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1、2 制造环境制造环境 水系统水系统 蒸汽系统蒸汽系统 工业气体工业气体 一一. .主要的厂房设施主要的厂房设施9 1.1.71.1.7洁净区内应根据生产的要洁净区内应根据生产的要求提供足够的照明。主要工作求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为室的照度宜为300300勒克斯；对勒克斯；对照度有特殊要求的生产部门可照度有特殊要求的生产部门可设置局部照明。厂房应有应急设置局部照明。厂房应有应急照明设施照明设施 灯具定期检查灯具定期检查、更换更换 应急灯具定期检查应急灯具定期检查、更换规程更换规程 101.2 空调净化设施空调净化设施 1.2.1 1.2.1 进入洁净区的空气必须进入洁净区的空气必须净
2、化，并根据生产工艺要求净化，并根据生产工艺要求划分洁净度等级。洁净区的划分洁净度等级。洁净区的微生物和尘粒数应定期监测微生物和尘粒数应定期监测，监测结果记录存档。，监测结果记录存档。 11空气洁净度级别表空气洁净度级别表 尘粒最大允许数/立方米 微生物最大允许数- 洁净度级别 0.5um 5um 浮游菌/立方米 沉降菌/皿-100级 3,500 0 5 1-10,000级 350,000 2,000 100 3-100,000级 3,500,000 20,000 500 10-300,000级 10,500,000 60,000 1,00015121.2.21.2.2 洁净室洁净室(区区)的窗
3、房的窗房,天棚及进入市内的通道、天棚及进入市内的通道、风口、与墙壁或天棚的连风口、与墙壁或天棚的连接部位均应密封。空气洁接部位均应密封。空气洁净等级不同的相邻房间之净等级不同的相邻房间之间的静压差应大于间的静压差应大于 5帕，洁帕，洁净室（区）与室外的大气净室（区）与室外的大气的静压差应大于的静压差应大于 10帕，并帕，并应有指示压差的装置应有指示压差的装置131.2.31.2.3 洁净室（区）的温洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特产工艺要求相适应。无特殊要求时，温度应控制在殊要求时，温度应控制在1826 C ，相对湿度应相对湿度应控制在控制在4
4、565%141.2.4 1.2.4 洁净室（区）安装的洁净室（区）安装的水池、地漏不得对药品生产水池、地漏不得对药品生产产生污染产生污染1.2.5 1.2.5 不同洁净室（区）之不同洁净室（区）之间的人员物料出入，应有防间的人员物料出入，应有防止交叉污染的措施止交叉污染的措施15 1.2.61.2.6生产青霉素类等高致敏性药生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施，分品必须使用独立的厂房与设施，分装室应保持相对负压，排至室外的装室应保持相对负压，排至室外的废气应经净化处理并符合要求，排废气应经净化处理并符合要求，排风口应远离其它空气净化系统的进风口应远离其它空气净化系统的进风口；生产
5、风口；生产b-b-内酰胺结构类药品必内酰胺结构类药品必须使用专用设备和独立的空气净化须使用专用设备和独立的空气净化系统，并与其它药品生产区域严格系统，并与其它药品生产区域严格分开分开。16 空空 调调 系系 统统 验验 证证 （口服区域）（口服区域） 17一一. .工艺工艺验证纲要验证纲要1.1.纲要的起草和审批纲要的起草和审批 起草人起草人-个人或小组个人或小组 审批人审批人-验证委员会验证委员会2.2.纲要的内容纲要的内容 (1) (1)验证的目的验证的目的 通过验证来证实口服区的空调系统是符合设计要求和通过验证来证实口服区的空调系统是符合设计要求和某一标准某一标准 （GMP GMP 企业
