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1、主要内容o 厂房与设施的基本要求厂房与设施的基本要求o 环境分区与空气处理环境分区与空气处理o 空调净化系统验证与洁净区管理空调净化系统验证与洁净区管理o 生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理,不生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理,不得互相妨碍;厂区和厂房内的人、物流走向应合理得互相妨碍;厂区和厂房内的人、物流走向应合理 o 洁净室厂房内,通常可分为洁净室(区)、洁净室洁净室厂房内,通常可分为洁净室(区)、洁净室辅助用房、公用动力房、办公管理用房等辅助用房、公用动力房、办公管理用房等o 对于洁净厂房内要求设置防微振的精密设备、仪器对于洁净厂房内要求设置防微振的精密设备、仪器或产品生产
2、过程中要求防微振时,需要对周围振源或产品生产过程中要求防微振时,需要对周围振源的振动影响做出评价,以确定是否会对设备、仪器的振动影响做出评价,以确定是否会对设备、仪器的使用产生不良影响的使用产生不良影响 o 厂房应有适当的照明、温度、湿度和通风,确保生产和贮存厂房应有适当的照明、温度、湿度和通风,确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响o 厂房、设施的设计和安装应能有效防止昆虫或其它动物进入厂房、设施的设计和安装应能有效防止昆虫或其它动物进入n应采取必要的措施,避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏应采取必要的措施,避免所使用
3、的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染剂等对设备、物料、产品造成污染o 应采取适当措施,防止未经批准人员的进入应采取适当措施,防止未经批准人员的进入n生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的直接生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员的直接通道通道o 应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸 洁净室的布置o 应满足产品生产工艺和空气洁净度等级的要求应满足产品生产工艺和空气洁净度等级的要求n 通常是顺应产品生产流程进行布置通常是顺应产品生产流程进行布置n 尽量做到人流、物流的路线短捷尽量做到人流、物流的路线短
4、捷n 设备布置紧凑设备布置紧凑n 并应符合消防安全、卫生规定并应符合消防安全、卫生规定o 根据不同产品的制造工序,合理确定各种空气洁净根据不同产品的制造工序,合理确定各种空气洁净度等级分区规划度等级分区规划n 若有不同的压差要求时,还应按不同生产房间的压差若有不同的压差要求时,还应按不同生产房间的压差要求确定洁净分区规划要求确定洁净分区规划n 不同洁净度级别房间之间相互联系应有防止交叉污染不同洁净度级别房间之间相互联系应有防止交叉污染措施。如:气闸室、空气吹淋室或传递柜(窗)等措施。如:气闸室、空气吹淋室或传递柜(窗)等o 洁净室(区)内只布置产品生产所必要的工艺设备洁净室(区)内只布置产品生
5、产所必要的工艺设备以及有空气洁净等级要求的工序和工作室以及有空气洁净等级要求的工序和工作室n 对于没有空气洁净度要求的产品生产工序、工艺设备、对于没有空气洁净度要求的产品生产工序、工艺设备、工作室以及公用动力设施均应设置在非洁净室(区)工作室以及公用动力设施均应设置在非洁净室(区)内内o 电梯不宜设在洁净区内电梯不宜设在洁净区内n 必需时,电梯前应设气闸室或其它确保洁净区空气洁必需时,电梯前应设气闸室或其它确保洁净区空气洁净度的措施净度的措施o 生产操作区不得作为人流、物流通道生产操作区不得作为人流、物流通道o 为减少污染为减少污染n 洁净室(区)内要求空气洁净度高的工序应布置在上洁净室(区)
6、内要求空气洁净度高的工序应布置在上风侧风侧n 易产生污染的工艺设备应布置在靠近回风口的位置或易产生污染的工艺设备应布置在靠近回风口的位置或下风侧下风侧o 为防止设备检修时对洁净生产区的污染,平面布置为防止设备检修时对洁净生产区的污染,平面布置时要考虑便于维修管理时要考虑便于维修管理o 防止交叉污染防止交叉污染n 应根据洁净厂房内产品的品种、性能特点、生产工艺应根据洁净厂房内产品的品种、性能特点、生产工艺及其设备的情况和各生产房间的压差要求等合理地进及其设备的情况和各生产房间的压差要求等合理地进行平面布置行平面布置o 应综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素,应综合考虑药品的特性、工艺和预定用
