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1、精选学习资料 - - - - - - - - - 学而不思就惘,思而不学就殆川崎病的治疗体会及进展北京高校第一医院 闫辉第一, 我们介绍一下川崎病的定义,川崎病也叫皮肤黏膜淋巴结综合征；它的本质是一个全身中小动脉系统的血管炎,临床上表现为急性热性发疹性疾病,最严峻的问题是这个病会累及冠状动脉,假如没有准时有效的治疗, 25% 的患儿会形成冠状动脉瘤,其中少部分患儿冠状动脉可能发生狭窄或血栓形成,甚至导致心肌梗死,威逼生命；适应证为并对溶血链球菌致热性外毒素 C 型 streptococcal pyrogenic. Extoxins C, SPE-C 抗体阳性反应一样；有争论说明葡萄球菌外毒素类
2、的中毒性休克毒素 -1toxic shock syndrome toxin-1, TSST-1 和耶尔森菌外毒素假结核耶尔森菌衍生分裂素Y.pstb-derived mitrogen, YPM 等对 KD 发病机制中具有超抗原性的病缘由子,诱导免疫细胞的高度活化和反常分泌细胞因子,导致血管内皮细胞损耗及血管炎；仍有争论说明 KD 的发病与热休克蛋白（ heat shock protein,HSP ）有关；人类线粒体 P 1 蛋白与细菌 HSP 具有显著相关和同源性；特殊是 HSP65 具有极强的免疫活性；估量 KD 的发病是由细菌来源的 HSP65 和自身线粒体 P 1 蛋白引起免疫反应；这些
3、可以说明为什么这个病在 6 月龄到 5 岁之间这个简洁患感染性疾病的年龄高发,可是,准时有效的广谱抗生素没有成效,为什么有些人会得几次,大部分人群在这些常见病原感染后不会患病,而且川崎病表现出显著的发病率的种族差异,这些只能说明感染是一个触发因素；其次个病因就是猛烈的免疫反应,免疫细胞的激活和大量细胞因子特殊是炎性因子的释放是川崎病发生进展和血管组织损害的关键, 也正是我们这节课中提到的治疗所针对的目标所在； KD 急性期存在明显的免疫名师归纳总结 调剂反常 , 免疫活化细胞激活是 KD 的基本免疫病理转变； KD 急性期单核巨噬细胞、第 1 页,共 48 页淋巴细胞、淋巴细胞、 NK 细胞、
4、中性粒细胞等免疫活化细胞反常,分泌各种细胞因子、趋化性细胞因子和细胞生长因子；如白介素 -1 （ IL-1 ）、 IL-2 、 IL-6 、 IL- 、- - - - - - -精选学习资料 - - - - - - - - - 学而不思就惘,思而不学就殆IL-10 、 IL-15 、肿瘤坏死因子 - （ TNF- ）、干扰素 - （ IFN- ）、单核细胞趋化蛋白 -1 （ MCP-1 ）单核细胞炎性因子 1 （ MIP-1 ）、可溶性选择素（ sE-selectin ）、可溶性细胞间黏附分子 -1 （ sICAM-1 ）、 G- 集落刺激因子（ G-CSF ）、 M- 集落刺激因子（ M-C
5、SF ）、血管内皮细胞生长因子（ VEGF ）、血小板衍生生长因子（ PDGF ）、肝细胞生长因子（ HGF ）和神经生长因子（ NGF ）等；核转录因子（ nuclear factor kappa B , NF- B ）为掌握细胞内信号传导的转录因子； KD 急性期外周血单核 - 巨噬细胞及淋巴细胞的 NF- B 活化（尤以前者明显） NF- B 促进细胞因子转录, 过度产生细胞因子； TNF- 作为刺激 NF- B 活化最重要的前炎症因子发挥着特殊重要的作用,这一点我们在后面治疗的时候也会再提到；最终呢, 仍有一个估量的病因就是遗传因素,像我们前面提到的为什么有人患病,仍会反复患病, 为什