6、）企业）18 (2)(2)空调系统的简要介绍空调系统的简要介绍 系统的安装竣工时间系统的安装竣工时间 系统的开始运行时间系统的开始运行时间 各个系统各个系统服务的区域及其一些特殊要求服务的区域及其一些特殊要求 (3)(3)系统描述系统描述 空调系统的构成空调系统的构成 （AHU-1AHU-1、2 2、3 3、4 4、5 5，配料区配料区 造粒区造粒区 包衣区包衣区 打片区打片区 包装区）包装区） 各个控制子系统的重要参数各个控制子系统的重要参数送风量送风量 排风量排风量 回风量回风量 除湿系统的处理风量除湿系统的处理风量 除湿能除湿能力力 加湿器的加湿能力加湿器的加湿能力19二二. .空调系统
7、设计确认（空调系统设计确认（DQDQ） 检查设计文件系统完全一致的符合用户检查设计文件系统完全一致的符合用户要求和预先确定的标准要求和预先确定的标准 风量风量 湿度湿度 温度温度 洁净级别等洁净级别等20三三. .空调系统设备安装确认（空调系统设备安装确认（IQIQ） 安装确认的目的是证明空调系统设备是按安装确认的目的是证明空调系统设备是按照设计和规定进行安装的照设计和规定进行安装的1.1.文件系统检查文件系统检查 设备安装图、说明书、报告书及各种手册设备安装图、说明书、报告书及各种手册2.2.仪表管道图、空调系统图、空调处理单元结仪表管道图、空调系统图、空调处理单元结构示意图构示意图 分区平
8、面图分区平面图 空调参数图等空调参数图等 213.3.仪表校准检查仪表校准检查所有的工艺控制仪表都要校准，保证其准确所有的工艺控制仪表都要校准，保证其准确度和精度的误差在允许的范围内度和精度的误差在允许的范围内（空气流量表（空气流量表 压差表压差表 湿度表湿度表 温度表和压力表）温度表和压力表）如有超限仪表如有超限仪表及时调整更换，建立好仪表校正档案及时调整更换，建立好仪表校正档案224.4.控制系统硬件检查控制系统硬件检查计算机主机计算机主机 显示器显示器 打印机打印机 UPSUPS电源电源 工业控工业控制制PLCPLC及转换接口及转换接口5.5.控制系统软件检查控制系统软件检查 DOSDO
9、S系统系统 WINDOWSWINDOWS系统系统 软件支持系统软件支持系统 软软件源码件源码 梯形图梯形图* *计算机验证计算机验证23四四. .空调系统设备说明空调系统设备说明 设备名称设备名称 工厂号码工厂号码 型号型号 系列号系列号 位置位置 功能功能 尺寸尺寸例例: : 设备名称设备名称: :配料区空调配料区空调工厂号码工厂号码: : AHU-1AHU-1 型号型号: :A867A867系列号系列号: : BF1356BF1356 位置位置:#120:#120车间车间 2 2楼楼 空调机房空调机房 功能功能: :为配料区提供洁净空调为配料区提供洁净空调24五五. .空调系统操作确认空调
10、系统操作确认(OQ)(OQ) 空调空调系统的操作确认的目的是确保系统操系统的操作确认的目的是确保系统操作是根据设计和规程进行的作是根据设计和规程进行的1.1.工厂的工厂的SOPSOP及厂家的操作手册及厂家的操作手册252. 2. 几个重要的几个重要的SOPSOP空调空调系统紧急状态规程系统紧急状态规程 空调空调机过滤器更机过滤器更换规程换规程 口服区域口服区域空调空调系统监测规程系统监测规程 空空调机保养规程调机保养规程 LASAIR 310LASAIR 310粒子计数器的粒子计数器的操作规程操作规程 3. 3. 设备性能鉴定表设备性能鉴定表风机风机 电气控制箱电气控制箱 电磁阀电磁阀 电电/
