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1、GCP与药物临床试验机构资格认定国家食品药品监督管理局药品认证管理中心 李见明,国家食品药品监督管理局STATE FOOD AND DRUG ADMINISTRATION(SFDA),机构： 办公室 食品安全协调司 食品安全监察司 药品注册司 医疗器械司 药品安全监管司 药品市场监督司 ,GCP,注 册 司,安 全 监 管 司,药品 审评 中心,中药 品种 保护,药品 认证 中心,药品 评价 中心,医疗器械司,SFDA药品认证管理中心职能,参与制定、修订6个规章及其相应的实施办法 负责对5个规范的现场检查工作 药物非临床研究质量管理规范（GLP） 药物临床试验质量管理规范（ GCP） 药品生产
2、质量管理规范（GMP） 中药材生产质量管理规范（GAP） 药品经营质量管理规范（GSP） “医疗器械生产质量管理规范”（DGMP）,药物临床试验质量管理规范,药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice,GCP) 定义 GCP是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。 范围 用于期临床试验和人体生物利用度试验。 宗旨 保证药物临床试验规范可信、结果科学可靠。 保护受试验者权益并保障其安全。,GCP,第一章 总则 第二章 临床试验前的准备与必要条件 第三章 受试者的权益保障 第四章 试验方案 第五章 研究者的职责(Invest
3、igator) 第六章 申办者的职责(Sponsor) 第七章 监查员的职责(monitor) 第八章 记录与报告 第九章 数据管理与统计分析,GCP,第十章 试验用药品的管理 第十一章 质量保证 第十二章 多中心试验 第十三章 附则 共十三章，七十条 稽查（Audit) 视查(Inspection) 合同研究组织(Contract Research Organization,CRO),2003年版GCP,赫尔辛基宣言： 公正 尊重人格 力求使受试者最大程度受益和尽可 能避免伤害,2003年版GCP,受试者安全和权益保障 第8条 受试者的权益、安全和健康 必须高于对科学和社会利益的考虑,200
4、3年版GCP,独立的伦理委员会 试验用药物GMP条件下生产、检验报告 所有的研究者应当经过培训 儿童作为受试者 无法取得受试者知情同意书时 不良事件报告时间、对象,GCP-研究者职责,第五章 研究者的职责 第十九条 负责临床试验的研究者应具备下列 条件 1.在医疗机构中具有相应专业技术职务任职和行医资格 2.具有试验方案中所要求的专业知识和经验 3.对临床试验方法具有丰富经验或者能得到本单位有经验的研究者在学术上的指导 4.熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料与文献 5.有权支配参与该试验的人员和使用该项试验所需的设备,GCP-研究者职责,研究者必须详细阅读和了解试验方案的内容,并严格按照方
5、案执行 研究者应了解并熟悉试验药物的性质、作用、疗效及安全性（包括该药物临床前研究的有关资料），同时也应掌握临床试验进行期间发现的所有与该药物有关的新信息。,GCP-研究者职责,研究者必须在良好医疗设施、实验室设备、人员配备的医疗机构进行临床试验，该机构应具备处理紧急情况的一切设施，以确保受试者的安全。实验室检查结果应准确可靠。,GCP-研究者职责,研究者应获得所在医疗机构或主管单位的同意，保证有充分的时间在方案规定的期限内负责和完成临床试验。研究者须向参加临床试验的所有工作人员说明有关试验的资料、规定和职责，确保有足够数量并符合试验方案的受试者进入临床试验。,GCP,监查员：由申办者任命并对
