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1、牛津大学神经病学家W Bryan Matthews认为运动神经元病独具挑战性“对于对于临床临床医师来说，在神经病学的专业实践方面最好的考验，不是能医师来说，在神经病学的专业实践方面最好的考验，不是能熟记运动神经元病的疑似症状的能力，而是能否继续熟记运动神经元病的疑似症状的能力，而是能否继续支持诊断支持诊断运动神经运动神经元病的病例，并且使患者和家属保持合理地积极的心态元病的病例，并且使患者和家属保持合理地积极的心态”运动神经元病（运动神经元病（MND）是不可逆的神经系统退行性疾病）是不可逆的神经系统退行性疾病对于神经科医生来说，确诊比较慎重，由此带来沉重的后果，会忽略疑似的病例对于神经科医生来
2、说，确诊比较慎重，由此带来沉重的后果，会忽略疑似的病例MND没有临床确诊的试验，临床工作中可以发现一些对疾病诊断具有提示价值的症没有临床确诊的试验，临床工作中可以发现一些对疾病诊断具有提示价值的症状状 ，如进行性单纯运动功能障碍的前提下出现频繁的肌束颤动，舌肌萎缩，骨间肌，如进行性单纯运动功能障碍的前提下出现频繁的肌束颤动，舌肌萎缩，骨间肌萎缩，颈肌无力，情绪变化，认知行为损害萎缩，颈肌无力，情绪变化，认知行为损害MND临床表现各异，存在不典型的变异类型。缺乏对处理这些变异的信心，或者过临床表现各异，存在不典型的变异类型。缺乏对处理这些变异的信心，或者过于强调典型临床表现，都有可能导致于强调典
3、型临床表现，都有可能导致MND诊断的延误，并使病情恶化，从而阻碍了诊断的延误，并使病情恶化，从而阻碍了及时地制定护理计划，而这对于最大程度提升及时地制定护理计划，而这对于最大程度提升MND患者的生活质量是至关重要的患者的生活质量是至关重要的什么是运动神经元病什么是运动神经元病? ?p是一种比较少见、症状进行性进展、目前尚不能治愈的神经系统变性疾病是一种比较少见、症状进行性进展、目前尚不能治愈的神经系统变性疾病p1874年由夏寇特医生首次报告年由夏寇特医生首次报告,临床上表现为上下运动神经元不同组合的体征临床上表现为上下运动神经元不同组合的体征q发病率发病率1.5/10万，患病率万，患病率4-6
4、/10万。男女比例万。男女比例3：2（有些资料中为（有些资料中为2：1）q起病年龄平均起病年龄平均55岁，病程通常岁，病程通常3-5年。平均存活年。平均存活3.5年，年，5年后年后20%存活存活Overview of Events in the pathogenesis of ALSInterference with normal proteasomal or autophagic protein degradation is caused by mutations in SOD1, VCP, UBQLN2, CHMP2B.ALS as a proteinopathyDisturbance o
5、f normal RNA processing, which yields erroneously assembled proteins and toxic RNA species, is caused by mutations in C9ORF72,TARDBP, andFUS ALS as an RNopathy Through both gain- and loss of function mechanisms, these primary pathogenic changes result in progressive cellular failure that is characte
6、rized by protein clumping, aggregate formation, endoplasmic reticulum (ER) stress and Golgi and mitochondrial failure. ALS发病机制发病机制Mol Neurodegener. 2013 ;8:28. p隐袭起病，渐进性加重隐袭起病，渐进性加重p上下运动神经元受累的表现（其中下运动神经元受损又分延髓段、颈段、胸段和腰段上下运动神经元受累的表现（其中下运动神经元受损又分延髓段、颈段、胸段和腰段）p没有感觉障碍（可有感觉主诉）没有感觉障碍（可有感觉主诉）肌无力肌无力肌萎缩肌萎缩肌束