7、途等因素,确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性,确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性,并有相应评估报告并有相应评估报告o 洁净区的内表面(墙壁、地面、天棚)应平整光滑、洁净区的内表面(墙壁、地面、天棚)应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落,避免积尘,便无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落,避免积尘,便于有效清洁,必要时应进行消毒于有效清洁,必要时应进行消毒o 各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应避免出现不易清洁的部位,应尽可能在生和安装应避免出现不易清洁的部位,应尽可能在生产区外部对其进行维护产区外部对其进行维护o 用于药
8、品包装的厂房或区域应合理设计和布局,以用于药品包装的厂房或区域应合理设计和布局,以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线,避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线,应有隔离措施应有隔离措施o 生产区内可设中间控制区域,但中间控制操作不得生产区内可设中间控制区域,但中间控制操作不得给药品带来质量风险给药品带来质量风险 仓贮o 仓贮区要保持清洁和干燥,并应有足够的空间,能仓贮区要保持清洁和干燥,并应有足够的空间,能满足原辅料、药材、净药材、包装材料、中间产品、满足原辅料、药材、净药材、包装材料、中间产品、成品分库(区)存放成品分库(区)存放o 每库(区)还应分待检品、合格品、不合格品区,
9、每库(区)还应分待检品、合格品、不合格品区,成品仓库还应有不合格品、回收品及退回药品单独成品仓库还应有不合格品、回收品及退回药品单独存放区,并能有效隔离存放区,并能有效隔离o 仓库要设有收货区及领料区,收货区应有外包装清仓库要设有收货区及领料区,收货区应有外包装清洁场所,货物不得露天存放洁场所,货物不得露天存放o 仓库设有温、湿度监测仪表及照明、通风、控制温、仓库设有温、湿度监测仪表及照明、通风、控制温、湿度的设施湿度的设施o 对温、湿度有特殊要求的物料及危险品应有符合贮对温、湿度有特殊要求的物料及危险品应有符合贮存条件的专库存条件的专库o 毒、麻原料、高活性的物料或产品、毒性药材、标毒、麻原
10、料、高活性的物料或产品、毒性药材、标签(包括标示物)等,应分别设专库(柜);需低签(包括标示物)等,应分别设专库(柜);需低温保存的物料应设冷藏库(柜)温保存的物料应设冷藏库(柜)o 仓库应设有取样室,其洁净度级别与生产要求一致,仓库应设有取样室,其洁净度级别与生产要求一致,如不在取样室取样,取样时应有防止物料污染或交如不在取样室取样,取样时应有防止物料污染或交叉污染的有效措施叉污染的有效措施o 仓库应设有防虫、防鼠、防鸟类进入的设施,还应仓库应设有防虫、防鼠、防鸟类进入的设施,还应设有防火、防盗、防水淹的措施;接收、发放和发设有防火、防盗、防水淹的措施;接收、发放和发运区域应能保护物料、产品
11、免受外界天气(如雨、运区域应能保护物料、产品免受外界天气(如雨、雪)的影响雪)的影响o 仓库应设置地架或货架,贮存物料不得直接接触地仓库应设置地架或货架,贮存物料不得直接接触地面面实验室o 实验室应包括:中药标本室、理化检验室、仪器室、实验室应包括:中药标本室、理化检验室、仪器室、微生物检测室、留样观察室、实验动物房、办公室微生物检测室、留样观察室、实验动物房、办公室等等o 理化检验室应设有毒气柜及检验用设施理化检验室应设有毒气柜及检验用设施o 仪器室应布局合理,具有干燥、防潮、防震、防静仪器室应布局合理,具有干燥、防潮、防震、防静电及调温等有效措施电及调温等有效措施o 留样观察室宜保持适当的