6、么同样是发达国家,日本和美国发病率有十倍只差？目前已经有大量临床遗传学争论认为基因多态性在川崎病的发生供应了重要的遗传基础；我们简洁回忆一下 KD 的临床表现和诊断： 采纳日本川崎病争论班举荐的川崎病诊断标准 2002 年 2 月修订,第 5 版 进行诊断；本病病因不明, 4 岁以内婴幼儿患者占大多数,临床表现分为主要症状和参考项目；主要症状1 、发热连续 5 天以上；2 、双侧眼球结膜充血；3 、口腔表现：口唇潮红、杨梅舌,口腔咽部黏膜充满性充血；4 、不定形皮疹；5 、四肢末端变化：急性期手足硬性水肿,掌跖及指趾端红斑 ; 复原期甲床皮肤移行处膜样脱皮；6 、在急性期非化脓性颈部淋巴结肿大
7、；名师归纳总结 - - - - - - -第 2 页,共 48 页精选学习资料 - - - - - - - - - 学而不思就惘,思而不学就殆符合上述主要症状项以上者即可诊断,项附合, 但在病程中经二维超声心动图或心血管照影证明有冠状动脉瘤（包括动脉扩张）者亦可诊断； 但疾病不能被其他已知疾病所解释；（幻灯 5 ）下面我们进入到重点内容,谈谈川崎病的治疗进展；先给大家一个印象,大家看这个图示, 对一个确诊川崎病急性期的儿童,我们先给他大剂量的丙种球蛋白输注和中等剂量的阿司匹林口服,对于 75-90% 的患儿体温会在 1-2 天内降至正常,全部的临床症状体征快速消逝,并显现一些复原期的像甲床四周
8、的膜状脱皮等,炎症指标比如说 WBC 、CRP 等也会快速下降接近正常,在体温正常 3-5 天的时候我们就会考虑将阿司匹林减为小剂量并依据冠脉情形维护一段时间；一般来讲随访 2-3 月假如冠脉正常可以考虑停药,但假如冠脉有扩张甚或冠脉瘤的形成,就需要服更长时间始终到随访正常,而对于大于 8mm 的庞大冠脉瘤或怀疑血栓形成的仍需要加服华法令；详细的剂量等我们会在后面详细来讲；然而,并不是全部的孩子对这种治疗都有奇效,这里我们就引进一个概念叫丙种球蛋白无反应；所谓丙种球蛋白无反应指大剂量静脉丙种球蛋白输注完成 36 小时后体温仍高于38 ；在不同的地区大约有 10-25% 的川崎病患儿表现 IVI
9、G 无反应,那么对于这些不太幸运的孩子怎么办呢？这是的治疗方案其实是有挑选的,不同的国家、 医院、 甚至不同的专家有自己的倾向和挑选；但总体来说,到目前为止大家倾向于两个方案,就是重复应用1-2g/kg 的大剂量丙种球蛋白或者改用大剂量甲泼尼龙治疗,当然,也仍是需要连续联合中等剂量的阿司匹林；经过这些治疗后又有一大半的患儿体温复原了正常、临床显著好转、 炎性指标复原；可是,仍有那么极少一部分,大约在 5% 作用的患儿仍不见好转；名师归纳总结 这时候仍有的医生挑选重复丙种球蛋白,但大多数人认为这样做可能不会有期望,因此,第 3 页,共 48 页开头尝试应用各种各样的免疫抑制剂、细胞因子拮抗剂等,
10、特殊是 TNF- 拮抗剂、 钙调神经磷酸酶抑制剂在近些年取得了很多新的体会和体会,极具前景, 甚至有人提出当受此应用IVIG 无反应时就应当挑选 TNF 拮抗剂,或从开头治疗就应当将这些药和 IVIG 联合应用,会达到更好的爱护冠脉的作用,而且已经开头了一些前瞻性的争论；这些药物在我国应用较少, 在我们工作中的应用虽然也证明特别安全、有效, 但何时应用是正确时机等等这些- - - - - - -精选学习资料 - - - - - - - - - 学而不思就惘,思而不学就殆问题, 仍需要更大规模的争论；在极少一部分对各种治疗成效都不会的患儿,血浆置换往往仍旧是有效的； 但是这究竟是一个有创性的治疗
11、,应用起来仍是更加保守一些；最终,不管应用的是什么方法,复原期都是小剂量阿司匹林抗血小板治疗,像我们前面提到的假如相伴庞大冠脉瘤或怀疑血栓形成加用抗凝治疗；信任大家对整体的治疗思路有一个明白了,那么我们下面就把它们分解开,一个一个争论；我们可以看到, 阿司匹林基本上从急性期到复原期贯穿始终,那么,我们先说阿司匹林；阿司匹林 ASA ：为治疗本病首选药物,它依据剂量不同,分别具有抗炎、抗血小板作用；其作用机制是抑制环氧酶,削减前列腺素的合成；美国心脏协会 AHA 提出,举荐大剂量ASA ,口服剂量为 80-100mg/kg.d ,连续用药至病程 14 天,以后 35mg/kg.d ,至病程 68
