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1、HER2是乳腺癌的独立预后因子分类中位生存期HER-2 阳性3年HER-2阴性67年HER2阳性是乳腺癌的独立预后因子1.001.000.750.750.500.500.250.25 0 0累计生存率累计生存率0 24 48 72 96 120 1440 24 48 72 96 120 144无扩增无扩增扩增扩增基因扩增基因扩增: 10 : 10 拷贝数拷贝数无基因扩增无基因扩增: 3: 3拷贝数拷贝数临界值临界值: : 不包括不包括死亡时间死亡时间 ( (月数月数) )Log rank p0.001Log rank p0.001淋巴结阴性淋巴结阴性1008060402000 12 24 36
2、 48 60 72死亡时间死亡时间 ( (月数月数) )HER2 HER2 基因基因 3 3 拷贝数拷贝数HER2HER2基因基因 3 3 拷贝数拷贝数对数秩检验对数秩检验 p=0.001p=0.001淋巴结阳性淋巴结阳性Seshadri R et al. J Clin Oncol 1993;11:1936Seshadri R et al. J Clin Oncol 1993;11:1936Ross JS, Fletcher JA. Stem Cells 1998; 16: 413Ross JS, Fletcher JA. Stem Cells 1998; 16: 413Metzger-Fil
3、ho O, Sun Z, Viale G, et alJournal of clinical oncology, 2013, 31(25): 3083-3090.内脏转移（%）时间（年）P=0.003Pritchard et al. N Engl J Med 2006;354:2103-11.FISH检测检测HER2 基因扩增基因扩增FISH检测检测HER2 基因不扩增基因不扩增预测蒽环疗效：MA.5 trial: CEF vs. CMFHER2是乳腺癌的疗效预测因子Hayes at al. N Engl J Med 2007;357:1496-506.FISH检测检测HER2 基因扩增基因扩
4、增FISH检测检测HER2 基因不扩增基因不扩增预测紫杉疗效：CALGB 9344: CA-P vs. CAHER2是乳腺癌的疗效预测因子预测赫赛汀疗效：改变HER2+乳腺癌的自然病程1991-2007Dawood S., et al. J Clin Oncol. 2009;28:92.HER2是乳腺癌的疗效预测因子CMF蒽环类蒽环类紫杉类紫杉类靶向靶向治疗治疗1 Weiss, R. B., et al. (2003). J Clin Oncol 21(9): 1825-1835. 2 Fisher, B., et al. (1990). J Clin Oncol 8(9): 1483-149
5、6. 3 Mackey, J. R., et al. (2013). Lancet Oncol 14(1): 72-80. 4 Goldhirsch A, et al. ESMO 2012:LBA6; SABCS 2012:S5-2赫赛汀显著提高早期乳腺癌DFS和OSHERA联合BCIRG 006B-31/N-9831FinHER0.61（0.43,0.86）0.65（0.47,0.90）0.66（0.57,0.77）0.43（0.17,1.04）0.70（0.57,0.85）0.67（0.54,0.82）0.68（0.58,0.79）0.62（0.56,0.68）0.44（0.24,0.82
6、）0.56（0.48,0.65）研究相对风险（95%CI）相对风险（95%CI）DFSOSMeta分析，五项临床试验，分析，五项临床试验，13,493例早期乳腺癌患者，随访例早期乳腺癌患者，随访5-10年年HER2+EBC使用曲妥珠单抗辅助治疗复发风险降低38%，死亡率降低34%Dahabreh IJ,et al.The Oncologist.2008;13(6):620-630.De Azambuja E, et al. 2013 ASCO Abstract 525;Perez EA, et al. SABCS 2012.; Slamon D, et al. 2011;.HERAB-31/N
7、9831联合分析联合分析 BCIRG 006 H 1 yearACPHAC DHTCH4.1NR18.08.6严重严重 CHF, %心源性死亡心源性死亡, %LVEF 下降下降, %a分组分组EBC 研究研究LVEF：左室射血分数：左室射血分数 a：由于不同的评估标准，数据不具可比性：由于不同的评估标准，数据不具可比性1682202810681056n0.81.91.90.400.100赫赛汀在赫赛汀在EBC多个大型临床研究中心血管耐受性情况多个大型临床研究中心血管耐受性情况随访年数随访年数88.45St.Gallen共识NCCN指南中国抗癌协会指南HR*+/HER2+化疗+抗HER2治疗+内
8、分泌治疗HR*-/HER2+化疗+抗HER2治疗研究方案DFSOSHR (95% CI)P值HR(95% CI)P值HERA 8年随访1CT RTCT RT H0.760.00010.760.0005NCCTG N9831/ NSABP B-3110年随访2ACTHACT0.60 (0.530.68)0.00010.63(0.540.73)0.0001BCIRG 006 5年随访3ACTHACT0.64 (0.530.78)0.0010.63 (0.480.81)0.001TCHACT0.75 (0.630.90)0.040.77 (0.600.99)0.0381. Goldhirsch A,