12、温湿度、干燥、干净。应留样观察室宜保持适当的温湿度、干燥、干净。应有足够的留样柜,并设有温、湿度计有足够的留样柜,并设有温、湿度计o 实验动物室应按国家有关规定的要求进行设计,建实验动物室应按国家有关规定的要求进行设计,建造造o 各类实验室不得与药品生产相互干扰,其设施应与各类实验室不得与药品生产相互干扰,其设施应与生产要求相适应生产要求相适应o 微生物检测室应有准备间、缓冲室、无菌室或超净微生物检测室应有准备间、缓冲室、无菌室或超净工作台等工作台等o 生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应彼生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应彼此分开此分开公用工程o 锅炉房、变配电所、制水系统、污
13、水处理站、空调锅炉房、变配电所、制水系统、污水处理站、空调机房、消防设施等辅助配套设施应符合国家有关专机房、消防设施等辅助配套设施应符合国家有关专业管理部门的规定,并经验收合格业管理部门的规定,并经验收合格o 厂房内固定管线应有表明内容物及流向的醒目标志厂房内固定管线应有表明内容物及流向的醒目标志o给水排水给水排水n1.洁净厂房内的给排水管道应敷设在技术夹层、技术夹道内或地下埋设,引洁净厂房内的给排水管道应敷设在技术夹层、技术夹道内或地下埋设,引入洁净室内的支管宜暗敷入洁净室内的支管宜暗敷n2.洁净厂房的管道外表宜采取防结露措施洁净厂房的管道外表宜采取防结露措施n3.给排水支管穿过洁净室吊顶、
14、墙壁和楼板处应设套管,管道与套管之间必给排水支管穿过洁净室吊顶、墙壁和楼板处应设套管,管道与套管之间必须有可靠的密封措施须有可靠的密封措施n4.生产厂房内的给水系统的设计应根据生产、生活和消防等各项用水对水质、生产厂房内的给水系统的设计应根据生产、生活和消防等各项用水对水质、水温、水压和水量的要求,分别设置直流、循环或重复利用的给水系统水温、水压和水量的要求,分别设置直流、循环或重复利用的给水系统n5.生活水管、冷却循环给水和回水管宜采用镀锌钢管,其配件应采用与管道生活水管、冷却循环给水和回水管宜采用镀锌钢管,其配件应采用与管道相应材料相应材料n6.生产厂房的排水系统应根据生产排出的废水性质、
15、浓度、水量等特点设计生产厂房的排水系统应根据生产排出的废水性质、浓度、水量等特点设计排水系统;根据不同情况采用废水处理和综合利用措施排水系统;根据不同情况采用废水处理和综合利用措施n7.厂房内下水道应通畅厂房内下水道应通畅n8.排水竖管不宜通过洁净室,如必须穿过时,竖管上不得设置检查口排水竖管不宜通过洁净室,如必须穿过时,竖管上不得设置检查口n9.一般生产厂房排水宜使用地漏,无菌生产的一般生产厂房排水宜使用地漏,无菌生产的A/B级洁净区域内禁止设置水级洁净区域内禁止设置水池和地漏。在其他洁净区内,水池和地漏应有适当的设计、布局和维护,并池和地漏。在其他洁净区内,水池和地漏应有适当的设计、布局和
16、维护,并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。通外部排水系统的链接安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。通外部排水系统的链接方式应能防止微生物的侵入方式应能防止微生物的侵入o 电气照明电气照明n1.室内照明应根据不同操作室的要求提供足够的照度值,室内照明应根据不同操作室的要求提供足够的照度值,主要操作室宜为主要操作室宜为300LX。洁净室内一般照明的均匀度不应。洁净室内一般照明的均匀度不应小于小于0.7n2.洁净室的照明灯具可选用吸顶式,吸顶式照明器与吊顶洁净室的照明灯具可选用吸顶式,吸顶式照明器与吊顶接缝处应密封接缝处应密封n3.洁净室必须设置事故应急照明器具洁净室必须设置事
17、故应急照明器具n洁净室应设置报警装置,当发生火情时能向室内外发出报洁净室应设置报警装置,当发生火情时能向室内外发出报警信号,同时切断电源警信号,同时切断电源n4.洁净室的配电设备、管线应暗装,进入室内的管线口应洁净室的配电设备、管线应暗装,进入室内的管线口应严格密封,电源插座宜采用嵌入式严格密封,电源插座宜采用嵌入式n5.洁净室内各类电气装置应有可靠接地洁净室内各类电气装置应有可靠接地环境分区与空气处理环境分区与空气处理环境分区o 附录附录1 无菌药品无菌药品 第九条第九条洁净度级洁净度级别别悬浮粒子最大允许数悬浮粒子最大允许数/ /立方米立方米静态静态动态动态0.5m0.5m5.0m5.0m
18、0.5m0.5m5.0m5.0mA A级级352035202020352035202020B B级级35203520292935200035200029002900C C级级35200035200029002900352000035200002900029000D D级级352000035200002900029000不作规定不作规定不作规定不作规定o 附录附录1 无菌药品无菌药品 第九条第九条n A级:高风险操作区,如灌装区、放置胶塞桶和与无级:高风险操作区,如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或无菌装配或连接操作的区域连
