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1、中药药源性疾病的发病原因和影响因素 徐刚1, 张冰2 ( 1. 第一军医大学分校药理教研室 ,广东 广州 510315; 2 . 北京中医药大学, 北京 100029) 摘 要: 中药药源性疾病的发病原因和影响因素主要涉及药物、 机体和给药三方面的因素,药物 方面主要有中药品种混淆 、 炮制不当、 质量低劣以及含有毒性成分; 机体方面主要有年龄性别、病 理状态、 个体差异、 精神因素 ;给药方面主要有给药途径、 误用滥用、 用量过大、 长期用药、 配伍失 宜、 合用西药、 煎服不当。这些因素的单一或综合作用 ,均可成为中药药源性疾病的致病因素 。 关键词: 中药 ; 药源性疾病 ; 发病原因;
2、 影响因素 中图分类号: R595. 3. 363. 1文献标识码: A 文章编号: 1002-2406 ( 2002) 02-0019-04 中药药源性疾病是特指在疾病的诊断、 治疗、 预防过程中由于应用中药所导致的人体器官功能 失调或组织损害而出现的疾病 。研究中药药源性 疾病的发病原因和影响因素对于有针对性地防治 中药药源性疾病, 降低其发生率和减轻其病变程 度都具有十分重要的意义 。导致中药药源性疾病 的原因及其影响因素很多 ,归纳起来主要涉及药 物、 机体和给药三个方面 。 1 药物方面的因素 1. 1品种混淆 中药资源丰富, 品种繁多 ,其中品种混淆的现 象不少 ,不同品种的药物之
3、间相互替用和乱用就 必然会导致毒副作用和药源性疾病的发生。如白 附子 ,据调查目前市售的商品白附子有两种, 一是 毛莨科植物黄花乌头 Aconitum coreanum ( Levl) Raip 的块根, 习称关白附 ; 一为天南星科植物独 角莲 Typhonium giganteum Engl . 的块茎, 习称 禹白附。中国药典将两种白附子分别作为两种 药材 ,其功效、 应用各有不同。全国大多数地区均 采用禹白附入药 ,处方写白附子即付制禹白附 ,但 南方一些省市的炮制规范( 如上海市卫生局. 上海 中药饮片炮制规范. 上海市, 上海市科技出版社, 1980. 39) 却规定, 处方写白附
4、子即付关白附, 两种 白附子均为有毒中药 ,而且毒性反应各不相同,将 两种白附子混用通用,就可能会引起药源性疾病。 1. 2炮制不当 规范的炮制可减轻或消除药物的毒性、 烈性, 减轻或消除药物的不良反应, 尤其一些含有毒性 成分的药物,在用药前必须经过严格规范的炮制, 才能减轻毒性 , 使用药安全有了初步保证 。但现 在中药的炮制工作仍然存在一些问题 1,一是有 毒中药的炮制质量及含有毒中药制剂的质量检查 缺乏可以依据的质量控制标准, 我国现行的药品 标准在对毒性药品及其成方制剂的检验上 ,缺乏 毒性成分的含限量检查项目, 使毒性中药的炮制 及其成方制剂在质量安全控制方面缺少科学依 据。二是有
5、毒中药的炮制及其制剂在管理上存在 漏洞, 毒性中药及其制剂的炮制加工还没有完全 按照医疗用毒性药品管理办法和毒性中药饮 片定点加工管理办法等有关规定进行 ,无法保证 有毒中药的炮制达到有关部门规定的质量标准, 这些都为药物因炮制不当引发药源性疾病埋下了 隐患 。 1. 3药品质量 药品质量不合格甚或药品质量低劣是导致药 源性疾病的重要原因之一 。药品质量的问题主要 包括两个方面 ,一是中药饮片的质量问题,以次充 优、 以假乱真的现象并不少见。如有报道内服含 有石膏的中药致死, 经进一步检验发现是由于 石膏中含有三氯化砷 , 每1g石膏中含三氯化砷 0. 1924g ,超过致死量的 5 10 倍
