非甾体抗炎药物的临床应用ppt课件.ppt

《非甾体抗炎药物的临床应用ppt课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《非甾体抗炎药物的临床应用ppt课件.ppt（70页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。

1、1上海中医药大学附属龙华医院上海中医药大学附属龙华医院顾希钧顾希钧234一一 NSAIDNSAID发展史发展史5一一 NSAIDNSAID发展史发展史6二二 NSAIDNSAID的分类的分类7炎痛喜康美洛昔康昔康类阿司匹林二氟尼柳水杨酸酮洛芬舒洛芬萘普生非诺洛芬布洛芬丙酸舒林酸消炎痛吲哚乙酸双氯芬酸苯乙酸托美汀吡咯乙酸乙酸甲灭酸甲氯灭酸邻氨基苯甲酸羧酸类保泰松吡唑啉酮类塞来昔布罗非昔布昔布类非甾体类抗炎药(NSAIDs)NSAIDNSAID的化学分类的化学分类依托考昔8NSAIDNSAID的选择性分类的选择性分类9NSAIDNSAID选择性分类依据选择性分类依据10NSAIDNSAID的分类的

2、分类n特异性特异性COX-1抑制剂：抑制剂：n定义：临床观察不到定义：临床观察不到COX-2抑制效果的药物抑制效果的药物n目前，仅有小剂量阿斯匹林列入此类目前，仅有小剂量阿斯匹林列入此类n非选择性非选择性NSAID：n定义：在生物或临床指标中都不能显示对定义：在生物或临床指标中都不能显示对COX-1和和COX-2抑制程度的差异抑制程度的差异n传统传统NSAID，如双氯芬酸，布洛芬等如双氯芬酸，布洛芬等11NSAIDNSAID的分类的分类n选择性选择性COX-2抑制剂：抑制剂：n定义：在抗炎镇痛浓度抑制定义：在抗炎镇痛浓度抑制COX-2，不抑制不抑制COX-1，然而在高浓度时也可能抑制然而在高浓

3、度时也可能抑制COX-1n此类药物通常有此类药物通常有2-100倍的倍的COX-2选择性选择性n此类药物必须有临床指标支持，如美洛昔康；此类药物必须有临床指标支持，如美洛昔康；若仅有实验室指标，则依然被列为非选择性若仅有实验室指标，则依然被列为非选择性NSAID，如尼美舒利等。如尼美舒利等。12NSAIDNSAID的分类的分类n特异性特异性COX-2抑制剂：抑制剂：n定义：在最大治疗剂量下仍未见抑制定义：在最大治疗剂量下仍未见抑制COX-1的临床表现的临床表现n通常此类药物试管内对重组酶通常此类药物试管内对重组酶COX-2的的抑制超过对抑制超过对COX-1的抑制的抑制100倍以上倍以上 Cel

4、ecoxib (pflzer) Rofecoxib (MSD) Etoricoxib（MSD ）13三三 NSAIDNSAID的临床应用的临床应用1415四四 NSAIDNSAID作用机理作用机理16COX COX 家族家族血栓素血栓素 A2 前列环素前列环素 前列腺素前列腺素 E2 (血小板血小板) (胃肠粘膜胃肠粘膜) (肾肾)炎性前列腺素炎性前列腺素19199019921994199619982000发现发现COX-2异构体异构体完善完善COX-2 理论理论美洛昔康美洛昔康全球上市全球上市 塞来昔布塞来昔布 罗非昔布罗非昔布 全球上市全球上市1971Sir John Vane发现发现CO

5、X理论理论201. 1. 解热解热: : NSAIDsNSAIDs抑制抑制PGPG合成酶合成酶, ,使丘脑体温调节中枢使丘脑体温调节中枢PG PG 合成减少合成减少, ,从而使发热病人体温下降至正常从而使发热病人体温下降至正常 2. 2. 镇痛镇痛: : NSAIDsNSAIDs抑制抑制PGPG合成合成, ,从而产生镇痛作用从而产生镇痛作用 3. 3. 抗炎抗炎: : PGPG是参与炎症反应的活性物是参与炎症反应的活性物, ,与缓激肽、组胺与缓激肽、组胺 等致炎物质有协同作用等致炎物质有协同作用 NSAIDsNSAIDs抑制炎症反抑制炎症反应应 时时PGPG的合成的合成, ,从而缓解炎症从而缓

