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1、药理学药理学 抗癫痫药的药理作用及机制抗癫痫药的药理作用及机制 癫痫癫痫（俗称“羊角疯”俗称“羊角疯”） 正常脑组织可能具有产生发作癫痫的正常脑组织可能具有产生发作癫痫的 解剖解剖生理基础，易受各种刺激而触生理基础，易受各种刺激而触 发，但正常的脑神经源的兴奋和抑制发，但正常的脑神经源的兴奋和抑制 维持在相对平衡状态。维持在相对平衡状态。 癫痫是由于脑过度放电所致的反复突癫痫是由于脑过度放电所致的反复突 然发作性短暂脑功能异常。病灶处神然发作性短暂脑功能异常。病灶处神 经元重复地异常放电并引起相邻局限经元重复地异常放电并引起相邻局限 区域神经元也出现过度放电是癫痫的区域神经元也出现过度放电是癫
2、痫的 基础。基础。 顽固性癫痫对人类的危害性顽固性癫痫对人类的危害性 1 1）生命危险：癫痫持续状态、意外）生命危险：癫痫持续状态、意外 事故、自杀、不能解释的突然死亡；事故、自杀、不能解释的突然死亡； 2 2）外伤；）外伤； 3 3）癫痫性精神障碍；）癫痫性精神障碍； 4 4）智力衰退；）智力衰退； 5 5）药物副作用；）药物副作用； 6 6）严重的个人及社会负担。）严重的个人及社会负担。 癫痫病的病理改变过程癫痫病的病理改变过程 发作的主要原因：脑细胞异常活动、产生放电、发作的主要原因：脑细胞异常活动、产生放电、 且横向扩散性，达到超过自身所耐受最大阈值。且横向扩散性，达到超过自身所耐受最
3、大阈值。 病理过程：引起全区神经细胞高度刺激、兴奋，病理过程：引起全区神经细胞高度刺激、兴奋， 特别支配骨骼肌的运动神经、出现强直收缩。便特别支配骨骼肌的运动神经、出现强直收缩。便 出现抽搐状态。在过度兴奋的同时，也同样发生出现抽搐状态。在过度兴奋的同时，也同样发生 抑制，故发生神志不清，不省人事。严重者，支抑制，故发生神志不清，不省人事。严重者，支 配全身为运动神经发生强直收缩而无舒张时，可配全身为运动神经发生强直收缩而无舒张时，可 令肺呼吸受压迫，会发生窒息死亡危险。令肺呼吸受压迫，会发生窒息死亡危险。 发病机制发病机制 1. 1.结构改变结构改变 ：胶质增生纤维化：胶质增生纤维化 2.
4、2.电位改变电位改变在病灶的周围部分在病灶的周围部分 , , 膜电位和膜电位和 正常细胞不同正常细胞不同 , , 在每次动作电位发生后在每次动作电位发生后 , , 不不 能恢复正常。能恢复正常。 3. 3.生化改变生化改变 (1) (1) 致痫灶对兴奋性神经递质甚敏感。致痫灶对兴奋性神经递质甚敏感。 (2) (2) 抑制性神经递质含量减少。抑制性神经递质含量减少。 (3) (3) 兴奋性神经递质增多。兴奋性神经递质增多。 发病机制发病机制-GABAGABA学说学说 癫痫癫痫症发病机理新说症发病机理新说 美国科学家在美国科学家在自然医学自然医学杂志上报告说，杂志上报告说， 研究表明引发癫痫症的最