6、。而且中药饮 片若贮藏保管不善, 发生霉乱 、 变质、虫蛀、走油, 不仅影响到药物的药理作用和临床疗效 ,还会不 同程度地增强药物的不良反应; 二是中药制剂的 质量问题 ,在中药药源性疾病中 型变态反应占 有很大比例 ,这一方面与中药含有大分子物质有 19中医药信息 2002 年第 19 卷第 2 期 关; 另一方面与中成药制剂的质量 ,尤其与注射剂 的质量也密切相关, 因注射剂肌注后吸收迅速 ,静 注后直接进入血液循环 ,若质量不纯或含有杂质 则抗原性显著增强, 易引起过敏反应。同时, 由于 中成药原料多为动物 、植物 ,处方成分复杂 ,制备 工艺烦琐 ,有效成分多为混合物质 ,很少是提纯的
7、 单体 ,自身存在着许多质量不稳定因素 ,再加上包 装不够严密和合理, 而使用周期又偏长 ,容易造成 药品变质 ,这些都可能导致药品的疗效降低, 不良 反应以及药源性疾病的发生率增高 。 1. 4毒性成分 国务院 1988 年 12 月颁发的医疗用毒性药 品管理办法对毒性药品的定义为 : 毒性剧烈, 治 疗量与中毒量相近 , 使用不当会导致人中毒或死 亡的药品 ,其中中药有 27 种 ,27 种毒性中药系指 原药材和饮片 ,不含制剂和炮制品。这些毒性中 药含有毒性成分, 毒性成分影响机体生理生化机 能、 损害组织结构是其产生毒性作用的物质基础, 如马钱子有大毒主要是由于马钱子含有番木鳖碱 即士
8、的宁, 其安全范围小, 毒性反应严重, 成人一 次内服5 10mg 即可中毒, 内服 30mg 可致死亡。 含有毒性成分的中药用药剂量过大则容易导致中 毒 2 。 2 机体方面的因素 2. 1年龄性别 药典、教科书及中药学著作中所标明的药物 剂量一般是指成人的用药剂量, 在用量上与成人 差别较大的主要是儿童和老人, 儿童和老人对药 物的反应跟成人的差异表现在质和量两个方面。 在量的方面,小儿和老人体重较成人轻 ,小儿组织 器官尚未发育成熟, 而老人器官功能逐渐衰退 ,因 而对药物的耐受能力和代谢能力较成人弱 ,用量 一般要小于成人 。小儿和老人对药的反应还存在 质的不同 ,如老人对一些作用于心
9、血管系统、尤其 是能导致血压升高或心律失常的中药较成人敏 感,剂量稍大, 则易出现血压升高 、 心律失常等不 良反应 ,而小儿则对某些具有中枢兴奋作用的中 药较为敏感, 用量稍大即有可能引起惊厥 。在性 别方面, 女性有经 、 带 、 胎 、 产等生理的不同 ,其对 药物的反应易受其女性生理的影响 ,如经期、妊娠 期妇女对泻下药敏感 ,作用峻猛的泻下药如大黄、 芒硝、番泻叶、甘遂 、大戟 、 巴豆等, 可导致盆腔器 官充血而引起月经过多或流产 。另外, 妊娠期特 别是怀孕前 3 个月的妇女 ,必须禁用有致畸危险 的中药。用药时切不可忽视儿童、老人 、 妇女的生 理特点。 2. 2病理状态 在病
10、理状态下机体对药物的反应可能发生质 与量的变化,而影响或改变药物的药理作用 ,甚或 产生不良反应引起药源性疾病 。如久病体弱的病 人,对药物的代谢能力、耐受能力均减弱, 具有泻 下攻邪作用的药物若使用不慎易发生毒副作用, 而且即使使用补益剂亦有可能产生不良反应, 古 人即有所谓“虚不受补”之说; 患有肝肾疾病的病 人,药物的代谢、排泄速度减慢 , 容易导致药物蓄 积而发生中毒, 特别是当使用有一定毒性的药物 时,一定要考虑药物因肝肾机能代谢减退、 排泄减 慢这一影响因素,适当减轻用药剂量,缩短用药时 间,防止药物蓄积中毒。另一方面 ,病理状态对药 物的影响还包括病人因长期使用某些药品后产生 的