7、颤动肌束颤动电生理电生理 腱反射亢进腱反射亢进 肌张力增高肌张力增高 锥体束征锥体束征运动神经元疾病（运动神经元疾病（MNDsMNDs）分类）分类q肌萎缩侧索硬化肌萎缩侧索硬化(ALS)q进行性进行性(脊脊)肌萎缩肌萎缩(PMA)q原发性侧索硬化原发性侧索硬化(PLS)q进行性延髓进行性延髓(球球)麻痹麻痹(PBP)上述在美国统称为上述在美国统称为ALS，英国则习惯用，英国则习惯用MND临床表现临床表现主要临床表现肢体起病的肢体起病的ALSALS：肢体的：肢体的UMNUMN和和LMNLMN共存共存原发性侧索硬化（原发性侧索硬化（PLSPLS）：纯）：纯UMNUMN受累受累进行性脊肌萎缩（进行性
8、脊肌萎缩（PMAPMA）：）：LMNLMN受累受累球部起病的球部起病的ALSALS：发病时言语和吞咽困难，病程后期出现肢体受累：发病时言语和吞咽困难，病程后期出现肢体受累临床表现临床表现ALS的临床核心是脑干和脊髓多个节段的UMN和LMN受累球部起病者占25%肢体起病者占70%呼吸受累起病者占5%以后逐渐发展到其他部位不典型起病模式体重减低不伴肌无力的肌束震颤情绪不稳额颞叶性认知障碍肢体肢体UMNUMN受累：受累：痉挛、肌无力和腱反射亢进肢体肢体LMNLMN受累：受累：肌束震颤、萎缩和肌无力球部球部UMNUMN受累：受累：构音障碍，通常缓慢、费力、发音不清，带有鼻音；咽反射和下颌反射亢进球部球
9、部LMNLMN受累：受累：舌肌萎缩，无力和 肌束震颤；构音障碍，常有鼻音，沙哑；咳嗽无力；吞咽困难临床表现临床表现疲劳和运动能力下降是常见症状大多数患者有吞咽困难，导致体重下降和营养不良，预后差大多数患者晚期呼吸困难，导致用力后呼吸困难、端坐呼吸、通气不足导致高碳酸血症和清晨头痛，休息时有呼吸困难者容易死亡，肺炎通常促发呼吸衰竭ALS 为进展性疾病：50%发病后30个月死亡；20%存活5-10年生存期短者：发病时年龄大、早期呼吸肌受累和球部起病存活期长者：发病时年龄小、肢体受累首发预后好的亚型连枷臂综合征、进行性脊肌萎缩、纯球麻痹型（通常65岁以上女性，口咽部肌肉局限性受累，UMN受累为主）和
10、原发性侧索硬化临床表现临床表现临床诊断临床诊断p病史特点：病史特点：病程、年龄、家族史、病程、年龄、家族史、 既往史既往史p临床体征：临床体征：脊髓和脑干颅神经运动核上下运动神经元损害的依据脊髓和脑干颅神经运动核上下运动神经元损害的依据p电生理：电生理：下运动神经元急慢性损害的依据下运动神经元急慢性损害的依据p脊髓和脑干脊髓和脑干MRIMRI：排除相关疾病：排除相关疾病p实验室指标筛查等实验室指标筛查等 排除性诊断！排除性诊断！临床诊断临床诊断无无ALS特异性诊断检查，主要通过临床判断同一区域特异性诊断检查，主要通过临床判断同一区域UMN和和LMN体体征同时存在，以及进展累及其他区域征同时存在
11、，以及进展累及其他区域El Escorial诊断标准诊断标准采用采用UMN和和LMN体征确定诊断可靠性水平，临体征确定诊断可靠性水平，临床试验通常纳入确诊的和很可能的床试验通常纳入确诊的和很可能的ALSEl Escorial诊断标准诊断标准过于严格，敏感性差，尤其是在过于严格，敏感性差，尤其是在ALS早期患者可早期患者可能获益于治疗时，其被修订有助于早期诊断和开展临床试验能获益于治疗时，其被修订有助于早期诊断和开展临床试验诊断诊断ALSALS需要有：需要有：l临床、电生理或神经病理学检查有临床、电生理或神经病理学检查有LMNLMN（下运动神经元）变性的征象（下运动神经元）变性的征象l临床检查有
12、临床检查有UMNUMN（上运动神经元）变性的征象（上运动神经元）变性的征象l1 1个或多个病变区域内，症状或体征呈进行性发展（病史或检查）个或多个病变区域内，症状或体征呈进行性发展（病史或检查）l通过影像学、电生理或病理等检查通过影像学、电生理或病理等检查排除排除能够导致上下运动神经元受累的其能够导致上下运动神经元受累的其他疾病他疾病 四个节段：脑干（球部颅神经运动神经元）以及颈段、胸段和腰骶段四个节段：脑干（球部颅神经运动神经元）以及颈段、胸段和腰骶段（前角运动神经元）（前角运动神经元）临床确诊：临床确诊：3个区域的个区域的UMN+LMN体征体征临床拟诊：临床拟诊：至少至少2个区域的个区域的