19、接操作的区域,应当用单向流操作台(罩)维持该,应当用单向流操作台(罩)维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风,风速为风,风速为0.36-0.54m/s(指导值)。(指导值)。应当有数应当有数据证明单向流的状态并经过验证。据证明单向流的状态并经过验证。 o附录附录1 无菌药品无菌药品 第九条第九条nB级:指无菌配制和灌装等高风险操作级:指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域级洁净区所处的背景区域nC级和级和D级:指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区级:指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区o第四十八
20、条第四十八条n口服液体和固体制剂、腔道用药(含直肠用药)、表皮外用药品等非口服液体和固体制剂、腔道用药(含直肠用药)、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域,应当参照的暴露工序区域,应当参照“无菌药品无菌药品”附录中附录中D级洁净区的要求设置,级洁净区的要求设置,企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施生产环境的实现空调净化系统o HVAC与药品质量与药品质量n 避免由于生产环境带来的微生物、尘粒等污染避免由
21、于生产环境带来的微生物、尘粒等污染n 尽可能避免交叉污染(送、回、排风合理设置)尽可能避免交叉污染(送、回、排风合理设置)n 保证提供符合药品生产过程所需的室内环境保证提供符合药品生产过程所需的室内环境o 空气的温度、湿度、洁净度、空气压差、空气排放方式、空气的温度、湿度、洁净度、空气压差、空气排放方式、操作人员卫生的保持等操作人员卫生的保持等空调的基本原理(一)o 空调的基本构成:空调的基本构成:n 湿热处理系统湿热处理系统o 表面冷却器表面冷却器o 加热器加热器o 加湿器加湿器o 送风机送风机o 回风口回风口空调的基本原理(二)o 净化系统净化系统n初效过滤器初效过滤器n中效过滤器中效过滤
22、器n高效过滤器高效过滤器o 其他其他n消声设备等消声设备等n特殊条件下还配有化学转特殊条件下还配有化学转轮除湿或化学溶液除湿机轮除湿或化学溶液除湿机o 压差调节压差调节o 气流组织气流组织 020406080100机械过滤总效率机械过滤总效率% %0.11.010粒径粒径mm总效应扩散效应拦截效应惯性重力及筛滤范围环境中的微生物控制o 空气中的细菌、病毒依附在尘埃粒子上,空气中单空气中的细菌、病毒依附在尘埃粒子上,空气中单独存在的病毒及微生物几乎不存在独存在的病毒及微生物几乎不存在n 将空气中颗粒物除去,亦就达到了除菌的目的将空气中颗粒物除去,亦就达到了除菌的目的洁洁净室建设的理论基础净室建设
23、的理论基础 o 空气中的微生物空气中的微生物n 基本为革兰氏阳性菌基本为革兰氏阳性菌有可能形成芽孢使其耐热性有可能形成芽孢使其耐热性增大增大n 更严重的是,一旦被尘埃包藏时,这类芽孢耐热性比更严重的是,一旦被尘埃包藏时,这类芽孢耐热性比单独存在状态上升一个数量级单独存在状态上升一个数量级环境中的微生物控制o 为防止空气中耐热菌污染生产系统为防止空气中耐热菌污染生产系统n 需要将已清洁或已清洁需要将已清洁或已清洁/灭菌的物品,如容器、胶塞灭菌的物品,如容器、胶塞及整个灌装机置于局部单向净化空气流保护下及整个灌装机置于局部单向净化空气流保护下n 有效控制微粒的同时,也在很大程度上自然地消除了有效控
24、制微粒的同时,也在很大程度上自然地消除了尘埃包藏芽孢,避免了造成难以灭菌的风险尘埃包藏芽孢,避免了造成难以灭菌的风险 o 在洁净房间中,最有可能的来源是员工在洁净房间中,最有可能的来源是员工包括微包括微小的皮肤碎屑小的皮肤碎屑n 防护服需要非常有效防护服需要非常有效n 并且覆盖所有皮肤并且覆盖所有皮肤n 使用目镜覆盖眼睛使用目镜覆盖眼睛o 然而,有些也会逃逸到环境中然而,有些也会逃逸到环境中n 洁净室的洁净室的HVAC需要将任何产生的颗粒扫除并过滤出需要将任何产生的颗粒扫除并过滤出去去n 但是一些颗粒可能会附着在设备上,因此我们也需要但是一些颗粒可能会附着在设备上,因此我们也需要定期的清洁和消