12、 周； 但大剂量 ASA 抑制内皮细胞环氧酶阻挡 PGI2 合成,促进血小板集合；损耗肝细胞；亚洲国家一般采纳中等剂量,即口服剂量为 30-50mg/kg.d ,热退后3-5mg/kg.d ,每日 1 次,一般连续用药达 2 个月,依据冠状动脉有无损害打算详细的疗程；应用中等剂量可以取得和大剂量同样的疗效,而削减肝毒性等不良反应的发生,因此,国内一般都在急性期采纳中等剂量的阿司匹林治疗；在复原期就都采纳小剂量阿司匹林,取它的抗血小板作用；名师归纳总结 IVIG 防止川崎病并发冠状动脉病变的机理：其作用机理可能为： GG 的 F c 段和巨第 4 页,共 48 页噬细胞、 效应细胞表面的 IgF
13、c 受体结合, 从而抑制了免疫细胞的活化； GG 可使抗特殊型 idiotype 抗体的修复 抗原进入机体后导致特异抗体的产生,当达到肯定量时将引起抗 Ig 分子特殊的免疫应答,即抗抗体的产生, 它维护免疫应答的稳固平稳 ； GG 含有细胞因子自身抗体,中和细胞因子 , 中和 KD 特异抗原和超抗原 毒素 作用； GG 抑制核转录因子（ NF- B ）活化 , 抑制炎性细胞因子产生 , 发挥抗炎作用；大剂量 IVIG 治疗的适应证： 大剂量 IVIG 治疗使川崎病的预后发生了极大的变化,冠状动脉瘤的发生率由 25% 降至了 5% ；国际上对于 IVIG 治疗的用法和适应证也有肯定的争议； IV
14、IG 疗法的适应证： 美国心脏协会 AHA 提出,川崎病急性期患儿均应用 IVIG 疗法；日本川崎病争论组 IVIG 疗法适应证为冠状动脉瘤高危患者,多采纳原田计分法：白- - - - - - -精选学习资料 - - - - - - - - - 学而不思就惘,思而不学就殆细胞数 12 *10 9 /L; 血小板数 4.0mg/dl ；血细胞比容 0.35 ；血浆白蛋白 35g/L ；年龄 12 个月；性别,男性；以上计分方法在发病 7 天内计分,每项为 1 分,计分为 4 分以上为 IVIG 疗法的适应证；我国多数举荐 10 日内应用,就医时已经超过 10 天,但发热未退, 冠状动脉瘤形成或血
15、沉 /CRP 仍高,也予 IVIG 治疗；IVIG 的使用方法： 采纳大剂量静脉注射丙种球蛋白治疗；目前国际上多举荐使用 IVIG 单次剂量为 2g/kg , 1012 小时输入,取得较好疗效；或用量 1g/kg , 56 小时输入,每日 1 次,共 2 日；时间方面像前面讲到的,我国多数举荐 10 日内单剂 IVIG 2g/kg ,就医时已经超过 10 天,但发热未退, 冠状动脉瘤形成或血沉 /CRP 仍高,也予 IVIG 治疗；在这个时间范畴内,最抱负的时间是 4-7 天, 过早的应用 （起病 5 日内）估量可能需要再次 IVIG 治疗；再次使用 IVIG 需要 留意作为大量的大分子 Ig
16、G 分子量 16 万 蛋白输入可能使血液黏稠度反常增加；而且,仍有表现为无反应的可能,有争论说明, 首次 IVIG 不反应者为 15.4% ,重复使用的结果仍不反应者为 7.5% ；糖皮质激素在川崎病中的应用：众所周知, 糖皮质激素是大多数血管炎治疗中最重要的药物之一,然而,在川崎病的治疗中是最有争议的药物,在近 30 多年中可谓几经周折； 1979 年 Kato 等应用糖皮质激素治疗川崎病的观看,认为应用泼尼松可促进冠状动脉瘤形成,单用泼尼松组冠状动脉瘤发生率为 65% ,从今以后激素在川崎病的治疗中变成了特别谨慎的药物；但 Cremer 等 1988 年 采纳 ASA 及泼尼松龙合用治疗