6、解炎症 21NSAIDsNSAIDs的药理作用的药理作用1. NSAIDs有抗肿瘤作用有抗肿瘤作用 经动物实验和流行病学调查发现，经动物实验和流行病学调查发现，COX-2表达于人表达于人肠癌，肠癌，85%的人直结肠癌组织的人直结肠癌组织COX-2表达增加表达增加250倍，倍，而而COX-1的水平无变化。经的水平无变化。经NSAIDs治疗后可见瘤块消失。治疗后可见瘤块消失。推测其机理与药物抑制推测其机理与药物抑制COX-2并使细胞出现程序死亡有关。并使细胞出现程序死亡有关。22NSAIDsNSAIDs的药理作用的药理作用二二、新近研究发现的作用新近研究发现的作用1. NSAIDs有抗肿瘤作用有抗

7、肿瘤作用有报道，服阿司匹林超过有报道，服阿司匹林超过10年者，发生结肠癌的相对危险年者，发生结肠癌的相对危险性可减少性可减少4050%，胃癌发生率也可减少。通过对动物，胃癌发生率也可减少。通过对动物和人的观察发现，随着和人的观察发现，随着NSAIDs的应用，肿瘤的多重性减的应用，肿瘤的多重性减少少5080%。在鼠肠癌，。在鼠肠癌，COX-2表达增加，且细胞程序表达增加，且细胞程序死亡受抑制。经舒林酸处理后以上变化逆转。死亡受抑制。经舒林酸处理后以上变化逆转。23 2. NSAIDs对老年痴呆的作用对老年痴呆的作用 经观察证实，长期服经观察证实，长期服NSAIDs可减缓老年痴病的发展和可减缓老年

8、痴病的发展和推迟发病年龄。推迟发病年龄。 有些有些NSAIDs作用于脑而不作用于外周神经。美洛昔康作用于脑而不作用于外周神经。美洛昔康对神经胶质细胞的作用大于单核细胞。通过研究神经胶质细对神经胶质细胞的作用大于单核细胞。通过研究神经胶质细胞有可能了解胞有可能了解NSAIDs对老年痴病对老年痴病Alzheimer病伴发炎性过病伴发炎性过程的影响。程的影响。24 3. NSAIDs对脑损伤后炎症影响对脑损伤后炎症影响 观察发现脑损伤后，炎性介质血小板凝活因子迅速产观察发现脑损伤后，炎性介质血小板凝活因子迅速产生，并诱导生，并诱导COX-2增加。该因子受一种血小板激活因子增加。该因子受一种血小板激活

9、因子拮抗剂拮抗剂50730和地塞米松抑制，这些拮抗剂可防止脑损和地塞米松抑制，这些拮抗剂可防止脑损伤模型诱导伤模型诱导COX-2。提示针对抑制提示针对抑制COX-2和和COX-2抑制抑制剂治疗，可能对癫痫和缺血所致脑的炎性反应产生影响。剂治疗，可能对癫痫和缺血所致脑的炎性反应产生影响。25 4. 4. 预防血栓病变预防血栓病变 血小板含血小板含COX-1，小剂量阿司匹林对小剂量阿司匹林对COX-1有抑制有抑制作用，可抑制血小板聚集，及防止血栓形成。资料提示，作用，可抑制血小板聚集，及防止血栓形成。资料提示，长期服小剂量阿司匹林对有高度动脉血栓形成倾向的患长期服小剂量阿司匹林对有高度动脉血栓形成

10、倾向的患者，可减少非致命性卒中和心肌梗死发生率及血管疾病者，可减少非致命性卒中和心肌梗死发生率及血管疾病所引起的死亡。所引起的死亡。2627NSAIDs NSAIDs 临床合理应用临床合理应用28NSAIDs NSAIDs 临床合理应用临床合理应用293031传统传统NSAIDs的胃肠损伤仍是主要问题的胃肠损伤仍是主要问题Singh and Rosen Ramey. J Rheumatol Suppl 1998; 51:8-16Geis, et al. J Rheumatol 1996; 18:11Simon LS, Lanza FL, Lipsky PE, et al. Arthritis