6、申办者负责的具备相关知识的人员，其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。 稽查：指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以评价试验的实施、数据的记录和分析是否与试验方案、标准操作规程以及药物临床试验相关法规要求相符。,GCP,视察：药品监督管理部门对一项临床试验的有关文件、设施、记录和其它方面进行官方审阅，视察可以在试验单位、申办者所在地或合同研究组织所在地进行。 视察：常规视察 有因视察,受试者的权益保障,受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和 社会利益的考虑 主要措施：伦理委员会 知情同意书,伦理委员会（EC）Ethics Committee,独立于研究者和申办者 组成 1、
7、应有从事医药专业人员 2、非医药专业人员 3、应有法律专家 4、应有其它单位人员 5、应有不同性别委员,IEC,6、不少于5人 必要时可邀请非委员的专家参会，但不投票 参与该临床试验的委员投票时应回避 伦理委员会 建立工作程序 会议和决议要记录 保存试验结束后五年,IEC审议内容,研究者 研究方案 知情同意书 严重不良事件（SAE） 研究方案或知情同意书修改 应有会议记录，并保存至试验结束后5年,IEC审议结论,同意 作必要修改后同意 不同意 终止或暂停先前批准的临床试验,知情同意书的主要内容,1.试验目的及新药背景 2.试验内容及过程：观察项目、检查操作、标本留取量及频度、用药量、方式及时间
8、、观察时间 3.目前还有可供选择的其它方法 4.可能出现的不良反应 5.试验的益处和风险：必须涉及某种疾病目前的其它治疗方法的利弊,知情同意书的主要内容（2）,6.试验分组：告知随机原则，对照组或安慰剂对疾病的影响 7.自愿原则：受试者无须任何理由可拒绝参加或中途退出，并不会影响和研究者的关系，更不会受到歧视和报复 8.补偿原则：发生与试验相关的非正常损害，受试者可获及时适当的治疗，和/或相应的补偿（或保险赔付）,知情同意书的主要内容（3）,9.保密原则：受试者参加试验及试验资料属个人隐私，确定查阅者的范围。其全名不出现在所有的记录中 10.信息补充：发现新的不良反应、严重不良反应、疗效明显低
9、于预计等、必须及时告知，受试者有权考虑退出试验,知情同意书的签署,原则上由受试者本人签字 无行为能力的受试者，由法定监护人签字 研究者也必须签字，并注明日期，将联系方式留给受试者 研究者要用正楷,不良事件/严重不良事件,不良事件:病人或受试者接受一种药物后出现的不良医学事件,但并不一定与治疗有因果关系. 不良反应：在按规定剂量正常应用药品的过程中产生的有害而非期望的、与药品应用有因果关系的反应。 严重不良事件(SAE):临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或者死亡、导致先天畸形等事件。,不良事件,对于所有的不良事件，研究者须追踪并获得足够的信息以判断不良事件
10、的原因，是否与研究药物有关以及是否达到严重不良事件的判定标准，不良事件严重程度判定如下： 轻度不良事件：受试者有自觉症状，反应轻微，能耐受，不影响正常的活动，症状为一过性，在两次用药之间或治疗期间自行缓解。 中度不良事件：影响受试者正常的日常生活，症状持续的时间较长，可能干扰治疗，如需改变药物剂量或减少用药的次数等；,不良事件,重度不良事件：使受试者机体功能受损，失去正常工作，生活能力，症状持续更长时间，需停药并且经适当的处理后方能缓解。 不良事件的评定标准（包括症状、体征、实验室检查） 不良事件出现的时间与用药时间吻合 不良事件与该药的已知不良反应有关 不良事件不能用其他原因解释 不良事件在
11、停药后消失 不良事件在给药后出现,不良事件,判断不良事件与试验药物关系的5级分类标准 肯定有关 很可能有关 可能有关 可能无关 无关,严重不良事件,发生严重不良事件时，研究者应立即采取适当的治疗措施，详细记录不良事件发生的现象，发生的时间和频次，处理的方法，治疗的药物和效果及转归，与试验药物的因果关系等。同时应在24小时内报告药品监督管理的部门，卫生行政部门，伦理委员会和申办者，若是多中心研究，应通报其它中心。并在报告上签名及注明时间。,试验用药品的管理,专人管理试验用药品 试验用药品的各种记录完整 试验用药品剂量和用法与试验方案一致 剩余的试验用药品退回申办者 试验用药品仅用于该临床试验的受