11、 /气转换器气转换器 压差计压差计 控制阀等控制阀等26 空调系统的性能确认是为了证明在正常空调系统的性能确认是为了证明在正常情况下空调系统的可靠性提供文件支持情况下空调系统的可靠性提供文件支持1. 1. 几个重要的几个重要的SOPSOP 压差控制规程压差控制规程 温湿度控制规程温湿度控制规程 送风送风量和换气次数的测量规程量和换气次数的测量规程 高效过滤器高效过滤器检漏试验规程检漏试验规程六六. .空调系统性能确认空调系统性能确认(PQ)(PQ)272.2.空调系统变量的评价空调系统变量的评价 (1) (1)监测变量监测变量 空气粒子计数空气粒子计数 标准标准 ( (见规程见规程) ) 评价
12、方法评价方法 ( (见规程见规程) ) 接收标准接收标准 控制区必须符合控制区必须符合100,000100,000级要求级要求 评价频率评价频率 每年一次每年一次28 (2) (2)监测变量监测变量 气流方向气流方向 标准标准 ( (见规程见规程) ) 评价方法评价方法 通过观察烟雾的流向，判断通过观察烟雾的流向，判断 空气的实际流向空气的实际流向 判断标准判断标准 参照参照“口服区空调系统监口服区空调系统监 测测”中的标准气流表中的标准气流表 评价频率评价频率 每年一次每年一次29 (3)(3)监测变量监测变量 压差压差 标准标准 ( (见规程见规程) ) 评价方法评价方法 ( (见规程见规
13、程) ) 判断标准判断标准 参照参照“口服区空调系统监测口服区空调系统监测”中中 的标准气流表压差大于的标准气流表压差大于0.050.05inchW.CinchW.C 评价频率评价频率 每年一次每年一次30 (4) (4) 温度与湿度温度与湿度标准标准 ( (见规程见规程) )评价方法评价方法 用已校正过的温用已校正过的温、湿度计测量湿度计测量 每个房间的温每个房间的温、湿度湿度 判断标准判断标准 温度在温度在20-2520-25，湿度在，湿度在50%50% 以下以下评价频率评价频率 每年一次每年一次 31(5) (5) 送风量和换气次数送风量和换气次数标准标准 ( (见规程见规程) )评价方
14、法评价方法 ( (见规程见规程) ) 判断标准判断标准 每小时换气次数大于每小时换气次数大于2020次次评价频率评价频率 每年一次每年一次32(6) (6) 高效过滤器高效过滤器PAOPAO检漏测试检漏测试标准标准 ( (见规程见规程) )评价方法评价方法 ( (见规程见规程) ) 判断标准判断标准 高效过滤器平均效率必须在高效过滤器平均效率必须在 99.97% 99.97%以上以上评价频率评价频率 每年一次每年一次33七七. .验证报告验证报告 1.1.报告的起草和审批报告的起草和审批 起草人起草人-个人或小组个人或小组 审批人审批人-验证委员会验证委员会2.2.报告的内容报告的内容(1)(
15、1)概述概述34(2)(2)运行和日常检测总结运行和日常检测总结(3)(3)验证数据的总结验证数据的总结 空气粒子计数空气粒子计数 气流方向气流方向 压差压差 温度与湿度温度与湿度 送风量和换气次数送风量和换气次数 高效过滤器高效过滤器PAOPAO检漏测试检漏测试(4)(4)结论与讨论结论与讨论(5)(5)附录附录 气流流向图气流流向图 房间差压图房间差压图 温湿度控制图温湿度控制图 送风量送风量 和房间换气次数图和房间换气次数图 351.2.7 1.2.7 厂房必要时应厂房必要时应有防尘和捕尘设施有防尘和捕尘设施361.2.81.2.8根据药品生产工艺要求根据药品生产工艺要求，洁净室，洁净室