11、强迫要求继续使用该药物的行为和其他不良反 应,这些反应称为药物的依赖性,根据其反应的不 同又分为精神依赖性( 心理依赖性) 和物质依赖性 ( 身体依赖性) 两种。 2. 3个体差异 一般而言 ,在年龄、性别相似的情况下 ,大多 数人对某一药物的反应是相同或相似的 ,但也有 极少数人对药物的反应与一般人不同 , 存在质和 量的差异 ,这种差异称为个体差异。个体差异大 致有如下几种情况, 一是高敏性,有少数人对某些 药物特别敏感, 仅用较小的剂量就会产生较强的 药理作用 ,剂量稍大即会出现明显的不良反应,如 附子的中毒剂量一般在 30g 以上 ,但有报道在复 方中仅用附片 3g 即发生中毒, 分析
12、中毒原因可能 与患者的高敏性有关; 二是耐受性 , 与高敏性相 反,有少数人对某些药物特别不敏感,必须用较大 剂量才能产生应有的药理作用 ,如附子 ,有报道产 生耐受性患者煎服 120g 而不发生毒性反应; 三是 特异质,如先天缺乏葡萄糖-6- 磷酸脱氢酶的患 者在应用某些药物后即可能发生急性溶血性贫血 20ITCM .March, 2002, Vol. 19, No. 2 和高铁血红蛋白症 , 有报道某患者服用治疗量的 板蓝根糖浆后发生溶血反应, 分析可能与先天缺 乏葡萄糖 - 6-磷酸脱氢酶有关。 2. 4精神因素 用药者的精神状态对药物的药理作用和不良 反应都能产生重要的影响, 安定、乐
13、观的情绪 ,积 极、 向上的精神状态和克服、 战胜疾病的坚强信心 能使呼吸、循环系统功能稳定 ,使神经、内分泌系 统功能协调,从而增强药物的疗效 。烦躁焦虑 、 忧 郁悲观、 愤怒恐惧等情绪 ,能造成植物神经功能紊 乱、神经内分泌功能失调, 从而降低药物的疗效。 而对治疗药物信心不足 ,甚或怀疑药物的病人则 不仅疗效欠佳, 而且还容易产生不良反应,如有报 道安慰剂可治疗高血压、消化性溃疡等多种疾病, 有效率达 30% 40 %, 可见, 病人消极怀疑的精 神状态 ,尤其是对药物或医生的怀疑可能诱发或 加重药物的不良反应 ,甚或产生药源性疾病。 3 给药方面的因素 3. 1给药途径 中药传统的给
14、药途径主要是采用口服给药, 口服给药适宜于大多数药物和大多数病人 ,但某 些药物有其特定的给药途径, 改变给药途径就会 导致不良反应的发生 ,如红花油为外用药,严禁内 服,曾有报道 18 例口服红花油的中毒患者中, 4 例因脑水肿、 中毒性休克 、 呼吸衰竭而死亡。还有 些中药虽然既能内服又可外用 ,但外用的方法 、 剂 量与内服均有很大不同。如砒霜, 为含砷矿石的 加工品 ,有大毒, 一般只作外用 ,不予内服。若须 内服 , 要严格限制剂量 , 内服一次量不得超过 100mg ,更不可久服 , 以防止中毒。另外 , 用于皮 肤、 粘膜局部消毒 、 灭菌 、 去腐的外用药大多具有 一定毒性,