17、KD 证明在联合 ASA 的情况下,激素没有增加冠状动脉瘤的危急；但无论如何,激素不再是 KD 的一线治疗药物了；目前,激素只用于丙种球蛋白耐药时,与阿司匹林联合使用； 剂量甲泼尼龙 30mg/kg.d , 2-3 小时内输注,连用 1-3 天；大多数情形下,应用甲泼尼龙可以使体温快速下降,炎性指标也快速复原正常； 这里说明一点, 应用甲泼尼龙冲击治疗不同于急性期一般剂量泼尼松 , 它可能直接作用于细胞膜上皮质激素受体 , 起细胞膜稳固作用 , 阻碍活化机制为特点, 其结果抑制核转录因子 （ NF- B ） , 增强 I B, 抑制各种细胞因子 , 抑制环氧合酶 2COX2 和阻断细胞凋亡诱导
18、的强力免疫应答和炎症作用；名师归纳总结 - - - - - - -第 5 页,共 48 页精选学习资料 - - - - - - - - - 学而不思就惘,思而不学就殆下面来说 TNF 拮抗剂, 众所周知, KD 是一个猛烈的炎症性疾病,已经证明有 TNF- 和 IL-6 的显著上升,在 KD急性期时 TNF- 受体也被发觉显著上升；KD模型小鼠可以通过应用 TNF- 抑制剂防止冠脉损害,而应用 TNF- 受体 -1 缺陷小鼠制作同样的 KD模型小鼠没有发生冠脉损害,更是证明白 用 ； TNF 在 KD 发病中特殊是动脉瘤形成中的重要作那么 TNF 是怎样造成严峻的血管损害呢？我们知道 TNF
19、是最重要的前炎症因子,可以有效有 力的刺激 NF-kb 的活化从而引起细胞因子风暴式的转录合成；TNF 仍可以活化巨噬细胞促进 TNF- 受体的生成和释放；它仍可以通过增加内皮层通透性和内皮细胞及白细胞表达黏附分子以增强白细胞迁移；可以活化中性粒细胞和嗜酸粒细胞的功能活性；诱生急性期反应物和其他肝脏蛋白质及诱导滑膜细胞和 或 软骨细胞产生组织降解酶；TNF- 的拮抗剂分为两类：分别为单克隆抗体和可溶性 TNF- 受体,它们有什么差别呢？其中英夫利昔单抗和阿达木,是 TNF的单克隆抗体；它可以和可溶性的也可以和 跨膜性 TNF- 相结合, 所以不仅可以充分结合 TNF- ,而且也可以通过补体和抗
20、体介导的细胞毒性作用, 溶解产生 TNF- 的细胞, 降低 TNF- 水平； 它仍可能溶解 TNF- ,因此抑制 TNF- 与其受体的相互作用；从而体外抑制 TNF- 的以下作用： 成纤维细胞分泌 IL-26 ；内皮细胞的细胞粘附分子的表达；人中性粒细胞与内皮细胞表面的粘附；人中性粒细胞产生；促凝血活性；依那西普是由美国 Immunex公司经过近 10 年的争论开发出的,它是人 TNF- 受体膜外区与 IgG1 抗体 Fc 段连接形成的二聚体融合蛋白,既可以与 TNF- 结合, 又增加了稳固性,而且通过 Fc 段形成二聚体, 比自然的单体受体对 TNF- 有更强大的亲和力；目前, 英夫利昔单抗
21、在近 10 余年中应用较多, 取得了特别好的成效,在我们自己的患儿中应用也取得了特别好的疗效；一般来讲, 英夫利昔单抗的治疗剂量来自于对幼年特发性关节炎和炎症性肠病的治疗,不同的是, 由于 KD 是一个自限性的病程,因此应用于 KD 的治疗只需要一剂,而不像其他慢性病每隔 1-2 月多次应用；这也无形中就降低了药物显现副作用的可能性,对免疫方面的影响也更小；依那西普在国际 KD 治疗中的应用报道较少,名师归纳总结 - - - - - - -第 6 页,共 48 页精选学习资料 - - - - - - - - - 学而不思就惘,思而不学就殆但也已经开头了前瞻性的争论,由于从理论上讲它可能比英夫利