5、根本原因是大脑中研究表明引发癫痫症的最根本原因是大脑中 的一种胶质细胞出现了异常，而不是像此前的一种胶质细胞出现了异常，而不是像此前 所认为的神经细胞活动异常。所认为的神经细胞活动异常。 神经学家普遍认为，癫痫导致大脑中异常的神经学家普遍认为，癫痫导致大脑中异常的 星型胶质细胞也就是反应性星型胶质细胞增星型胶质细胞也就是反应性星型胶质细胞增 多。正常的星型胶质细胞维持大脑正常的化多。正常的星型胶质细胞维持大脑正常的化 学环境，而当这些细胞膨胀、体积变大后，学环境，而当这些细胞膨胀、体积变大后， 就无法发挥这种“管家”的作用。就无法发挥这种“管家”的作用。 癫痫病癫痫病常见常见 发作发作形式形式
6、 局限性发作局限性发作: ( (1 1) ) 单纯部分性发作单纯部分性发作: :局灶性癫痫局灶性癫痫( (或局限或局限 性发作性发作), ), 只表现为局部肢体运动或感觉障碍只表现为局部肢体运动或感觉障碍, , 发作不超过发作不超过1 1分钟分钟, , 意识多不受影响意识多不受影响; ; ( (2 2) ) 复杂部分性发作复杂部分性发作: :精神运动性发作精神运动性发作, , 相相 当于颞叶癫痫当于颞叶癫痫, , 主要表现为阵发性精神失常主要表现为阵发性精神失常, , 伴有意识障碍伴有意识障碍, , 发作持续时间长短不一发作持续时间长短不一。有有 的突然暴发冲动的突然暴发冲动，甚至自伤甚至自伤
7、、自杀自杀、杀人等杀人等。 异常异常放电累及全脑放电累及全脑, , 意识丧失意识丧失 (1)强直阵挛性发作强直阵挛性发作: : 又称大发作又称大发作病人突然意识丧失病人突然意识丧失, , 摔摔 到在地到在地, , 口吐白沫口吐白沫，牙关紧闭牙关紧闭, , 四肢抽搐四肢抽搐, , 出现全身肌肉强直出现全身肌肉强直 性痉挛性痉挛, , 约约2020秒后转入阵挛秒后转入阵挛, , 持续数分钟持续数分钟。 如发作频繁如发作频繁, , 间歇期短间歇期短, , 患者持续昏迷患者持续昏迷, , 则称为癫痫持续状态则称为癫痫持续状态。 (2)失神性发作失神性发作: : 即小发作即小发作以突然神志丧失为主要表现
8、以突然神志丧失为主要表现, , 持持 续续5 53030秒钟秒钟, , 不出现抽搐不出现抽搐, , 清醒后对发作无记忆清醒后对发作无记忆。 (3)肌阵挛性发作肌阵挛性发作: :突然突然、短暂短暂、快速的肌肉收缩快速的肌肉收缩, , 可遍及全可遍及全 身身, , 也可局限于面部也可局限于面部、躯干或四肢躯干或四肢。 全身性发作全身性发作 主要以药物治疗，以减少或控制发作，不能主要以药物治疗，以减少或控制发作，不能 有效地预防和治疗。往往需要终身治疗。有效地预防和治疗。往往需要终身治疗。 抗癫痫药抗癫痫药的作用机制：的作用机制： 1. 1.抑制病灶神经元过度放电或作用于病灶周抑制病灶神经元过度放电
9、或作用于病灶周 围正常组织，遏制异常放电的扩散。围正常组织，遏制异常放电的扩散。 2. 2.作用机制与增强作用机制与增强GABAGABA的作用或干扰离子通的作用或干扰离子通 道有关。道有关。 治疗治疗 苯妥英钠苯妥英钠（Phenytoin Sodium，大大仑丁仑丁) 常用常用抗癫痫药物抗癫痫药物 药理药理作用及临床作用及临床应用应用 1 1 抗癫痫抗癫痫: : 不能抑制癫痫病灶异常放电，但可阻止不能抑制癫痫病灶异常放电，但可阻止 它向正常组织扩散（可能与抑制它向正常组织扩散（可能与抑制PTPPTP有关）有关） 强直强直阵挛性发作为首选药阵挛性发作为首选药, , 部分性发作有效部分性发作有效