25、毒步骤定期的清洁和消毒步骤n 区域需要被设计得易于清洁区域需要被设计得易于清洁o 洁净室设计成易于清洁和消毒:洁净室设计成易于清洁和消毒:n地板必须光滑、不透水、无破损:地板必须光滑、不透水、无破损:o代表性表面包括环氧树脂或代表性表面包括环氧树脂或PVCn灯具光滑、密封灯具光滑、密封o灯具优选从上面进行更换(区外)灯具优选从上面进行更换(区外)n门和窗户应无缝隙,设计应易于清洁门和窗户应无缝隙,设计应易于清洁o推拉门不易清洁,应避免在无菌工艺室中使用推拉门不易清洁,应避免在无菌工艺室中使用n建立房间和设备的清洁和消毒系统,特别是无菌产品建立房间和设备的清洁和消毒系统,特别是无菌产品o包括定期
26、的杀孢子处理包括定期的杀孢子处理o传统的液体消毒传统的液体消毒o熏蒸熏蒸n用汽化的过氧化氢(用汽化的过氧化氢(VHP)n用用VHP和过氧乙酸和过氧乙酸清洁和消毒的基本要求o 清洁和消毒是紧密联系的过程清洁和消毒是紧密联系的过程首先清洁,然后首先清洁,然后消毒消毒o 有效的清洁可去除约有效的清洁可去除约99%的表面有活力的微生物的表面有活力的微生物n 例如无菌产品的包材胶塞,通常使用高压蒸汽灭菌,例如无菌产品的包材胶塞,通常使用高压蒸汽灭菌,不能有效去除内毒素,因此胶塞清洗过程要考虑进行不能有效去除内毒素,因此胶塞清洗过程要考虑进行去内毒素的验证去内毒素的验证o 清洁后的消毒可进一步去除清洁后的
27、消毒可进一步去除99.99%n 但并非所有的消毒剂均可杀死孢子但并非所有的消毒剂均可杀死孢子n 清洁清洁/消毒过程应经过验证消毒过程应经过验证o 洁净区微生物监测的动态标准洁净区微生物监测的动态标准 洁净度级洁净度级别别浮游菌浮游菌cfu/m3沉降菌沉降菌( 90mm)cfu /4小时小时表面微生物表面微生物接触碟接触碟( 55mm)cfu /碟碟5指手套指手套cfu /手套手套A级级 1 1 1 1B级级10555C级级1005025D级级20010050特殊药物生产对空气净化的要求 o GMP对某些特殊药物的环境控制提出了专门要求:对某些特殊药物的环境控制提出了专门要求:独立厂房独立厂房专
28、用专用HVACHVAC系统系统排风经过净化排风经过净化青霉素等高致敏性药品青霉素等高致敏性药品生物制品(如卡介苗或生物制品(如卡介苗或其他用活性微生其他用活性微生物制备而成的药物制备而成的药品)品)-内酰胺类药品内酰胺类药品与其他药品生产区域与其他药品生产区域严格分开严格分开性激素类避孕药性激素类避孕药与其他药品生产区域与其他药品生产区域严格分开严格分开某些激素类、细胞毒性某些激素类、细胞毒性类、高活性化学类、高活性化学药品药品专用设施和设备专用设施和设备应专用,特殊情况下可应专用,特殊情况下可采用阶段性生产方采用阶段性生产方式共用式共用o “特别防护措施特别防护措施”n厂房送风与回风均应经过
29、严格过滤厂房送风与回风均应经过严格过滤n高效过滤应设在送风口末端处高效过滤应设在送风口末端处n回风口上应设中效以上的过滤器回风口上应设中效以上的过滤器n排风应净化,以防止不同产品粉尘的交叉污染排风应净化,以防止不同产品粉尘的交叉污染o 设置专用空调设置专用空调n目的:防止不同药品粉尘经风道扩散至其他生产车间目的:防止不同药品粉尘经风道扩散至其他生产车间n设有专用空调系统的空调机房也宜独立设置设有专用空调系统的空调机房也宜独立设置o 特殊药品的排风应经净化特殊药品的排风应经净化n但用何种等级的过滤器,但用何种等级的过滤器,GMP 未作规定未作规定n但要求青霉素类生产排放的空气但要求青霉素类生产排
30、放的空气“不得含有该类药品的尘不得含有该类药品的尘粒粒”,一般均用高效过滤器处理排风,一般均用高效过滤器处理排风o 口服固体制剂虽然洁净等级较低,但由于其生产中有粉尘产口服固体制剂虽然洁净等级较低,但由于其生产中有粉尘产生,除了对洁净级别的要求外,防交叉污染是执行生,除了对洁净级别的要求外,防交叉污染是执行GMP 的的重要方面重要方面n多品种共线生产的产尘工序应不利用回风,如利用回风应多品种共线生产的产尘工序应不利用回风,如利用回风应有防空气交叉污染的措施有防空气交叉污染的措施n产生粉尘房间或产尘点应设有除尘设施,如称量、粉碎、产生粉尘房间或产尘点应设有除尘设施,如称量、粉碎、过筛、压片、胶囊
31、充填、干燥制粒、混合等工序过筛、压片、胶囊充填、干燥制粒、混合等工序n除尘器宜设在小机房内,机房紧靠要除尘房间,机房门开除尘器宜设在小机房内,机房紧靠要除尘房间,机房门开向洁净区时,机房按洁净室要求向洁净区时,机房按洁净室要求n正确的气流方向和有效的压力监测手段正确的气流方向和有效的压力监测手段n回风应经过过滤,在回风总管上设回风过滤机组或在空调回风应经过过滤,在回风总管上设回风过滤机组或在空调箱表冷段前加设中效过滤段箱表冷段前加设中效过滤段o 产尘区域粉尘的控制产尘区域粉尘的控制n 粉碎、称量、制粒、混合等工艺过程,均有可能产生粉碎、称量、制粒、混合等工艺过程,均有可能产生粉尘粉尘排尘(汽)