12、试者 试验用药品不得转交和转卖,质量保证,质量保证环节:研究者QA、数据管理、监 查、稽查 质量保证措施： 合格的研究人员 科学的试验设计 标准操作规程 严格的管理 数据：所有数据完整、准确、真实、可靠 记录：所有观察结果和发现及时、真实、准 确、完整,人用药品注册技术规定国际协调会议（ICH）,International Conference on Harmon- ization of Technical Requirements for Gegistration of Pharmaceuticals for Human Use,ICH 组成：三个方面6个机构 三方：欧盟、美国、日本,药物临
13、床试验机构资格认定,依据： 中华人民共和国药品管理法 中华人民共和国药品管理法实施条例 药物临床试验机构资格认定办法 （试行）,药物临床试验机构资格认定,认定程序： 资格认定的受理 资格认定的现场检查 资格认定的审核与公告,药物临床试验机构资格认定,申请条件：医疗机构执业许可 医疗认定专业与执业许可诊疗科目一致 与试验相适应的设备设施 诊疗技术能力 床位数、受试者人数 组织管理机构和人员 研究人员经过试验技术与法规的培训 管理制度与标准操作规程 防范和处理突发事件的管理机制和措施,申请机构报送资料目录,医疗机构执业许可证复印件 医疗机构概况 防范和处理医疗中受试者损害及突发事件的预案 药物临床
14、试验机构组织管理机构与负责人情况 药物临床试验管理制度和标准操作规程情况 申请资格认定的专业科室及人员情况,申请机构报送资料目录,申请资格认定的专业科室年均门诊诊疗及入出院人次 参加药物临床试验技术要求和相关法规的培训情况 机构主要仪器设备情况 实施药物临床试验工作情况(近3年完成药物临床试验情况) 其他有关资料,省级卫生行政部门,申请单位-省级卫生厅(局)15个工作日 执业许可 机构概况 专业科室、人员技能、设施 突发事件的防范和处理预案,省级食品药品监督管理部门,PFDA-15个工作日 医疗机构概况 药物临床试验组织管理机构设置与负责人情况 申请认定科室与人员 专业科室平均门诊诊疗人次和入
15、出院人次 管理制度和SOP制定情况 研究人员的资质 3年内完成和正在进行的试验 仪器设备,药物临床试验机构资格认定,SFDA受理-5个工作日 现场检查-30个工作日 1、技术审查 在技术审查过程中，审查内容是否完整全面，分类是老基地、还是新申请机构，人员培训情况，管理制度和SOP制订情况，以往试验情况等。,药物临床试验机构资格认定,2、制定现场检查方案 检查日期 检查日程 检查组组成：组长和成员 -组长负责制 -人员组成要实行区域回避 -要考虑所申请的专业情况,药物临床试验机构资格认定,3、现场检查 预备会议：向申请方强调廉政问题，带队人员宣读检查员行为规范，根据申请方提供的检查路线，确定检查
16、日程，检查组成员相对分工，强调在检查过程中对发现的问题要做好详细记录，必要时取证。 启动会议 (1)、主要内容包括：介绍检查组成员，说,药物临床试验机构资格认定,明有关事项，确认检查范围，落实检查日程，宣布检查纪律及确定被检查单位检查陪同人员等。 （2）医院汇报、各专业科室汇报 （3）提问：机构负责人、机构办公室主任、 办公室秘书 现场检查： 检查机构办公室：办公设施 文件系统：管理制度、SOP,药物临床试验机构资格认定,培训证书、论文情况 档案资料 试验药物管理模式,资格认定的内容,A：公共部分（250分） B：I期临床试验研究室（250250分） C：专业科室（250250分）,公共部分,
17、组织管理机构（100分） 组织管理机构负责人 医学专业本科以上学历 医学专业高级职称 经过临床试验技术和GCP培训 组织过药物临床试验（新申请机构可免） 参加过药物临床试验（新申请机构可免） 在核心期刊上发表过药品研究论文,药物临床试验机构办公室,设立药物临床试验机构办公室主任 参加过药物临床试验 经过临床试验技术和GCP培训 设立药物临床试验机构办公室秘书 具有医药专业基本知识 经过临床试验技术和GCP培训 熟练使用计算机,药物临床试验机构办公室设施,专用办公室 资料档案室 文件柜（带锁） 传真机 直拨电话 联网计算机 复印设备,药物临床试验管理制度(50分）,临床试验运行管理制度 药物管理