10、失神发作无效失神发作无效, , 有时甚至使病情恶化有时甚至使病情恶化。 2 治疗中枢性疼痛综合症治疗中枢性疼痛综合症： 对三叉神经对三叉神经、舌咽神经及坐骨神经痛舌咽神经及坐骨神经痛。 3 3 抗心律失常抗心律失常: : 强心甙过量中毒所致心律失常的首选药强心甙过量中毒所致心律失常的首选药。 PTPPTP 强直后增强（强直后增强（posttetanicposttetanic potentiation,PTPpotentiation,PTP） 是指反复高频电刺激突触前神经纤维，引起突是指反复高频电刺激突触前神经纤维，引起突 触传递的易化，再以单个刺激作用于突触前神经触传递的易化，再以单个刺激作用
11、于突触前神经 元，使突触后纤维的反应较未经强直刺激前为强。元，使突触后纤维的反应较未经强直刺激前为强。 药理药理作用作用机制机制 神经元、心肌细胞膜Na、Ca 2通道阻滞 phenitoin Na内流减少 稳定神经、心肌细胞膜 兴奋性降低 膜膜稳定作用的稳定作用的机制机制 1. 1.阻断电压依赖性钠通道阻断电压依赖性钠通道 抗惊厥的抗惊厥的 主要机制主要机制 2. 2.阻断电压依赖性钙通道阻断电压依赖性钙通道- -选择性阻断选择性阻断 L L型和型和N N型钙通道对型钙通道对T T型无阻断作用，型无阻断作用，- - 治疗失神发作无效的机制治疗失神发作无效的机制 3. 3.对钙调素激酶系统的影响
12、对钙调素激酶系统的影响 体内过程体内过程 一一吸收慢而不规则吸收慢而不规则 二二呈强碱性（呈强碱性（PH=10.4)PH=10.4)，刺激性大，不宜肌肉，刺激性大，不宜肌肉 注射，可作静脉注射。注射，可作静脉注射。 三三分布分布 脂溶性高脂溶性高, , 易透过血脑屏障易透过血脑屏障, , 脑中浓度脑中浓度 高。可在脂肪、肌肉、肝等组织中储存高。可在脂肪、肌肉、肝等组织中储存 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 9090% 常用剂量时个体差异较大常用剂量时个体差异较大, , 并注意药物相互并注意药物相互 作用作用，应进行血药浓度监测应进行血药浓度监测 不良反应不良反应 局部刺激反应局部刺激反应胃肠道反
13、应等胃肠道反应等 神经系统毒性反应神经系统毒性反应 与血药浓度有关与血药浓度有关 4040g/ml g/ml 可致精神错乱可致精神错乱 5050g/ml g/ml 可致昏睡、昏迷可致昏睡、昏迷 过敏反应过敏反应 如如皮疹，还可见粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍皮疹，还可见粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍 性贫血。偶见肝损害。性贫血。偶见肝损害。 慢性毒性反应慢性毒性反应 （1 1）齿龈增生）齿龈增生 药物从唾液排出刺激胶原组药物从唾液排出刺激胶原组 织增生织增生 （2 2）巨幼红细胞性贫血；）巨幼红细胞性贫血； （3 3）低血钙症）低血钙症 因加速维生素因加速维生素D D的代谢的代谢 致崎反应