9、et al.ESMO 2012; 2. Perez EA, et al. SABCS 2012.; 3. Slamon D, et al. 2011多中心、随机 III期研究主要终点：DFSA多柔比星C环磷酰胺T紫杉醇H 曲妥珠单抗浸润性乳腺癌HER2阳性I-III期N=3505术后随机1年1年Perez EA, et al. J Clin Oncol 2011; 29:4491-4497.10080604020010325476010325476OS (%)DFS (%)10080604020时间 (年)时间 (年)ACTHH (n=949)5年 84.5%ACTH (n=954)5年 80
10、.1%ACTHH (n=949)5年 91.9%ACTH (n=954)5年 89.7%DFSHR=0.7795%CI: 0.53-1.11P=0.022OSHR=0.7895%CI: 0.58-1.05P=0.102曲妥珠单抗序贯比联合化疗可降低复发风险达23% (P=0.022)* 曲妥珠单抗序贯比联合化疗未能显著降低死亡风险 (P=0.102)分组CHF发生率AC-TH(570)3.3%AC-T-H(710)2.8%l主要终点：浸润性DFSl次要终点：浸润性DFS包括继发非乳腺癌；DFS、OS、RFS、无远处复发间期、心脏安全性、总安全性、QOL201120122013202320242
11、011年11月：首例患者预计完成：2024年8月抗HER2治疗1年 (52周)术后7周内随机第2组手术第1组R中心确认HER2状态曲妥珠单抗帕妥珠单抗AT或TC6-8个周期曲妥珠单抗安慰剂10年随访1周内开始治疗6-8个周期AT或TCwww.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01358877.优选方案：AC-THP 或TCHPNCCN指南解释：T2或N1的早期病人可使用帕妥珠单抗新辅助未使用过帕妥珠单抗的病人可在辅助阶段使用其他方案：AC-多西他赛+曲妥珠单抗帕妥珠单抗*FEC-多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗*FEC-紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗*紫杉醇+曲妥珠
12、单抗帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛-FEC*帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇-FEC*HER2-阳性可手术乳腺癌(IHC 3+ 和 /或 FISH+)（n=5102）手术 + (新)辅助化疗+ 放疗赫赛汀 q3w x 1 年（n=1703）观察组（n=1701）赫赛汀 q3w x 2 年（n=1698）2005年中期分析885 例交叉接受赫例交叉接受赫赛汀治疗赛汀治疗469 继续留在继续留在观察组观察组最终1698 例患者初始分配至观察组1354 例患者例患者无病生存无病生存1008060402000无病生存患者 (%)612182430364248观察组: 2005年5月16日时无病生存患者
13、随机分组后（月）1354135313391316127812391180992712885885884878870851822690480选择赫赛汀治疗患者469468455438408388358302232未选择赫赛汀治疗患者交叉入组患者开始治疗中位时间：22.8个月选择交叉治疗 vs.无交叉治疗：校正后HR=0.68，P=0.0077Gianni L, et al. St. Gallen 2009. Abstr S25Outcomes for T1a/bN0 HER2+ TumorsHER2状态状态n5年年RFS阳性9877.1%阴性86793.7%J Clin Oncol. 2014;
14、32(20):2142-50HER2状态状态n5年年DFS阳性25583.3%阴性312789.1%J Clin Oncol 27:5700-5706.J Clin Oncol. 2010 Oct 1;28(28):e541-2AERIO retrospectively reviewed 20022008HER2+ER+或ER-淋巴结阴性肿瘤小于等于3cm入组406例入组P 80mg/m2T 2mg/kg12周期 单周方案T 6mg/kg*13周期 三周方案Ruddy KJ, et al. 2013 SABCS P3-08-05.*剂量可调整为2mg/kg IV 单周 持续40周*完成紫杉醇化
15、疗后可开始放疗及内分泌治疗患者特征N%年龄 704110原发肿瘤大小 T1a 0.5cm7719 T1b 0.5- 1.0cm12431 T1c 1.0- 2.0cm16942 T2 2.0- 3.0cm369患者特征N%组织学分级 I高分化4411 II中分化13132 III低分化22856HR状态 （ER和/或PR） 阳性27267 阴性1343350%50%Tolaney SM, et al. SABC2013 Abstract S1-04.APT trial：DFSNCCN guidelines for breast cancer 2014 v2治疗阈值为治疗阈值为T1b, 也有部分