32、口与回风口手动互锁排尘(汽)口与回风口手动互锁称量区域操作人员的保护称量区域操作人员的保护洁净区域气流组织与送风量 o 室内空气组织形式按气流流动状态有室内空气组织形式按气流流动状态有n 乱流乱流n 层流层流o 垂直单向流(层流)和水平单向流(层流)垂直单向流(层流)和水平单向流(层流) 乱流乱流稀释脏空气稀释脏空气单向流单向流/层流层流置换脏空气置换脏空气使用FFU 组成单向流(层流)装置 o FFU,Fan Filter Units, “风机过滤器单元”。确切地说是一种自带动力、具有过滤功效的模块化的末端送风装置 洁净室空气正压的调节控制 o 洁净室为防止外界空气渗入造成污染,必须保持一洁
33、净室为防止外界空气渗入造成污染,必须保持一定的正压。正压通过调节送风量大于回风量和排风定的正压。正压通过调节送风量大于回风量和排风量的总和来实现量的总和来实现 o 药品药品GMP(2010年修订)第四十八条年修订)第四十八条n 洁净区域非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差洁净区域非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应不低于应不低于10帕斯卡。必要时,相同洁净度级别的不同帕斯卡。必要时,相同洁净度级别的不同功能区域(操作间)之间也应当保持适当的压差梯度功能区域(操作间)之间也应当保持适当的压差梯度简单的用于无菌生产的典型分区HVAC的确认o 良好地系统源于设计良好地系统源于设计n 良好地良好
34、地HVAC系统系统=GEP+GMPo GEP:Good Engineering Practice,良好的工程标,良好的工程标准,指那些已经制定的工程方法和标准。这些方法和标准准,指那些已经制定的工程方法和标准。这些方法和标准始终贯穿于整个周期中,提供适当的和节约成本的解决方始终贯穿于整个周期中,提供适当的和节约成本的解决方案案优良工程标准o 一个一个HVAC系统根据系统根据GEP的要求设计,安装和使的要求设计,安装和使用,必须符合以下要求:用,必须符合以下要求:n 符合设计要求,运行可靠、经济符合设计要求,运行可靠、经济n 设计和安装必须考虑到设计和安装必须考虑到GMP的要求,以及安全,便于的
35、要求,以及安全,便于操作、维修,并符合国家法规要求操作、维修,并符合国家法规要求n 由专业人士负责设计、建造、安装和使用由专业人士负责设计、建造、安装和使用n 有适当的文件支持(设计图、竣工图、测试报告、偏有适当的文件支持(设计图、竣工图、测试报告、偏差报告、使用维护手册等)差报告、使用维护手册等)HVAC的确认o 首先要识别首先要识别HVAC系统中系统中n 哪些子系统对药品质量有直接影响哪些子系统对药品质量有直接影响n 哪些有间接影响哪些有间接影响n 必须全面地识别和记录对药品质量有直接影响地系统必须全面地识别和记录对药品质量有直接影响地系统o 基于基于GMP关键要素进行的风险评估关键要素进
36、行的风险评估o QA、生产部、工程部必须在确认活动上达成一致,达成、生产部、工程部必须在确认活动上达成一致,达成一致的最理想时间是在工程开始之前一致的最理想时间是在工程开始之前o 具有直接影响的系统具有直接影响的系统n 对药品质量具有直接影响对药品质量具有直接影响o 如关键性参数:压差、气流形式、风速等如关键性参数:压差、气流形式、风速等n 一般情况下还包括关键部件一般情况下还包括关键部件o 如:对于一个无菌区域的如:对于一个无菌区域的HVAC来说关键组件是:终端高来说关键组件是:终端高效过滤器、单向流装置效过滤器、单向流装置n 还包括用于测量关键参数的关键性仪器还包括用于测量关键参数的关键性
37、仪器o 监控系统必须要校准监控系统必须要校准o 这些系统一般依赖于其他具有间接影响的系统这些系统一般依赖于其他具有间接影响的系统o 需要更详细的文件记录(安装确认以及性能确认)需要更详细的文件记录(安装确认以及性能确认)o 具有间接影响的系统具有间接影响的系统n 对药品质量没有间接影响的系统对药品质量没有间接影响的系统n 能够影响能够影响“直接影响系统直接影响系统”的运行从而间接影响到药的运行从而间接影响到药品质量品质量o 一个风扇的故障可能导致例如压差下降的结果以及温度和一个风扇的故障可能导致例如压差下降的结果以及温度和湿度的变化湿度的变化n 需要的文件详细程度低于需要的文件详细程度低于“直