14、致崎反应可引起胎儿唇裂、腭裂及可引起胎儿唇裂、腭裂及 心脏畸形心脏畸形 卡马西平（卡马西平（carbamazepine)carbamazepine) 【别名别名】酰胺咪嗪，痛痉宁，镇痛宁，立痛定酰胺咪嗪，痛痉宁，镇痛宁，立痛定 【药理作用及机制药理作用及机制】 抗惊厥、抗癫痫、抗神经性疼痛、抗躁狂抗惊厥、抗癫痫、抗神经性疼痛、抗躁狂- -抑郁症、抑郁症、 改善某些精神疾病的症状、抗中枢性尿崩症改善某些精神疾病的症状、抗中枢性尿崩症 机制机制： 阻滞细胞膜阻滞细胞膜NaNa+ +通道，抑制异常高频放电的通道，抑制异常高频放电的发发 生和扩散生和扩散； 抑制抑制T T- -型钙通道；型钙通道； 促
15、进促进ADHADH的分泌或提高效应器对的分泌或提高效应器对ADHADH的敏感性。的敏感性。 1.广谱抗癫痫药，对单纯性局限性发作单纯性局限性发作和大大 发作发作为首选药 2.躁狂症、戒酒综合征、原发或继发性三叉 神经痛、原发性舌咽神经痛、糖尿病性神 经病引起的疼痛 3.中枢性尿崩症、神经内分泌性多尿和烦渴。 临床应用临床应用 不良反应不良反应 常见有头晕、嗜睡、疲劳、共济失调。常见有头晕、嗜睡、疲劳、共济失调。 偶见头痛、复视、视物模糊；偶见头痛、复视、视物模糊； 罕见震颤、手足徐动症、抽搐、眼球罕见震颤、手足徐动症、抽搐、眼球 震颤；震颤； 常见皮肤过敏反应、荨麻疹；罕见的常见皮肤过敏反应、
16、荨麻疹；罕见的 有剥脱性皮炎、红皮病等等。有剥脱性皮炎、红皮病等等。 苯巴比妥苯巴比妥 (phenobarbital,luminal，鲁鲁米米那：那：Luminal 抑制病灶内细胞的兴奋性和异常高频放电；抑制病灶内细胞的兴奋性和异常高频放电； 提高提高病灶周围正常组织兴奋阈值病灶周围正常组织兴奋阈值，阻止病灶阻止病灶 异常放电向周围组织的扩散；异常放电向周围组织的扩散； 增加实验动物脑内增加实验动物脑内GABAGABA含量含量。 药理作用药理作用 临床应用临床应用 除小发作以外的各型癫痫除小发作以外的各型癫痫，主要用于治疗癫主要用于治疗癫 痫大发作及癫痫持续状态痫大发作及癫痫持续状态 扑米酮扑
17、米酮（primidone） 【别名别名】扑痫酮、去氧苯比妥、密苏林扑痫酮、去氧苯比妥、密苏林 代谢产物为苯巴比妥。代谢产物为苯巴比妥。 巴比妥类抗癫痫大发作和精神运动性发作药。巴比妥类抗癫痫大发作和精神运动性发作药。 临床用于临床用于: :苯巴比妥和苯妥英钠不能控制的苯巴比妥和苯妥英钠不能控制的 癫痫大发作和精神运动性大发作。癫痫大发作和精神运动性大发作。 乙琥胺（乙琥胺（ethosuximide) 动物动物实验证明，本药对戊四唑引起之惊厥有明显对实验证明，本药对戊四唑引起之惊厥有明显对 抗作用，本品对癫痫小发作疗效好，副作用小抗作用，本品对癫痫小发作疗效好，副作用小。 药理及应用药理及应用
18、机理机理抑制抑制T T型钙通道型钙通道 应用应用 毒毒副作用副作用 本药对失神发作和肌阵挛发作效果较好，是防治本药对失神发作和肌阵挛发作效果较好，是防治 小发作小发作的首选药，对其他类型癫痫效果较差。的首选药，对其他类型癫痫效果较差。 以胃肠道症状为常见，其次为中枢神经症状，以胃肠道症状为常见，其次为中枢神经症状， 偶见有血液和皮肤症状。偶见有血液和皮肤症状。 丙戊酸钠丙戊酸钠（sodium valproate） 别名别名抗抗癫灵、二丙乙酸钠癫灵、二丙乙酸钠 作用机制作用机制 抑制抑制NaNa 通道 通道 增加增加GABAGABA含量含量，增强增强GABAGABA的突触后抑的突触后抑 制作用制