18、制度 仪器设备管理制度 人员培训制度 文件管理制度 合同管理制度 财务管理制度 其他相关的管理制度,试验设计技术要求规范（分）,药物临床试验方案设计规范 病例报告表设计规范 知情同意书设计规范 药物临床试验总结报告规范 其他相关试验设计技术要求规范,标准操作规程（SOP分）,制定SOP的SOP 药物临床试验方案设计SOP 受试者知情同意SOP 原始资料记录SOP 试验数据记录SOP 病历报告表记录SOP,标准操作规程（SOP）,不良事件及严重不良事件处理的SOP 严重不良事件报告SOP 实验室检测及质量控制SOP 对各药物临床试验专业的质量控制SOP 其他相关SOP,I期临床试验研究室人员资格
19、(90分),研究室负责人（40分） 医学（药学）专业本科以上学历 医学（药学）专业高级职称 经过临床试验技术培训和GCP培训 组织过药物临床试验(新申请I期研究室 可免) 参加过药物临床试验,研究室研究人员（30分） 研究人员及护师1-3名 经过临床试验技术和GCP培训 参加过药代动力学研究 现场测试(20分) GCP知识测试（随机抽查） SOP相关内容测试（随机抽查） 实验室标准品测试合格,I期临床试验研究室条件与设施(80分),病房条件及办公设施 I期临床试验床位数8张以上 具有I期临床试验受试者活动和休息场所 病房常规设备 急救药物 必要的抢救设备（心电图机、呼吸机等） 设有办公室 设有
20、专用受试者接待室,I期临床试验研究室,常用设备设施 精密电子天平 高速低温离心机 高效液相色谱仪及配套检测仪器 分析仪专用计算机及数据分析处理软件 制备样品的专用工作台及通风设备 规格齐全的微量加样器 低温冰箱 试验用药品及试验用品专用储藏设施,I期临床试验研究室管理制度与标准操作规程(SOP)(80分),I期临床试验研究室管理制度 I期临床试验研究室各项管理制度 I期临床试验研究室质量保证体系 I期临床试验结果分析质量控制体系 I期临床试验研究室工作操作流程,I期临床试验研究室标准操作规程(SOP),I期临床试验研究室SOP及其可操作性(各项检查及仪器操作) I期临床试验研究室培训SOP及其
21、可操作性 I期临床试验研究室研究记录保密的SOP及其可操作性 I期临床试验研究室数据、结果、图谱等保存的SOP及其可操作性(包括试验记录测试图谱打印件、药代参数分析结果打印件) I期临床试验研究室其它相关SOP及其可操作性,I期临床试验研究室工作情况（新申请I期研究室可免）(250分),临床试验方案 知情同意 质量保证 试验记录 数据处理与统计分析 试验药物管理 不良事件,专业资格认定,现场检查专业： GCP知识考核：现场提问 检查：本专业特点的管理制度、SOP 人员培训情况、培训证书 专业负责人发表与药物有关论文 抢救室、抢救药物 住院病人的病种 试验药物的管理 既往药物临床试验情况,各专业
22、科室资格认定（分）,人员资格(90分) 专业负责人 医学专业本科以上学历 医学专业高级职称 经过临床试验技术和GCP培训 组织过新药临床试验(新申请专业可免) 参加过新药临床试验(新申请专业可免) 在核心期刊上发表过药物研究的论文,专业研究人员,中级职称以上研究人员至少3人 护理人员至少3人 经过临床试验技术和GCP培训 现场测试 GCP知识测试（随机抽查） SOP相关内容测试（随机抽查）,药物临床试验专业研究条件与设施(60分),具有承担本专业临床试验要求的床位数 专科病房月均入院人数能满足临床试验的要求 专科门诊月均就诊人数能满足临床试验的要求 本专业药物临床试验病种能够满足临床试验的要求
23、 具有本专业必要设备（心电图机、呼吸机、吸引器等） 具有必要的抢救重症监护病房（如CCU、RCU） 急救药物 设有专用受试者接待室 试验用药品及试验用品专用储藏设施,本专业药物临床试验管理制度和标准操作规程(SOP)(100分),本专业药物临床试验管理制度 本专业药物临床试验各项管理制度 本专业药物临床试验质量保证体系 本专业药物临床试验标准操作规程(SOP) 本专业药物临床试验方案设计SOP 本专业药物临床试验急救预案SOP 本专业仪器管理和使用SOP 其他相关SOP,各专业科室临床试验开展情况（250分）,临床试验方案 知情同意 质量保证 试验记录 数据处理与统计分析 试验药物管理 不良事