16、( (区区) )内设置的称量室内设置的称量室和备料室，空气洁净度等级应和备料室，空气洁净度等级应与生产要求一致，并有捕尘和与生产要求一致，并有捕尘和防止交叉污染的设施。防止交叉污染的设施。371.2.91.2.9仓储区要保持清洁和干燥仓储区要保持清洁和干燥。照明、通风等设施及温度、。照明、通风等设施及温度、湿度的控制应符合储存要求并湿度的控制应符合储存要求并定期监测。仓储区可设原料取定期监测。仓储区可设原料取样室，取样环境的空气洁净度样室，取样环境的空气洁净度等级应与生产工要求一致。如等级应与生产工要求一致。如不在取样室取样，取样时应有不在取样室取样，取样时应有防止污染和交叉污染的设施。防止污
17、染和交叉污染的设施。381.3.11.3.1质量管理部门根据需要质量管理部门根据需要设置的检验、中药标本、留设置的检验、中药标本、留样观察以及其它各类实验应样观察以及其它各类实验应与药品生产区分开。生物检与药品生产区分开。生物检定、微生物限度检定和放射定、微生物限度检定和放射性同位素检定要分室进行。性同位素检定要分室进行。391.3.21.3.2对有特殊要求的仪器对有特殊要求的仪器、仪表，应安放在专门的仪、仪表，应安放在专门的仪器室内，并有防止静电、震器室内，并有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影动、潮湿或其它外界因素影响的设施。响的设施。1.3.31.3.3实验动物房应与其它实验动物房应与
18、其它区域严格分开，其设计建造区域严格分开，其设计建造应符合国家有关规定。应符合国家有关规定。 402.2.水系统水系统 2.1 纯水纯水2.1.1 2.1.1 纯水的制备、储存和分配纯水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。应能防止微生物的滋生和污染。储罐和输送管道所用材料应无毒、储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。储罐和管道要规免死角、盲管。储罐和管道要规定清洗和灭菌周期。储罐的通气定清洗和灭菌周期。储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器菌滤器。 41纯化水系统几个要点纯化水系统几个要点
19、1.1.纯化水系统首次使用应纯化水系统首次使用应 清洗钝化清洗钝化2.2.设检查段定期检查设检查段定期检查3.3.管路要有坡度管路要有坡度4.4.盲端盲端3-63-6倍管路的直径倍管路的直径42 纯纯 水水 系系 统统 验验 证证 43一一. .工艺工艺验证纲要验证纲要1.1.纲要的起草和审批纲要的起草和审批 起草人起草人-个人或小组个人或小组 审批人审批人-验证委员会验证委员会2.2.纲要的内容纲要的内容 (1) (1)验证的目的验证的目的 依据生产、储存和供应纯水的依据生产、储存和供应纯水的SOP,SOP,通过验证来证实生通过验证来证实生产、储存和供应纯水的产、储存和供应纯水的SOPSOP
20、的生效是符合某一标准的生效是符合某一标准( (美美国药典、中国药典、某一企业国药典、中国药典、某一企业) )44 (2)(2)纯水系统的简要介绍纯水系统的简要介绍 系统的竣工时间系统的竣工时间 系统的开始运行时间系统的开始运行时间 纯水储罐及纯水储罐及纯水管路在运行前被清洗、钝化的时间等纯水管路在运行前被清洗、钝化的时间等(3)(3)工艺描述工艺描述 纯水系统的构成纯水系统的构成（活性炭过滤器（活性炭过滤器 阴阳离子及混合离子床阴阳离子及混合离子床 超滤器超滤器 纯水储罐和循环系纯水储罐和循环系统等）统等） 循环系统循环系统 紫外杀菌器紫外杀菌器 循环水泵循环水泵 使用点等使用点等 纯水系统的