11、Rheum. 1998;41:1591-1602 一早一早-更早期发生：更早期发生：服用萘普生仅服用萘普生仅1 1周周，即有即有1919的患者的患者出镜下胃溃疡出镜下胃溃疡3 3双氯芬酸双氯芬酸2 2周，周，68-75%68-75%小肠损伤小肠损伤二高二高-发生率高发生率高 胃肠道不耐受胃肠道不耐受: : 平均平均10-20%10-20%，最高可，最高可达达50%50% 镜下溃疡镜下溃疡: : 发生率发生率21%21%三危害三危害-不了解、症状隐匿、后果严重不了解、症状隐匿、后果严重32随着检查手段的进步，认识的深入，随着检查手段的进步，认识的深入，消化道安全性不仅仅是上消化道，消化道安全性不

12、仅仅是上消化道， 小肠损伤也不容忽视。小肠损伤也不容忽视。33NSAIDNSAID肠病：肠病：70%70%n70%70%有小肠出血有小肠出血n70%70%有蛋白流失有蛋白流失肠病肠病n偶见偶见 n 贫血贫血低蛋白血症低蛋白血症手术手术临床结果临床结果34NSAIDNSAID中的下消化道研究：中的下消化道研究：塞来昔布胶囊内窥镜研究塞来昔布胶囊内窥镜研究胶囊内窥镜技术胶囊内窥镜技术一次性微型摄像机一次性微型摄像机口服口服小肠内每秒钟拍摄两幅图像小肠内每秒钟拍摄两幅图像图像自动传送到佩戴在腰间图像自动传送到佩戴在腰间 的硬盘上的硬盘上Goldstein, Clin Gastroenterol He

13、patol. 2005 Feb35塞来昔布塞来昔布小肠粘膜损伤数目显著低于萘普生小肠粘膜损伤数目显著低于萘普生PPIPPI （健康人群，健康人群，2 2周）周）塞来昔布塞来昔布200 200 mg BIDmg BID2W, N=1202W, N=120奈普生奈普生500 mg BID 500 mg BID 奥美拉唑奥美拉唑20 mg QD20 mg QD安慰剂N=118N=118小肠粘膜损伤的平均数目/患者 P 0.001P 0.001 P 0.001P 0.001Celebrex vs. placebo Celebrex vs. placebo P P = 0.042, by CMH = 0

14、.042, by CMH0.320.320.110.112.992.99小肠粘膜溃疡样变9 9倍倍36小肠损伤也不容忽视小肠损伤也不容忽视3738FDA FDA 要求所有要求所有NSAIDsNSAIDs都加此禁忌症都加此禁忌症 39整体整体NSAIDNSAID药物使用利益大于风险。（药物使用利益大于风险。（EMEA 2006EMEA 2006）- -欧盟药品管理局欧盟药品管理局 NSAIDsNSAIDs类药物具有相似的疗效。（类药物具有相似的疗效。（EMEA 2006EMEA 2006）- -欧盟药品管理局欧盟药品管理局 具有胃肠道高危因素的患者应选择具有胃肠道高危因素的患者应选择NSAIDs

15、NSAIDs加胃粘膜保护剂或选择性加胃粘膜保护剂或选择性COX-2COX-2抑制剂（抑制剂（ 骨关节炎指南骨关节炎指南 ACR2000 ACR2000，20022002，EULAR 2005EULAR 2005）应用最低有效剂量最短疗程，具有心血管高危因素的患者在使用应用最低有效剂量最短疗程，具有心血管高危因素的患者在使用NSAIDsNSAIDs时应权衡利益风险（时应权衡利益风险（EMEA 2006EMEA 2006）- -欧盟药品管理局欧盟药品管理局 美国美国FDA - -要求所有处方要求所有处方NSAIDNSAID增加了心血管和胃肠道风险增加了心血管和胃肠道风险的警示语的警示语国家国家SF