15、可因皮肤粘膜破损导致药物吸收量增 加而发生中毒。 3. 2误用滥用 辨证失误、用药不当 ,或不经辨证、随意滥用, 是发生毒性反应导致药源性疾病的重要原因之 一。临床若辨证失误 , 热证 、阳证误用温热药物, 阴证 、 寒证乱投寒凉药物, 则易致耗损阴津 、 损伤 阳气之类的不良反应 。值得注意的是在滥用中药 导致的不良反应中有很大一部分是因为滥用补益 药物所致 ,食品 、 糖果 、 饮料内添加药物 ,含药物的 各类保健品充斥市场 ,肆意宣传夸大药物的作用, 隐瞒药物的不良反应 , 致使人们经常有意无意地 摄入药物 ,无病用药现象普遍 ,滥用补药泛滥 。尤 其是不少人认为中药是纯天然药物, 没有
16、毒副作 用, 补益类中药有有病治病 、无病健身的神奇功 效。其实不然 ,中药虽然大多为天然药物,但若用 之不当,同样会产生不良反应 ,如人参长期大剂量 服用, 其结果则非但达不到“延年益寿” 、 “聪耳明 目”的目的, 而且还会引起不良反应, 甚至导致死 亡,其不良反应包括中枢神经系统的过度兴奋或 抑制 ; 心血管系统的心律失常 、 血压升高甚或出现 高血压危象 ; 消化系统胃肠功能紊乱 、胃溃疡 、 或 消化道出血 ; 水、电解质代谢紊乱; 过敏反应、目 盲、 视物不清、视力减退等症, 有人将其称为“人参 滥用综合征” 。 3. 3用量过大 用药剂量不规范的问题可以说是中药临床上 一个普遍存
17、在的问题 ,也是一个比较突出的问题。 导致中药用药剂量不规范的原因大致有如下几个 方面。一是古代重量( 斤 、两、钱 、铢) 、度量( 尺、 寸) 、容量( 斗、升、 合) 与现代临床使用的重量( kg 、 g 、 mg) 、 度量( m 、 cm) 、 容量( L 、 ml) 相差较大, 加之 古代还有一些粗略的计量方法, 如: “方寸匕”、 “枚” 、 “撮”等, 因此对于古代的度量 、 重量、 容量现 代临床只能进行近似换算 ; 二是某些动物药量极 欠规范,临床上有些医生习惯于以条计算其用量, 这就会因动物的大小而导致用量的差异 ,如金钱 白花蛇,中国药典规定的用量为 3 4. 5g 。
18、而 不少医院和药店均以条作为用量的基本单位调配 处方 , 一般用量为1条 。 据调查白花蛇小的仅 2. 5g ,大的可达 9g , 剂量相差几倍。金钱白花蛇 为毒蛇, 其毒腺含有神经毒 ,并含有溶血成分 ,剂 量过大易发生中毒。三是中药制定的有效量范围 过大, 中药学教科书及其他一些中药学著作中推 荐的成人中药一日用量一般质地较轻者为 3 10g ,质地较重者为 10 30g , 上下限量相差 3 倍 之多 ,是造成中药用药剂量不规范的又一原因; 四 是中药的剂量与有效成分和毒性成分的含量之间 并非完全等同和一致 , 因而很难单凭用药剂量来 21中医药信息 2002 年第 19 卷第 2 期
19、控制真正的剂量 有效成分、毒性成分的含量 ; 五 是用药者的随意性大 , 部分医生临床用药剂量不 甚严格和严谨, 随意性很大,习惯于凭自己的经验 用药 ,缺乏科学的态度。如牵牛子苦寒有毒, 一般 入汤剂 3 9g ,入丸散 1 3g , 但有报道一次口服 用量竟达 180g ,服后即腹泻, 排出粘液样血便 ,肉 眼血尿; 六是有些患者自购自服中药,缺乏有效的 监督 、 指导和管理 ,还有些患者甚至自采自服 ,炮 制和用药剂量均不规范 ,成为引起中毒性反应的 重大隐患 。 3. 4长期用药 长期用药是中药临床应用中一个普遍存在的 问题 ,长期应用某种药物 ,尤其是代谢速度缓慢的 药物 ,药物进入