21、设备的功能、再生纯水系统的设备的功能、再生/ /消毒的频率、重要参数消毒的频率、重要参数的控制的控制* *0001000145二二. .纯水系统设计确认（纯水系统设计确认（DQDQ） 检查设计文件系统完全一致的符合用户检查设计文件系统完全一致的符合用户要求和预先确定的标准要求和预先确定的标准46三三. .纯水系统设备安装确认（纯水系统设备安装确认（IQIQ） 安装确认的目的是证明纯水系统设备是按安装确认的目的是证明纯水系统设备是按照设计和规定进行安装的照设计和规定进行安装的1.1.文件系统检查文件系统检查 设备安装图、说明书、报告书及各种手册设备安装图、说明书、报告书及各种手册2.2.仪表管道
22、图、管道系统图、管道连接及仪表管道图、管道系统图、管道连接及剖面图检查剖面图检查 473.3.仪表校准检查仪表校准检查所有的工艺控制仪表都要校准，保证其准确所有的工艺控制仪表都要校准，保证其准确度和精度的误差在允许的范围内度和精度的误差在允许的范围内（电导率（电导率/ /电电阻率仪阻率仪 有机碳分析仪有机碳分析仪 温度记录仪和控制器温度记录仪和控制器 紫外线紫外线强度仪强度仪 温度表和压力表）温度表和压力表）如有超限仪表及时调如有超限仪表及时调整更换，建立好仪表校正档案整更换，建立好仪表校正档案484.4.控制系统硬件检查控制系统硬件检查计算机主机计算机主机 显示器显示器 打印机打印机 UPS
23、UPS电源电源 工业控工业控制制PLCPLC及转换接口及转换接口5.5.控制系统软件检查控制系统软件检查 DOSDOS系统系统 WINDOWSWINDOWS系统系统 软件支持系统软件支持系统 软软件源码件源码 梯形图梯形图* *计算机验证计算机验证496.6.材质及制造证书检查材质及制造证书检查化学分析及机械测试证书化学分析及机械测试证书 表面粗糙度证书表面粗糙度证书 压力压力容器测试证书容器测试证书 焊工证书焊工证书 7.7.洁净管道及管件检查洁净管道及管件检查 管件合格证书管件合格证书 管道清洗、钝化报告管道清洗、钝化报告50四四. .纯水系统设备说明纯水系统设备说明 设备名称设备名称 工
24、厂号码工厂号码 型号型号 系列号系列号 位置位置 功能功能 尺寸尺寸例例: : 设备名称设备名称: :碳过滤器碳过滤器工厂号码工厂号码: :WF-255WF-255 型号型号: :T125T125系列号系列号: : CA36072CA36072 位置位置:#120:#120车间车间 1 1楼楼 #626 #626房间房间 功能功能: :除去铁离子除去铁离子, ,余氯余氯, ,固体颗粒物等固体颗粒物等51五五. .纯水系统操作确认纯水系统操作确认(OQ)(OQ) 纯水系统的操作确认的目的是确保系统操纯水系统的操作确认的目的是确保系统操作是根据设计和规程进行的作是根据设计和规程进行的1.1.工厂的
25、工厂的SOPSOP及厂家的操作手册及厂家的操作手册522. 2. 几个重要的几个重要的SOPSOP纯水的取样和检验规程纯水的取样和检验规程 预处理系统的操预处理系统的操作规程作规程 碳滤器的消毒规程碳滤器的消毒规程 纯水系统的纯水系统的操作规程操作规程 纯水系统的消毒操作规程纯水系统的消毒操作规程 超超滤器化学清洗操作规程滤器化学清洗操作规程3. 3. 设备性能鉴定表设备性能鉴定表水泵水泵 电气控制箱电气控制箱 电磁阀电磁阀 电阻率表电阻率表 双床双床 混床等混床等53 纯水系统的性能确认是为了证明在正常纯水系统的性能确认是为了证明在正常情况下纯水系统的可靠性提供文件支持情况下纯水系统的可靠性