38、接影响的系统直接影响的系统”(不需(不需确认,试车符合要求即可)确认,试车符合要求即可)状态的定义air竣工(空态)竣工(空态)airair静态静态动态动态空气净化系统(HVAC)验证要点o 安装确认(空态核查)安装确认(空态核查)n 竣工文件与设计一致竣工文件与设计一致n 各组件安装确认各组件安装确认o 设备设备o 风管风管o 关键仪表的校准和确认关键仪表的校准和确认o 高效过滤器的布置和安装高效过滤器的布置和安装n 偏差报告偏差报告空气净化系统(HVAC)验证要点o 运行确认(静态核查)运行确认(静态核查)n 验证用仪器校准确认验证用仪器校准确认n 房间风量和换气次数房间风量和换气次数n
39、房间温湿度测试房间温湿度测试n 自净时间测试自净时间测试n GMP关键参数的监控关键参数的监控系统的校准系统的校准n 高效过滤去完整性检查高效过滤去完整性检查n 洁净区梯度压差测试洁净区梯度压差测试n 气流流型(影像记录)气流流型(影像记录)n 单向流风速单向流风速n 洁净度测试(静态)洁净度测试(静态)n 偏差报告偏差报告空气净化系统(HVAC)验证要点o 性能确认(动态核查)性能确认(动态核查)n 验证用仪器校准确认验证用仪器校准确认n 验证取样计划验证取样计划n 房间温湿度测试房间温湿度测试n 洁净区微生物测试洁净区微生物测试n 系统标准操作过程确认系统标准操作过程确认n 洁净度测试(动
40、态)洁净度测试(动态)n 洁净区梯度压差测试洁净区梯度压差测试关键参数测试 运行确认和性能确认o 过滤器压差测定过滤器压差测定n 测定过滤器原有缺陷测定过滤器原有缺陷n 确认压差(定向流)与供应商提供的数据一致确认压差(定向流)与供应商提供的数据一致n 根据供应商的提示,设定正确的提醒过滤器更换的报根据供应商的提示,设定正确的提醒过滤器更换的报警值警值o 房间之间的压差房间之间的压差n 使用一个校验过的压差计测量洁净室内部与周围区域使用一个校验过的压差计测量洁净室内部与周围区域之间的压力差之间的压力差n 这个确认必须在各种工作情况下进行,例如白天模式,这个确认必须在各种工作情况下进行,例如白天
41、模式,夜间模式,门开启等状态。确定当压差无法符合要求夜间模式,门开启等状态。确定当压差无法符合要求时可能导致药品生产处于风险状态的情况时可能导致药品生产处于风险状态的情况关键参数测试 运行确认和性能确认o 温湿度水平和均匀性测试温湿度水平和均匀性测试n 温湿度计或通风干湿表温湿度计或通风干湿表n 测试点测试点o 布置在距外墙表面大于布置在距外墙表面大于0.5m,距离地,距离地面面0.8m的统一高度上的统一高度上o 也可以分别布置在离地不同高度的几个也可以分别布置在离地不同高度的几个平面上平面上o 但应避开出、回风口处但应避开出、回风口处n 应符合产品储存条件及工艺要求应符合产品储存条件及工艺要
42、求n 通常温度通常温度18-26,湿度,湿度45%-65%45%-65%关键参数测试 运行确认和性能确认o 照度测试照度测试n检测仪器检测仪器o检测仪器使用符合国家法定计量器检测仪器使用符合国家法定计量器具要求的、测量范围在具要求的、测量范围在0.01 lux/fc-20000 lux/fc(勒克斯(勒克斯/呎烛光)的照度计。例如呎烛光)的照度计。例如TES-1344A、ZDS-10等型号照度计。等型号照度计。n检测点布置不同面积的房间应设检测点布置不同面积的房间应设定不同的检测点数。定不同的检测点数。 n照度检测照度检测o开启被测房间灯具照明,用经过鉴开启被测房间灯具照明,用经过鉴定的照度计
43、在操作台平面等相应位定的照度计在操作台平面等相应位置上测量照度。置上测量照度。o测量室内照度时应关闭相邻房间内测量室内照度时应关闭相邻房间内照明,防止相邻房间光线对被测房照明,防止相邻房间光线对被测房间检测产生干扰间检测产生干扰关键参数测试 运行确认和性能确认o 送、回风量,新风量测试送、回风量,新风量测试n 球式风速仪(风口截面球式风速仪(风口截面平均风速平均风速风口净截面风口净截面积)积)n 风量罩风量罩/风量仪风量仪o 换气次数测试换气次数测试n 室内风量室内风量/室内体积室内体积关键参数测试 运行确认和性能确认o 空气流速的测定空气流速的测定n 主要针对单向流区域空气流动状态检测的要求