16、DA - -要求要求NSAIDNSAID类生产厂家进一步开展药品安全性研究、强类生产厂家进一步开展药品安全性研究、强化药品不良反应监测、完善药品说明书等化药品不良反应监测、完善药品说明书等40在在FDAFDA的要求下，的要求下，20052005年美国所有处方非甾年美国所有处方非甾体类抗炎药（体类抗炎药（NSAIDsNSAIDs）的说明书都增加了心）的说明书都增加了心血管和胃肠道风险的警示语。血管和胃肠道风险的警示语。包括双氯芬酸、美洛昔康、布洛芬、塞来昔布包括双氯芬酸、美洛昔康、布洛芬、塞来昔布等共等共2121类。类。FDAFDA要求要求NSAIDsNSAIDs类处方药说明书增加警示语类处方药

17、说明书增加警示语4142美国美国FDAFDA警告布洛芬降低阿司匹林抗血小板作用警告布洛芬降低阿司匹林抗血小板作用n20062006年年9 9月月8 8日日FDAFDA发警告称，布洛芬可能降低阿发警告称，布洛芬可能降低阿司匹林的抗血小板作用，减弱其保护心脏和预防司匹林的抗血小板作用，减弱其保护心脏和预防中风的作用。中风的作用。n其作用机制可能是通过抑制血小板中环氧合酶其作用机制可能是通过抑制血小板中环氧合酶（COXCOX）乙酰化位点的竞争性，从而降低阿司匹）乙酰化位点的竞争性，从而降低阿司匹林介导的对血栓素林介导的对血栓素B2B2（TXB2TXB2）生成的不可逆性抑）生成的不可逆性抑制作用以及对

18、血小板聚集的抑制作用。制作用以及对血小板聚集的抑制作用。43欧盟药品管理局欧盟药品管理局(EMEA) 2006(EMEA) 2006整体整体NSAIDNSAID药物使用利益大于风险药物使用利益大于风险NSAIDNSAID类药物具有相似的疗效类药物具有相似的疗效应用最低有效剂量最短疗程应用最低有效剂量最短疗程具有心血管高危因素的患者在使用具有心血管高危因素的患者在使用 NSAID NSAID时应权衡利益风险时应权衡利益风险44英国：非选择性英国：非选择性NSAIDNSAID存在存在CVCV风险风险n20062006年年1010月月2424日，英国药品和健康产品日，英国药品和健康产品管理局（管理局

19、（MHRAMHRA）发布非选择性）发布非选择性NSAIDNSAID的的更新信息，称高剂量和长期使用非选择性更新信息，称高剂量和长期使用非选择性NSAIDsNSAIDs时，可能与动脉血栓事件（如心脏时，可能与动脉血栓事件（如心脏病、中风）风险的小幅升高有关病、中风）风险的小幅升高有关45中国中国: : SFDASFDAn20052005年年4 4月，月，SFDASFDA发表声明将继续密切关发表声明将继续密切关 注非甾体抗炎药的安全性问题，并根据我注非甾体抗炎药的安全性问题，并根据我 国的药品不良反应监测和评价情况，采取国的药品不良反应监测和评价情况，采取 有效管理措施。有效管理措施。n责成药品生

20、产企业进一步开展药品安全性责成药品生产企业进一步开展药品安全性 研究、强化药品不良反应监测、完善药品研究、强化药品不良反应监测、完善药品 说明书等，以保障公众用药安全有效。说明书等，以保障公众用药安全有效。 46核准日期：核准日期： 2007年年03月月06日日 塞来昔布胶囊说明书塞来昔布胶囊说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用请仔细阅读说明书并在医师指导下使用警示语警示语心血管风险心血管风险 本品可能使严重心血管血栓事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命本品可能使严重心血管血栓事件、心肌梗塞和中风的风险增加，其风险可能是致命的。所有非甾体抗炎药（的。所有非甾体抗炎药（NSAI