13、UMN+LMN体征，且体征，且UMN位于位于LMN损害的之上损害的之上临床拟诊临床拟诊-实验室支持：实验室支持：只有只有1个区域的个区域的UMN+LMN体征；或体征；或1个区域的个区域的UMN体体征征+至少至少2个肢体的个肢体的EMG检查显示检查显示LMN损害；通过神经影象或临床及实验室方法损害；通过神经影象或临床及实验室方法排除其它疾病排除其它疾病ALSALS不应有下列症状和体征不应有下列症状和体征p感觉障碍体征感觉障碍体征p明显括约肌功能障碍明显括约肌功能障碍p视觉和眼肌运动障碍视觉和眼肌运动障碍p自主神经功能障碍自主神经功能障碍p锥体外系疾病的症状和体征锥体外系疾病的症状和体征pAlzh
14、eimerAlzheimer病的症状和体征病的症状和体征p可由其他疾病解释的类可由其他疾病解释的类ALSALS综合征症状和体征综合征症状和体征鉴别诊断鉴别诊断p脊髓型颈椎病脊髓型颈椎病p脊髓空洞症脊髓空洞症/ /后颅窝占位后颅窝占位p多灶性运动神经病多灶性运动神经病p慢性近端脊肌萎缩症（慢性近端脊肌萎缩症（SMASMA）p肯尼迪病（肯尼迪病（KennedyKennedy病，病，X-X-连锁脊髓球部肌萎缩）连锁脊髓球部肌萎缩）p运动轴索性周围神经病运动轴索性周围神经病p副瘤性运动神经元病副瘤性运动神经元病p青年良性远端手肌萎缩症（平山病）青年良性远端手肌萎缩症（平山病）p脊髓灰质炎后综合征脊髓灰
15、质炎后综合征p其他（如臂丛神经炎）其他（如臂丛神经炎）p良性肌束震颤良性肌束震颤OTHER CAUSES OF PROGRESSIVEMOTOR-ONLY WEAKNESS MYTHS AND LEGENDS KEY POINTS IN DIAGNOSIS OF MND运动神经元病与认知障碍运动神经元病与认知障碍24 对对ALS的认识的认识的的提升很大提升很大程度上程度上基于基于遗传学进展遗传学进展至少至少1717个已知基因存在孟德尔遗传变异，这些基因在个已知基因存在孟德尔遗传变异，这些基因在70%70%的家族性患的家族性患者中都可以观察到，同时还发现了一系列的其他候选易感基因。者中都可以观察
16、到，同时还发现了一系列的其他候选易感基因。遗传学发展为基因型遗传学发展为基因型- -表现型研究提表现型研究提供了平台供了平台FUSFUS基因突变与年轻时发病、主要累基因突变与年轻时发病、主要累及延髓的快速进展性有关及延髓的快速进展性有关lSOD1SOD1基因基因A4VA4V变异体在美国较常见，变异体在美国较常见，可致快速进展可致快速进展lA90AA90A隐性变异体主要见于斯堪的纳隐性变异体主要见于斯堪的纳维亚，与病程较慢，有时累及感觉维亚，与病程较慢，有时累及感觉神经有关神经有关lC9orf72C9orf72基因基因在欧洲人群常见，与在欧洲人群常见，与认知和行为变化认知和行为变化、较短的生存时
17、间、较短的生存时间有关，且有较高的神经精神疾病发有关，且有较高的神经精神疾病发生率生率25ALS的病理学、表现型和遗传学分型的病理学、表现型和遗传学分型 l大部分大部分ALSALS都有都有TDPTDP 4343的泛素化包涵体，而存在的泛素化包涵体，而存在SOD1SOD1突变或突变或FUSFUS突变的患者则有着不同的病理突变的患者则有着不同的病理学表现，分别带有能够染色相关的突变蛋白而非磷酸化学表现，分别带有能够染色相关的突变蛋白而非磷酸化TDPTDP 4343的包涵体的包涵体lC9orf72C9orf72重复扩增与一种典型的特征有关，即重复扩增与一种典型的特征有关，即额叶区域和海马额叶区域和海
18、马CA4CA4区的区的TDPTDP 4343和和p62p62广泛沉积广泛沉积额颞叶变性额颞叶变性（FTLD）l一组以进行性精神行为异常、执行功能障碍和语言损害为特征的痴呆综合一组以进行性精神行为异常、执行功能障碍和语言损害为特征的痴呆综合症，病理特征为选择性额颞叶进行性萎缩。可伴有症，病理特征为选择性额颞叶进行性萎缩。可伴有PD 或或MNDl 发病年龄发病年龄45-64岁，早发痴呆的常见病因，平均生存期岁，早发痴呆的常见病因，平均生存期6.6-11年，与年，与MND相关的相关的FTLD约存活约存活35年年l 约约50%FTLD患者有家族史患者有家族史ALS IN A WORLD OF MULT