26、提供文件支持1. 1. 几个重要的几个重要的SOPSOP 纯水的取样和检验规程纯水的取样和检验规程 碳滤器的消毒碳滤器的消毒规程规程 纯水系统的操作规程纯水系统的操作规程 纯水系统纯水系统的生产使用规程的生产使用规程 纯水系统的消毒操作纯水系统的消毒操作规程规程 超滤器化学清洗操作规程超滤器化学清洗操作规程六六. .纯水系统性能确认纯水系统性能确认(PQ)(PQ)542.2.纯水系统变量的评价纯水系统变量的评价 (1) (1)监测变量监测变量 过滤水微生物总数过滤水微生物总数 标准标准 ( (见规程见规程) ) 评价方法评价方法 ( (见规程见规程) ) 接收标准接收标准 目标目标/ /警告警
27、告/ /行动行动 评价频率评价频率 每月一次每月一次55 (2) (2)监测变量监测变量 双床去离子水微生物总数双床去离子水微生物总数 标准标准 ( (见规程见规程) ) 评价方法评价方法 ( (见规程见规程) ) 接收标准接收标准 目标目标/ /警告警告/ /行动行动 评价频率评价频率 每月一次每月一次56 (3)(3)监测变量监测变量 混床处理水微生物总数混床处理水微生物总数 标准标准 ( (见规程见规程) ) 评价方法评价方法 ( (见规程见规程) ) 接收标准接收标准 目标目标/ /警告警告/ /行动行动 评价频率评价频率 每月一次每月一次57 (4) (4) 其他应监测的变量其他应监
28、测的变量 双床出水电阻率双床出水电阻率 混床出水电阻率混床出水电阻率 超滤出超滤出 水电阻率水电阻率 纯水化学检测和微生物检测纯水化学检测和微生物检测 纯纯水罐过滤器完整性水罐过滤器完整性 紫外杀菌器强度紫外杀菌器强度 运行运行、停止、恢复条件等、停止、恢复条件等58七七. .验证报告验证报告 1.1.报告的起草和审批报告的起草和审批 起草人起草人-个人或小组个人或小组 审批人审批人-验证委员会验证委员会2.2.报告的内容报告的内容(1)(1)概述概述59(2)(2)运行和日常检测总结运行和日常检测总结(3)(3)验证数据的总结验证数据的总结(4)(4)结论与讨论结论与讨论(5)(5)附录附录
29、 微生物项目日常检测数据汇总微生物项目日常检测数据汇总 化学分析项目日常检测数据汇总化学分析项目日常检测数据汇总 微生物项目的验证数据微生物项目的验证数据 化学分析项目的验证数据化学分析项目的验证数据 微生物超标的调查报告微生物超标的调查报告 年度纯水系统验证取样计划年度纯水系统验证取样计划60 2.2 冷却水及冷冻水冷却水及冷冻水冷却水及冷冻水使用的防腐剂、冷却水及冷冻水使用的防腐剂、缓蚀剂要注意环保（无磷）缓蚀剂要注意环保（无磷）最好采用物理方法。最好采用物理方法。61 3 . 3 . 锅炉蒸汽及洁净蒸汽锅炉蒸汽及洁净蒸汽 3.1使用锅炉蒸汽加湿要考虑锅炉加入的药品使用锅炉蒸汽加湿要考虑锅
30、炉加入的药品要有食品级证书要有食品级证书 3.2洁净蒸汽的验证洁净蒸汽的验证 ( ( 参见注射水的验证参见注射水的验证) ) 取洁净蒸汽的冷凝水，进行化学和微生物的取洁净蒸汽的冷凝水，进行化学和微生物的测试标准按照注射水的验证验证标准测试标准按照注射水的验证验证标准 洁净蒸汽的饱和度监测洁净蒸汽的饱和度监测 121 121 C C1KG/CM 1KG/CM 62 4.4.工业气体工业气体4.1 4.1 压缩空气和氮气压缩空气和氮气 与药品直接接触的干燥用空气、与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经过净化压缩空气和惰性气体应经过净化处理，符合生产要求。处理，符合生产要求。634.24.2工业气体的验证工业气体的验证几个变量的评价几个变量的评价1.1.纯度纯度2.2.压力压力3.3.湿度湿度4.4.微生物微生物 5.5.无油性无油性