21、DsNSAIDs）可能都具有相似的风险。这种风险可能随药物使）可能都具有相似的风险。这种风险可能随药物使用时间的延长而增加。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大用时间的延长而增加。有心血管疾病或心血管疾病危险因素的患者，其风险更大（见（见 注意事项注意事项-警告和警告和 临床试验临床试验 ）。）。 本品禁用于冠状动脉搭桥术（本品禁用于冠状动脉搭桥术（CABGCABG）围手术期的疼痛治疗。）围手术期的疼痛治疗。胃肠道风险胃肠道风险 非甾体抗炎药（非甾体抗炎药（NSAIDsNSAIDs）包括本品，使严重胃肠道不良事件的风险增加，包括胃或）包括本品，使严重胃肠道不良事件的风险增加，包括

22、胃或肠道的出血、溃疡和穿孔，其风险可能是致命的。这些事件可以发生在用药期间的肠道的出血、溃疡和穿孔，其风险可能是致命的。这些事件可以发生在用药期间的任何时间，并且可以没有警示症状。老年患者发生严重胃肠道事件的风险更大。任何时间，并且可以没有警示症状。老年患者发生严重胃肠道事件的风险更大。( (见见 注意事项注意事项-警告警告) ) 47FDAFDA要求所有要求所有NSAIDsNSAIDs增加增加CABGCABG的围手术期禁忌的围手术期禁忌n增加：本品禁用于冠状动脉搭桥手术（增加：本品禁用于冠状动脉搭桥手术（CABGCABG）围手术期疼痛的）围手术期疼痛的治疗（见治疗（见 注意事项注意事项- -

23、警告）。警告）。 n原因：原因：48药品警示很正常，谈不上禁用药品警示很正常，谈不上禁用 49美罗华美罗华 文法拉辛文法拉辛 再普特再普特 5051的的52的的2.急性痛风性关节炎急性痛风性关节炎(GA)既往两项大规模的临既往两项大规模的临床研究结果显示床研究结果显示,依托考昔依托考昔120mgqd可快速、可快速、有效缓解疼痛有效缓解疼痛,与治疗与治疗GA的金标准吲哚美辛的金标准吲哚美辛50mgtid相比同样有效相比同样有效,且依托考昔的耐受且依托考昔的耐受性更好性更好,药物相关不良事件药物相关不良事件(AE)发生率较吲哚发生率较吲哚美辛更低。美辛更低。 3.强直性脊柱炎强直性脊柱炎(AS)研

24、究表明研究表明,依托考昔依托考昔90mgqd和和120mgqd与萘普生与萘普生500mgbid疗效相似疗效相似,但依托考昔在改善夜但依托考昔在改善夜间痛、炎症、功能和灵活性等方面效果更显间痛、炎症、功能和灵活性等方面效果更显著。著。 53的的54依托考昔片说明书依托考昔片说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用请仔细阅读说明书并在医师指导下使用药品名称药品名称 通用名：通用名： 依托考昔片依托考昔片 商品名：商品名： 安康信安康信（ARCOXIA）禁忌禁忌 以下患者禁用本品：以下患者禁用本品：n对其任何一种成份过敏对其任何一种成份过敏n充血性心衰（纽约心脏病学会充血性心衰（纽约心脏病学会NYH

25、A心功能心功能分级分级II-IV）n确诊的缺血性心脏病和确诊的缺血性心脏病和/或脑血管病（包括近期或脑血管病（包括近期 进行过冠状动脉搭桥术或血管成形术的患者）进行过冠状动脉搭桥术或血管成形术的患者）核准日期：核准日期：20072007年年5 5月月2121日日修订日期：修订日期：20072007年年8 8月月2020日日55的的上消化道上消化道安全性安全性n医生应当注意到某些患者可能会发生与治疗无医生应当注意到某些患者可能会发生与治疗无 关的上消化道（关的上消化道（GI）溃疡溃疡/溃疡并发症。溃疡并发症。n在临床研究中，服用本品在临床研究中，服用本品120毫克每日毫克每日1次的患次的患 者发