22、昔单抗更有优势,可以应用于合并心功能不全的患儿,或减轻心脏在病程中的损害,特别值得期望；这些列举了一些英夫利昔单抗应用的禁忌症为例,肯定要记住在应用前仔细阅读说明书,对本药或鼠源蛋白质过敏者；有严峻的临床活动性感染者和中至重度充血性心力衰竭NYHA 分级为 - 级 者；这里列举了一些慎用的情形,也是提示大家需要阅读说明书；在应用这类药物治疗前建议,特殊要留意这几个问题,治疗前, 患者应接受结核菌素皮试；如有埋伏期结核病,应先进行抗结核治疗；本药静脉滴注时间不得少于 2 小时,输液装置上应配有一个内置的、无菌、无热原、低蛋白结合率的滤膜 孔径小于等于 1.2 m ；对有肝功能不全体征和症状患者,
23、如其黄疸指数和 或 丙氨酶氨基转移酶上升至正常范围上限的 5 倍以上,应停药并针对患者病情进行全面检查；乙肝病毒慢性携带者,使用本药之前和使用本药过程中均应监测患者病情；下面再简要的介绍一下国际上其他在丙种球蛋白耐药的情形下可能应用的药物；关于这些药物的应用和争论相对较少；钙调神经磷酸酶抑制剂联合激素：包括环孢素 A 和他克莫司（ FK506 ）联合激素应用于难治性川崎病也报道可以取得好的疗效,可以显著降低循环中的 CD8 淋巴细胞和 CD4 效应细胞,仍有人强调环孢素 治疗会取得较中意的成效；而他克莫司可以减轻一些环孢素 A 先用静脉后改为口服的的序贯 A 的副作用；这些治疗的通常在血管病变
24、比较严峻的患儿中挑选；”阿昔单抗（ Abciximab ）,是一种生物制剂,中文别名 “抗血小板凝结单克隆抗体,它可挑选性阻断血小板糖蛋白b a 受体,而防止纤维蛋白元、血小板凝集因子 VWD 、玻璃体结合蛋白及纤维蛋白结合素与激活的血小板结合；仍有乌斯他汀等,目前已经很少用到了；办？前面的内容把常用的治疗川崎病的药物介绍了一下,假如显现了冠脉狭窄合并心梗怎么名师归纳总结 - - - - - - -第 7 页,共 48 页精选学习资料 - - - - - - - - - 学而不思就惘,思而不学就殆心梗的急性期确定是需要积极溶栓,织纤溶酶原激活剂；可以采纳静脉内或冠状动脉内应用尿激酶和重组组而针
25、对已有的冠状动脉血栓形成和冠脉闭塞的问题,我们知道冠脉瘤一旦形成,血管扩 张节段的涡流形成、内皮细胞和血小板激活、血小板明显增高等解剖、免疫和血液学因素使 KD 患儿处于发生冠状动脉血栓形成的高危状态,有必要使用抗血小板治疗直至病变消退；多发、 复杂、或单个冠脉瘤 6mm 者,加用抗凝治疗；对于约 1 发生永久性冠状动脉病变的患儿,假如发生狭窄、闭塞,予需心脏介人或外科手术治疗；目前,对于川崎病冠脉瘤 合并心梗的患儿采纳经皮冠状动脉腔内成形术为基础,充分利用冠状动脉内支架置入术；PTCA 即用经皮穿刺方法,通过球囊充盈使靶部位血管腔扩张的一种导管介入治疗技术现 已成为冠状动脉（靶病变）血运重建
26、的有效方法之一；而支架的置入只适用于较大的儿童,在婴幼儿和学龄前儿童应用仍旧受限制；在这里提一下经皮冠状动脉腔内旋磨术,即 PTCRA ,是采纳超高速的旋磨头将冠状动脉腔内斑块磨成很多细小的碎屑而起到清除冠状动 脉管腔堵塞, 扩大管腔的目的； 它的适应证包括冠状动脉显著钙化狭窄,充满性的狭窄病变,狭窄病变位于 CAA 入口处,狭窄病变不能进行球囊扩张者,狭窄病变呈蛇形,狭窄病变不 伴有血栓、陈旧旁路及左主干病变者；冠状动脉旁路 移植术（ coronary artery bypass grafting, CABG ）,适应证：经冠 状动脉造影证明：左冠状动脉主干严峻闭塞；多支 3 支 病变,特殊是合并左心功 能不全（ EF2.0/ 高倍视野（ 400 倍）,相当于淋巴细胞数 7.0/mm 2 为阳性；其优点在于有助于辨论炎症浸润细胞（ T 细胞, B 细胞和- - - - - - -精选学习资料 - - - - - - - - - 学而不思就惘,思而不学就殆巨噬细胞等） 的类型和活性, 且由于炎症免疫组织学标志分布于整个心肌,不易显现假阴性,可提高活检阳性率（ 50 以上；. 病毒学检查 传统的病毒分别 EMB 或心包穿刺液 方法病毒检出率极低； 血清学病毒抗体检查, 如病程早期