20、体内的速度大于药物消除的速度, 即容易引起药物在体内蓄积而发生中毒 ,特别是 一些有一定毒性的药物, 短期应用尚不致有害 ,但 用药时间过长即会蓄积中毒, 如有连续应用治疗 量朱砂1 月致肾功能衰竭而死亡的报道 3。不仅 有毒药物如此, 即使一些药性平和没有毒性的药 物长期应用也会导致严重的药源性疾病 ,如甘草, 味甘性平无毒, 其主要成分是甘草酸和甘草次酸, 具有肾上腺皮质激素样作用 ,如每日以甘草 5 10g 煎服, 连续服用一年以上 ,即会出现水肿、高 血压 、 低血钾等假性醛固酮增多症 4。 3. 5配伍失宜 药物配伍应用后所产生的变化即临床反应是 比较复杂的 ,神农本草经将药物的配伍
21、规律概 括为“七情” ,“七情”之中的相反,即是指两种药物 合用后能引起或加重药物的毒副作用 , 甚或导致 药源性疾病的发生 , 这种因配伍不当而致不良反 应的实例历代中医药文献记载不少, 目前共同认 可的配伍禁忌除“十八反” 、“十九畏”之外 , 还有 本草纲目中的“相反诸药三十六种” ,全国中草 药汇编记载的相反药物共计七十余种 。有关药 物配伍禁忌的研究, 目前尚没有一致的结论, 有待 于进一步的研究 。在作出可靠的结论之前 ,凡属 “十八反” 、 “十九畏”中的禁忌内容 ,若没有充分根 据和应用经验一般应尽量避用 。而且应该尽量避 免使用大方 ,因为药物不良反应的发生率是随用 药总数的
22、增加而增加的, 据统计一般 7 8 种药物 合用 ,其不良反应的发生率为 7 10%, 但若合并 用药超过 11 种, 则不良反应的发生率可增加 3 倍。 3. 6合用西药 中西药合用对于提高临床疗效, 扩大治疗范 围,尤其是对一些疑难病症的治疗无疑具有积极 的意义。但中药与西药毕竟属于两类不同体系的 药物 ,其指导理论不同, 药物来源不同, 有效成分 不同, 因此将两类药物合用也是一个较为复杂的 问题 ,特别是由于中西药之间的相互作用、 相互影 响,有时会产生一些意想不到的不良反应 。不恰 当合用中西药所产生的不良反应主要表现在如下 几方面, 一是注射剂发生理化反应, 如含有黄芩、 黄连的注
23、射剂与青霉素配伍后即出现沉淀 5; 二 是影响药物的吸收、分布 、 代谢 、 排泄等体内过程, 如磺胺类药物与有机酸含量高的中药( 乌梅、山 楂、 五味子 、 山茱萸及乌梅丸等) 合用,大量的有机 酸使尿液偏酸性, 使磺胺类药物特别是其乙酰化 产物在尿液中的溶解度降低, 易在肾小管中析出 结晶 ,阻塞和损伤肾小管 。三是在药效学方面产 生不利影响,使药物的疗效下降或发生不良反应, 如石膏、龙骨、牡蛎 、海蛤壳 、 瓦楞子、海浮石等含 有 Ca +的药物与强心甙类药物合用后, 不仅能 增强强心甙类药物的强心作用, 而且还易诱发强 心甙中毒 。 参考文献 : 1 王景敏, 闻平, 杨大中. 从六版
24、中国药典看我国毒性 中药质量标准工作进展 J . 中医药学报, 1996, 24 ( 5) : 55. 2 徐刚, 张冰. 正确认识和使用有毒中药 J . 中医药学 报, 1998, 26( 2): 42. 3 田南卉. 朱砂毒性成分的研究与评估 J . 北京中医, 1996,( 5): 63. 4 邓平, 晏媛. 甘草及其制剂的不良反应 J . 中医药学 报, 1998, 26( 5): 29. 5 刘隆隶, 徐力 . 常用抗菌西药与中药合用的毒副反 应 J . 南京中医药大学学报, 1997, 13( 1): 61. 收稿日期: 2001-07-10 22ITCM .March, 2002, Vol. 19, No. 2