26、生内窥镜所能检测到的上消化道溃疡的危者发生内窥镜所能检测到的上消化道溃疡的危 险性要比应用非选择性非甾体抗炎药的患者低，险性要比应用非选择性非甾体抗炎药的患者低， 但比安慰剂组高。但比安慰剂组高。n用本品治疗的患者中有上消化道溃疡用本品治疗的患者中有上消化道溃疡/溃疡并发溃疡并发 症发生。既往有胃肠道穿孔、溃疡和出血症发生。既往有胃肠道穿孔、溃疡和出血（PUB）史的患者以及年龄大于史的患者以及年龄大于65岁的患者发生岁的患者发生 PUB的危险性较高，这与服用本品治疗无关。的危险性较高，这与服用本品治疗无关。5657的心血管安全性的心血管安全性n依 托 考 昔依 托 考 昔 ( 安 康 信安 康

27、 信 ) 的 心 血 管 安 全 性 研 究的 心 血 管 安 全 性 研 究MEDAL试验证明试验证明,依托考昔依托考昔60mg和和90mg与双氯芬酸与双氯芬酸150mg相比相比,血栓性心血管事件血栓性心血管事件发生率无显著差异发生率无显著差异,而依托考昔组临床确诊的而依托考昔组临床确诊的上消化道不良事件上消化道不良事件(穿孔、溃疡、出血穿孔、溃疡、出血)累计累计发发生率显著低于双氯芬酸组生率显著低于双氯芬酸组(P0.001)。nMEDAL试验是目前规模最大、为期最长、旨试验是目前规模最大、为期最长、旨在比较高选择性在比较高选择性COX-2抑制剂与传统抑制剂与传统NSAID在治疗在治疗OA和

28、和RA过程中血栓性心血管事件发生过程中血栓性心血管事件发生情况的研究。该研究共纳入了情况的研究。该研究共纳入了34701例例OA或或RA患者。患者。58596061 62北京协和医院董怡北京协和医院董怡63药物警戒药物警戒20072007年年1 1月第月第4 4卷第卷第1 1期期 646566n我我19951995年就开始关注年就开始关注-2-2。最开始研究者对。最开始研究者对-1-1和和-2-2两种同功酶的认识比较片面，他两种同功酶的认识比较片面，他们认为们认为-1-1是生理性酶，是生理性酶，-2-2是病理性酶。是病理性酶。在这种假设下设计了特异性环氧合酶抑制剂，只在这种假设下设计了特异性环

29、氧合酶抑制剂，只抑制抑制-2-2，不抑制或很少抑制，不抑制或很少抑制-1-1。n随着研究的不断深入，现在大家已经公认随着研究的不断深入，现在大家已经公认-2-2不仅是病理性酶，而且是一个重要的生理性酶，它不仅是病理性酶，而且是一个重要的生理性酶，它对维持胃黏膜的完整性、保护心脏血液供应、参与对维持胃黏膜的完整性、保护心脏血液供应、参与肾脏正常发育、调节血压和水钠平衡等都有非常重肾脏正常发育、调节血压和水钠平衡等都有非常重要的作用。要的作用。n因此，我认为最初对因此，我认为最初对-1-1和和-2-2认识的不认识的不全面导致这种药本身有缺陷。全面导致这种药本身有缺陷。67n尽管昔布类药物问世以后在

30、宣传、报道上有一些言尽管昔布类药物问世以后在宣传、报道上有一些言过其实，但是这类药确实有抗炎作用。后来此类药过其实，但是这类药确实有抗炎作用。后来此类药又被用于治疗疼痛，比如罗非昔布治疗各种各样的又被用于治疗疼痛，比如罗非昔布治疗各种各样的手术后疼痛、痛风的急性发作等，还是有其优势的。手术后疼痛、痛风的急性发作等，还是有其优势的。n我们不排除美国专家的讨论或官方决定这种我们不排除美国专家的讨论或官方决定这种药物继续上市的可能，但是一定要限制适应证，限药物继续上市的可能，但是一定要限制适应证，限制用于高危病人，及用药时间。我们应该采取非常制用于高危病人，及用药时间。我们应该采取非常审慎的态度，尽量扬其所长，避其所短，才是我们审慎的态度，尽量扬其所长，避其所短，才是我们医师的责任。如果一概将此类药排斥在外，也不是医师的责任。如果一概将此类药排斥在外，也不是科学、合理的。科学、合理的。6869世界上没有世界上没有最好的药最好的药, ,只有最适合只有最适合您的药您的药! !70