44、测试单主要针对单向流区域空气流动状态检测的要求测试单向流工作空间的平均空气流速和均匀性向流工作空间的平均空气流速和均匀性n 这个方法不被推荐用于非单向流洁净区域这个方法不被推荐用于非单向流洁净区域; ; 非单向流非单向流区域通常采用空气流量的测定来取代这种方法区域通常采用空气流量的测定来取代这种方法n 空气流速是在工作状态下,距离空气供应来源距离空气流速是在工作状态下,距离空气供应来源距离15-15-3030厘米处使用风速仪测定的,取样数量为该层流送风厘米处使用风速仪测定的,取样数量为该层流送风装置送风面面积的装置送风面面积的1010倍的平方根,但不小于倍的平方根,但不小于4 4个,每个个,每
45、个过滤器或过滤器或FFUFFU出口必须有出口必须有1 1个测试点。个测试点。n 空气流速的均匀性以速度的相对标准差表示,根据下空气流速的均匀性以速度的相对标准差表示,根据下列公式,通过百分比表示:均匀性列公式,通过百分比表示:均匀性= =标准偏差标准偏差/ /平均速平均速度度100100关键参数测试 运行确认和性能确认o 气流形式的测定气流形式的测定n 这个验证是运行确认阶段中最有价值的,可以确认空这个验证是运行确认阶段中最有价值的,可以确认空气流和设备间的相互作用和演示空气动力学障碍的有气流和设备间的相互作用和演示空气动力学障碍的有效性效性n 这个测试强烈推荐用于以空气动力学屏障取代物理屏这
46、个测试强烈推荐用于以空气动力学屏障取代物理屏障(障(A/BA/B区域)的洁净区域(区域)的洁净区域(HVACHVAC或者洁净室)或者洁净室)n 这个测试通过使用烟雾或其他可视悬浮微粒(如干冰)这个测试通过使用烟雾或其他可视悬浮微粒(如干冰)形成可视化的空气流形式,来证明所有的空气流均符形成可视化的空气流形式,来证明所有的空气流均符合要求合要求n 另外,对于所有种类的洁净室,该方法也被强烈推荐另外,对于所有种类的洁净室,该方法也被强烈推荐用于静态模式下的初始测试以显示无死角,回风,泄用于静态模式下的初始测试以显示无死角,回风,泄漏或者扰流波这些可能污染洁净区域的关键部分的情漏或者扰流波这些可能污
47、染洁净区域的关键部分的情况出现。为了证明其有效性,这些测试必须通过影音况出现。为了证明其有效性,这些测试必须通过影音设备记录下来设备记录下来空气流动方向检测 发烟装置空气流动方向拍摄关键参数测试 运行确认和性能确认o 过滤器安装渗漏测试过滤器安装渗漏测试 ( (挑战性测试挑战性测试) )n 这个验证用于确认这个验证用于确认HEPAHEPA过滤器安装正确,通过检验安过滤器安装正确,通过检验安装中无旁路泄漏(框架,垫圈和过滤器基座框架)以装中无旁路泄漏(框架,垫圈和过滤器基座框架)以及过滤器过滤介质和框架无缺陷和小泄漏及过滤器过滤介质和框架无缺陷和小泄漏n 这些测试要求单向流,但对非单向流系统仅有
48、有限的这些测试要求单向流,但对非单向流系统仅有有限的价值价值n 这个测试在过滤器上游引入气溶胶,并立即扫描过滤这个测试在过滤器上游引入气溶胶,并立即扫描过滤器下游以及支持框架或者在下游管道取样器下游以及支持框架或者在下游管道取样过滤器完整性测试HEPA洁净空气粒子计数器洁净空气粒子计数器未过滤空气粒子计数器未过滤空气粒子计数器气雾发生器气雾发生器稀释系统稀释系统气雾源气雾源未过滤空气未过滤空气取样取样洁净空气洁净空气取样取样关键参数测试 运行确认和性能确认o 恢复(自净)时间测定恢复(自净)时间测定n 这个测试用于确定,在受到以烟雾或者悬浮颗粒形式这个测试用于确定,在受到以烟雾或者悬浮颗粒形式
49、存在的一定数量空气微粒挑战以后,洁净室或洁净区存在的一定数量空气微粒挑战以后,洁净室或洁净区域是否有能力在特定时间内恢复到它的特定清洁分级域是否有能力在特定时间内恢复到它的特定清洁分级n 这个试验的结果对于系统的纠偏操作是很重要的信息,这个试验的结果对于系统的纠偏操作是很重要的信息,因为它给出了当停电、开始(恢复),模式改变,更因为它给出了当停电、开始(恢复),模式改变,更衣室使用等情况下,洁净室衣室使用等情况下,洁净室/ /区域的最低区域的最低“保持保持”时间时间n 这个测试对于单向流不推荐使用这个测试对于单向流不推荐使用关键参数测试 运行确认和性能确认o 房间分类测定房间分类测定 ( (空
50、气粒子计数映射空气粒子计数映射) )n 这个试验用于确定完成的洁净室可以满足设定的洁净这个试验用于确定完成的洁净室可以满足设定的洁净等级等级n 这个测试以测量洁净室一个已知大小的粒子浓度为主这个测试以测量洁净室一个已知大小的粒子浓度为主要手段,证明在规定的置信度下,该洁净室与洁净等要手段,证明在规定的置信度下,该洁净室与洁净等级一致级一致n 考虑到单向流考虑到单向流, , 取样点必须包括紧贴工作活动面上游取样点必须包括紧贴工作活动面上游的试验点的试验点n 所有取样点必须符合等级要求所有取样点必须符合等级要求n A A级区,这个试验必须重复进行,以便将操作者,设备级区,这个试验必须重复进行,以便