19、IPLE PHENOTYPESp美国贝勒医学院Appel总结了近年来ALS不断发现的新基因，多达30个。各个类各个类型基因突变似乎改变了某种共同的通路。型基因突变似乎改变了某种共同的通路。这些通路包括细胞骨架、轴突运输、蛋白的错误折叠、蛋白酶和自噬功能损害以及RNA的损害等p尽管分子病理学改变多样化，但不同的突变的基因可以表现相同的临床表型，不同的突变的基因可以表现相同的临床表型，同时同一基因突变可以表现不同的临床表现同时同一基因突变可以表现不同的临床表现p推测这些基因型与表现型的多样性与环境因素有关，即存在所谓修饰因子修饰因子，其中包括神经毒素，免疫因子，这些修饰因子可能是修饰因子可能是AL
20、S治疗的潜在靶目标治疗的潜在靶目标运动神经元病与睡眠障碍运动神经元病与睡眠障碍累及上下运动神经元及其支配的肌肉，从而引起全身进行性肌肉萎缩、瘫累及上下运动神经元及其支配的肌肉，从而引起全身进行性肌肉萎缩、瘫痪和死亡的一种慢性神经系统退行性疾病。痪和死亡的一种慢性神经系统退行性疾病。如同如同AD、PD等，近年本病等，近年本病的睡眠障碍等非运动症状也的睡眠障碍等非运动症状也受到越来越多的关注受到越来越多的关注ADPDALS临床临床研究研究慢波睡眠时间下降；慢波睡眠时间下降；与认知损害相关；与认知损害相关；昼夜节律紊乱；昼夜节律紊乱；光疗法与褪黑素治疗有一定光疗法与褪黑素治疗有一定效果效果最常见非运
21、动症状之一；最常见非运动症状之一；REMREM睡眠行为障碍是显著特征睡眠行为障碍是显著特征慢性失眠慢性失眠睡眠呼吸暂停低通气；睡眠呼吸暂停低通气；REMREM睡眠行为障碍睡眠行为障碍动物动物研究研究AD模型小鼠模型小鼠REM睡眠时间睡眠时间减少；减少；昼夜节律延长昼夜节律延长PD模型小鼠模型小鼠REM睡眠减少；睡眠减少；睡眠潜伏期减少；昼夜节律睡眠潜伏期减少；昼夜节律损害损害机制机制研究研究神经递质和激素信号紊乱；神经递质和激素信号紊乱；神经毒性蛋白质异常积累；神经毒性蛋白质异常积累； 控制睡眠控制睡眠/觉醒功能的脑区受损觉醒功能的脑区受损_神经变性病神经变性病患者的睡眠障碍患者的睡眠障碍l
22、神经递质和激素信号的异常神经递质和激素信号的异常l 毒性蛋白毒性蛋白(amyloid-, tau,-synuclein)在脑在脑 区异常积累，特别是对下丘区异常积累，特别是对下丘脑与脑干控制睡眠觉醒周期核团的损害脑与脑干控制睡眠觉醒周期核团的损害睡眠异常的可能机制睡眠异常的可能机制-特鲁多医生特鲁多医生lToCureSometimeslToRelieveOftenlToComfortAlwaysu有时去治愈有时去治愈u常常去帮助常常去帮助u总是去安慰总是去安慰ALSALS治疗概况治疗概况遵循以序贯治疗为基础的综合治疗遵循以序贯治疗为基础的综合治疗p药物治疗药物治疗p维持生命的辅助治疗维持生命的
23、辅助治疗p心理治疗心理治疗p家庭护理家庭护理强调序贯治疗的第一步强调序贯治疗的第一步早期药物治疗早期药物治疗美国神经病学学会制定的美国神经病学学会制定的ALSALS临床指南临床指南p根据根据I I级证据推荐利鲁唑（力如太）治疗级证据推荐利鲁唑（力如太）治疗p用于明确的和很可能的用于明确的和很可能的ALSALS患者（症状持续时间少于患者（症状持续时间少于5 5年，年，FVCFVC预测值预测值60%60%和没有气管切开）和没有气管切开）p对气管切开后需要通气、合并其他不能医治的疾病和在对气管切开后需要通气、合并其他不能医治的疾病和在ALSALS之外的患有前之外的患有前角细胞疾病的患者益处不确定，不
24、建议使用角细胞疾病的患者益处不确定，不建议使用p英国（英国（20012001）及欧盟（）及欧盟（20052005，20072007，20092009）制定指南推荐使用利鲁唑（）制定指南推荐使用利鲁唑（力如太）做为基本治疗力如太）做为基本治疗ALSALS饮饮 食食p当吞咽相当困难时，鼻饲是一种简便的选择，但有时会导致吸入性肺炎当吞咽相当困难时，鼻饲是一种简便的选择，但有时会导致吸入性肺炎p经皮内窥镜胃造瘘（经皮内窥镜胃造瘘（PEGPEG）或放置空肠管（）或放置空肠管（J-J-管管) )是最好的营养供给方式是最好的营养供给方式p在在20082008的的UKUK的治疗分析中：接受经皮胃造瘘的患者比没有接受这个治疗的患者的治疗分析中：接受经皮胃造瘘的患者比没有接受这个治疗的患者降低了降低了3 3倍的死亡风险（倍的死亡风险（HR3.40HR3.40，95%95%可信区间：可信区间：2.71-4.272.71-4.27）