿单用
22、6 或9个月（6 H或9 H ）、异烟脱和利福平联合使用34个月（34HR ）为常用方案；利福平单用34个月（34 R ）作为备选方案,用药剂 量见表3 23 。表3 LTBI儿道预防性治疗的推荐方案及药物剂量治疗方案剂量：mg/( kg d)日最大剂量（mg）6H/9H10(7-15)3003-4HRH：10(715) ,R：I5(1O20)H：300,R：60034R15( 1020)6006个月异烟阴单药方案（6H ）是最为广泛推荐和使用的方法。与 9H相比，6H依从性较好，但其保护作用较9H方案下降20%30% 230 34R和34HR方案的预防效果与6H方案相似，肝损伤发 生率较低且
23、依从性相对较好。4R与9H相比安全性和有效性接近，但 前者依从性较好。R不用于合并抗HIV治疗患儿，以避免药物间相互 作用。研究结果显示3H +利福喷丁也具有较好的预防效果，在儿童 LTBI的预防治疗中具有重要意义，但建议用于2岁以上儿童24 。国际指南建议对耐多药结核患者的密切接触者至少监测2年，在广 泛耐药结核病例中至少监测4年。2.1 儿童敏感结核病的用药选择2.2.1肺结核2014年WHO推荐, 对来自低人类免疫缺陷病毒（HIV ）流行和低异烟月井耐药地区的疑诊或 确诊肺结核或淋巴结核的HIV阴性儿童采用2HRZ / 4HR方案治疗； 对于涂阳TB或重症TB包括肺部病变广泛的涂阴肺结核
24、、干酪性肺炎 和粟粒性肺结核等患儿及重症肺外结核（除外结核性脑膜炎及骨关节 结核）患儿，或患儿来自高HIV流行区、异烟肺耐药率高的地区或怀 疑异烟助耐药时，在其强化阶段可采用四联药物治疗，即2HRZE/4HR2 02021年版WHO指南推荐对于16周岁以下的轻症、疑似药物敏 感结核病患儿和青少年患者启用4个月疗程的治疗方案2HRZ（E） /2HR ,提出了对于轻症结核（轻症涂阴结核，包括胸外淋巴结结核、 胸内无并发症的淋巴结结核、其他非严重形式的肺结核）患儿缩短抗 结核疗程，其理论依据为儿童原发性肺结核最常见，多表现为胸腔内 淋巴结肿大，呈少菌或非重症肺部表现，较成人继发性肺结核轻，基 于此，
25、全球多中心的随机对照研究（RCT ）证实4个月的治疗效果不 劣于6个月1。2.2.2结核性脑膜炎、骨关节结核对于儿童结核性脑膜炎、骨关节 结核推荐治疗方案为2HRZE/10HR。一项系统综诉和荟萃分析比较了 6个月的强化治疗方案6H/R/Z/E/Eto（乙硫异烟胺ethionamide ）, 该方案R及H为高剂量（20mg/kg ）,与2HRZE/10HR比较，短程 强化方案的病死率低，治疗成功率高，但强化方案治疗的存活患儿神 经后遗症比例较高，故2021年WHO提出2HRZE/10HR为首选， 6HRZEEto为备选1 0但鉴于我国目前只有丙硫异烟胺，无乙硫异 烟胺，故该方案在我国的适用性仍
26、待商榷。2.3不同类型儿童耐药结 核的治疗2.3.1利福平敏感的耐药结核2.3.1.1异烟阴单耐药结核（Hr-TB ） 对于确诊的异烟曲单耐药而利福平敏感的结核,建议使 用利福平、乙胺丁醇、叱嗪酰胺、Lfx治疗6个月25 ,对于病变 广泛如空洞型结核或3个月末或之后痰菌持续阳性的患儿，可视情况 延长。对于高度怀疑异烟脱耐药的患儿（与异烟月井耐药患者密切接触 后患结核），可在耐药性确诊之前开始进行6REZ-Lfx治疗，若药敏试验结果为异烟明敏感,则停用Lfx并完成2HRZE/4HR治疗。在治疗 过程中，需密切监测利福平耐药性的变化，一旦发现利福平耐药，则 应采用耐多药结核(multidrug-r
27、esistant tuberculosis , MDR-TB ) 的治疗方案。如采用2HRZE/4HR开始治疗后发现异烟月井耐药，需立即进行利福 平快速分子药敏检测才非除利福平耐药后，则采取6REZ-Lfx进行治疗。 REZ-Lfx方案的疗程应必须满足使用Lfx 6个月。Lfx是Hr-TB治疗方案首选的FQs药物。与其他FQs药物相比， Lfx具有更好的安全性，与莫西沙星相比，Lfx与其他药物的相互作用 较少(当与利福平联合使用时，莫西沙星的血药峰浓度和暴露会显著 降低)，而Lfx尚未见相同报道，这与Lfx在人体内代谢有限、原型从 尿排泄的特性有关26 。若因不能耐受Lfx或出现对Lfx耐药时
28、， 可给予患者6 ( H ) REZ替代方案。对于确诊的Hr-TB患者，不建议 在治疗方案中加入链霉素或其他注射剂。2.3.1.2多耐药的利福平敏感结核主要是指对1种以上一线抗结核 药物耐药但不包括同时对利福平耐药，采用一线抗结核药物联合2种 或2种以上二线抗结核药物治疗，其疗程可延长至18个月以上2 o 主要见于以下情况：异烟月井、乙胺丁醇耐药：推荐方案为利福平、毗 嗪酰胺和FQs，可在治疗最初3个月加用二线注射类药物，疗程912 个月。异烟脱、叱嗪酰胺耐药：推荐方案为利福平、乙胺丁醇和FQs , 可在治疗最初3个月加用二线注射类药物，疗程912个月。异烟明、 乙胺丁醇、叱嗪酰胺耐药：利福平、FQs和乙硫异烟胺，治疗最初23