24、件的处理与报告 多中心临床试验,检验科的检查,1、查生化、常规和细菌室 2、出示标准值范围(各医院不一样)、专人专机，不同的人有波动 3、室间质控和室内质控 4、卫生部临检中心的证书 5、查细菌培养 6、数据的溯源性,药物临床试验机构资格认定,综合评定 现场检查结束后，召开由认证中心人员、检查组成员、省级药品监督管理部门和卫生部门人员参加的综合评定会议。 会议主要内容是： (1).项目评分 检查组各成员分别根据药物临床试验机构资格认定标准对检查项目进行评分，并填写“药物临床试验资格认定检查评分表”,药物临床试验机构资格认定,(2).情况汇总 检查组成员对所负责检查的项目进行情况汇总，提交缺陷项
25、目情况,作出现场检查综合评定意见。,药物临床试验机构资格认定,5、结束会议 (1)、参加人员： 检查组成员、省级药品监督管理人员和卫生厅局人员、被检机构有关人员。 (2)、宣读现场检查综合评定意见 (3)、签字,药物临床试验机构资格认定,检查资料提交 检查组长将全部检查资料 各检查人员评分表、评定意见 综合评定意见 检查中提取的证据资料 其他资料封入资料袋，提交认证中心。,审核与公告,认证中心将检查结果录入“药物临床试验机构资格认定数据库“，对现场检查情况进行综合分析评定，提出资格认定的检查意见上报。20个工作日 SFDA会同卫生部对资格认定的检查意见进行审核，并将审核结果书面通知被检查机构及
26、其所在地PFDA和卫生厅(局)。25个工作日。 SFDA发证并公告,监督管理,证后监督,药品注册管理办法,药物临床试验分为、期 期：20-30例 期：100例 期：300例 期：2000例,药品注册分类,中药：1-11类 化学药品：1-6类 治疗用生物制品：1-15类 预防用生物制品：1-15类,期临床试验,初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学（试验药物的吸收、分布、代谢和排泄），为制定给药方案提供依据。 临床试验的最小病例数要求： （试验组）20-30例,期临床试验:治疗作用初步评价阶段,目的:初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为I
27、II期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。 研究设计：根据研究目的，可采用多种形式，常用多中心、随机、盲法、对照的临床试验。 临床试验的最小病例数要求： （试验组）100例,期临床试验：治疗作用确证阶段,目的：进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。 试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 临床试验的最小病例数要求： （试验组）300例,期临床试验：新药上市后研究,目的：考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。 临床试验的最小病例数要求： （
28、试验组）2000例,现场检查中应注意的问题,机构汇报：医疗机构的基本情况 药物临床试验情况 专业汇报：专业情况 人员培训情况 专业资格认定准备情况 有无临床试验,现场检查中应注意的问题,机构的组成: 过于庞大 药物临床试验的质量控制： 采取什么时候样的方式进行质控,现场检查中应注意的问题,文件系统： 1）制订的管理制度、SOP目录不全 2）制订的管理制度、SOP没有结合本 专业的特点 3）制订的管理制度、SOP内容不全 4）制订的管理制度、SOP格式不符合 要求,现场检查中应注意的问题,知情同意书 1）内容简单、不全 2）阴性对照试验时，不明确告之可能进入安 慰剂组 3）试验过程不具体，如未告之取血的频度和 总量、访视的次数和间隔 4） 代签,现场检查中应注意的问题,CRF 任意修改、涂改 化验单一张多人用 化验单不能溯源 伪造化验单、伪造心电图单,现场检查中应注意的问题,伦理委员会 组成(19人) 没有制订章程(开二次会,第二没说明理由 缺少记录,现场检查中应注意的问题,GCP知识和临床试验技术考核 基本概念欠缺 左右腿分别用AB药 左右眼同时用做对照试验 肝功能高出正常值10倍不写AE,也不 随访. 急救药品的管理,Thank you!,