19、作用, , 阻止异常放电的扩散阻止异常放电的扩散。 特点特点 为广谱抗癫痫药。对各型癫痫发作都有效；为广谱抗癫痫药。对各型癫痫发作都有效； 对小发作疗效对小发作疗效, , 优于乙琥胺优于乙琥胺, , 有肝脏毒性；有肝脏毒性； 对大发作合并小发作时首选对大发作合并小发作时首选 苯二氮卓类（苯二氮卓类（BZBZ） 地西泮（地西泮（diazepam,diazepam,安定安定) )-癫痫持续状态的首选药癫痫持续状态的首选药 硝西泮硝西泮( (nitrazepamnitrazepam) )-肌阵挛性癫痫、不典型小发肌阵挛性癫痫、不典型小发 作和婴儿痉挛疗效较好；作和婴儿痉挛疗效较好； 氯硝西泮氯硝西泮
20、(clonazepam)(clonazepam)-各型癫痫都有效；各型癫痫都有效； 氟桂利嗪氟桂利嗪（flunarizine） 抗癫痫抗癫痫作用作用 本本品可阻断神经细胞的病品可阻断神经细胞的病 理性钙超载而防止阵发性去极化，细胞理性钙超载而防止阵发性去极化，细胞 放电，从而避免癫痫发作；放电，从而避免癫痫发作； 临床适用临床适用：各型癫痫：各型癫痫, ,尤其对局限性发尤其对局限性发 作、大发作效果较好。作、大发作效果较好。 抗痫灵（伊来西胺）抗痫灵（伊来西胺） 我国合成我国合成 桂皮酰胺桂皮酰胺类类 光谱，大发作疗效好光谱，大发作疗效好 通过升高脑内通过升高脑内5 5- -HTHT起作用起作
21、用 拉莫三嗪（拉莫三嗪（lamotriginelamotrigine） 别名别名利利必通必通 LamictalLamictal 特点特点 作用与苯妥英钠、卡马西平相似；阻作用与苯妥英钠、卡马西平相似；阻 断电压依赖性断电压依赖性NaNa+ +通道，从而阻止病通道，从而阻止病 灶异常放电。灶异常放电。 用作成人部分发作的辅助治疗。用作成人部分发作的辅助治疗。 托吡酯（托吡酯（topiramatetopiramate) ) 特点特点 加强加强GABAGABA诱导的氢离子内流，增强抑诱导的氢离子内流，增强抑 制性神经递质的作用；制性神经递质的作用； 用于伴有和不伴有继发性全身发作的用于伴有和不伴有继
22、发性全身发作的 部分癫痫发作，尤其是难治性癫痫，部分癫痫发作，尤其是难治性癫痫， 作为辅助药物。作为辅助药物。 (1)(1)对症选药：针对癫痫类型选用有效药物即可。对症选药：针对癫痫类型选用有效药物即可。 ( (2 2) )剂量渐增：由于个体差异大剂量渐增：由于个体差异大，用药量需从小剂量开始用药量需从小剂量开始，以以 控制症状制止发作又不产生严重副作用为度控制症状制止发作又不产生严重副作用为度，维持治疗维持治疗。 ( (3 3) )先加后撤：在治疗过程中先加后撤：在治疗过程中，不宜随意更换药物不宜随意更换药物，必须换用必须换用 它药时它药时，应在原药的基础上加用新药应在原药的基础上加用新药，待发挥疗效后待发挥疗效后，渐渐 撤原药撤原药。 ( (4 4) )久用慢停：癫痫需长期用药久用慢停：癫痫需长期用药，待症状完全控制后至少维持待症状完全控制后至少维持 2 2 3 3年年，并在最后一年内逐渐减量停药并在最后一年内逐渐减量停药，否则会导致复发否则会导致复发。 抗癫痫药用药原则抗癫痫药用药原则