16、专家认为也有部分专家认为HER2阳性肿阳性肿瘤不论大小均应适用曲妥珠单抗瘤不论大小均应适用曲妥珠单抗优选方案：AC-THP 或TCHPNCCN指南解释：T2或N1的早期病人可使用帕妥珠单抗新辅助未使用过帕妥珠单抗的病人可在辅助阶段使用其他方案：AC-多西他赛+曲妥珠单抗帕妥珠单抗*FEC-多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗*FEC-紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗*紫杉醇+曲妥珠单抗帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛-FEC*帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇-FEC*Her2+型-pCR的意义J Clin Oncol 30:1796-1804荟萃分析DFS in HER2+ tumorFDA：CTNe
17、oBC Meta-analysis，pCR率率1TRIALS Patients (n)GBG/AGO: 7： 6377NSABP: 2： 3171EORTC/BIG: 1： 1856ITA: 2： 1589Total # patients： 12993Study ref.nStageNeoadjuvant therapypCR rate %(definition)MDAndersonBuzdar et al.42II-IIIAP/3 weeks (4C) FEC (4C) concomitant weekly trastuzumab65% versus 26%(ypT0/is ypN0)NOA
18、HGianni et al. 2010235Only LABC(26% cT4d)A + P/3 weeks (3C) P/3 weeks (4C) CMF (3C) concomitant 3 weeks trastuzumab38% versus 19%(ypT0/is ypN0)GeparQuattroUntch et al. 2010445II-III(10% cT4d)EC 4 D X+ concomitant trastuzumab/3 weeks40%(ypT0/is ypN0)HannaHIsmael et al. 2012596II-IIID (4C) FEC-75 (4C)
19、 + concomitant 3 weeks trastuzumab intravenously or subcutaneously34% versus 39%(ypT0/is ypN0)Randomized phase III trials of chemotherapy and trastuzumab in the neoadjuvant settingHER2+可手术BC (N=282)FECP+T(n=140*)P+TFEC+T(n=142) R5-FU 500 mg/m2表柔比星75mg/m2环磷酰胺 500 mg/m2d1，21d4紫杉醇80mg/m2/w12曲妥珠单抗 4mg/k
20、g-2 mg/kg 每周11术后q3w40w主要入组标准：主要入组标准： 肿瘤大小肿瘤大小 2cm、 淋巴结阳性、左心室射血分数淋巴结阳性、左心室射血分数55%主要终点：主要终点：pBCR (乳腺乳腺)次要终点：次要终点：pBNCR (乳腺乳腺+淋巴结淋巴结)、安全性、安全性两组患者在年龄，肿瘤分期和两组患者在年龄，肿瘤分期和HR状态状态 (HR阴性：阴性：40%)方面均衡方面均衡Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.*其中2例患者未接受治疗而提前退出乳腺的病理学缓解率组1N=138组2N=142p值乳腺pCR56.5%54.2%0.7295%CI47
21、.8-64.9%45.7-62.6%cN1-3患者中乳腺和腋下的病理学缓解率组1N=89组2N=90p值乳腺和腋下pCR48.3%46.7%0.8895%CI37.6-59.2%36.4-56.9%Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.联合帕妥珠单抗组患者获得显著更高的pCR率；心脏毒性可耐受Gianni L, et al. Lancet Oncol 2012; 13:25-32.Schneeweiss A, et al. Ann Oncol 2013; 24(9):2278-2284.pCR, 病理完全缓解 H, 曲妥珠单抗 P, 帕妥珠单抗 T,
22、多西他赛患者获得pCR (% 95% CI) p=0.01410102030405060HP(组 C)16.8THP(组 B)45.8TH(组 A)29.0TP(组 D)24.0p=0.003p=0.0198NeoSPHERETRYPHENA优选方案：AC-THP 或TCHPNCCN指南解释：T2或N1的早期病人可使用帕妥珠单抗新辅助未使用过帕妥珠单抗的病人可在辅助阶段使用其他方案：AC-多西他赛+曲妥珠单抗帕妥珠单抗*FEC-多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗*FEC-紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗*紫杉醇+曲妥珠单抗帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛-FEC*帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇-FEC*结束结束