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1、培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案DOC.doc 培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案 目录 1概述 2验证目的 3适用范围 4验证小组成员与职责 5文件资料及培训确认 6编制依据 7验证计划 8风险评估分析 9验证内容 10验证结果的分析与评价 11验证周期 验证立项申请表 立项部门申请日期年月日立项题目验证原因 验证要求及目的： 车间主任：日期：年月日生产技术部意见： 部门负责人：日期：年月日工程部意见： 部门负责人：日期：年月日品管部意见： 部门负责人：日期：年月日验证小组意见： 验证小组组长：日期：年月日备注 验证方案会签审批表 验证项目 验证方案编号
2、起草 验证方案起草部门签名日期 会签 部门签名日期小容量注射剂车间 生产技术部 工程部 品管部 批准 部门签名日期验证小组组长 备注 1、概述 1.1 我公司小容量注射剂车间 2 号生产线，按 GMP2022版及其附录要求进行设计，是专用于 小容量注射剂非最终灭菌产品生产使用。维生素C注射液（ 5ml:0.5g ）因无法进行 F0 8 分钟湿热灭菌，以达到SAL 10-6，但处方可以通过微生物滞留过滤器过滤，故采用除 菌过滤和无菌工艺相结合的灭菌方法。 1.2 培养基灌装验证是用和实际生产工艺相同的条件与操作方法（包括生产环境），向安瓿内灌 装经除菌过滤的培养基，然后将此模拟制品在适当条件下培
3、养，以确认工艺过程的 可靠性。对设备、环境以及人员操作的一种系统验证，是判断无菌保证水平的关键手段。 在正式生产前必须按维生素 C 注射液（ 5ml:0.5g ）生产工艺进行培养基模拟灌装验证。 1.3 验证次数 按 2022 版 GMP附录 1 要求 , 因该生产线为新建设施，本次为规格为 5ml 培养基模拟灌装试验首次验证，故需进行连续三个批次的验证活动。 2、验证目的 2.1 证明无菌生产区的设计及其设备布局，环境及卫生状态、人员无菌操作等各方面因素均 能保证产品的无菌性。 2.2 确定生产最差条件下仍能保证产品的无菌性。 2.3 通过培养基模拟灌装试验确保生产符合现行GMP法规要求。
4、3、验证范围 本验证方案适用于小容量注射剂车间无菌灌装生产线（二线）正式投入使用前培养基模拟灌装试验的验证。 4、验证小组成员与职责 4.1 验证小组成员 部门与职务验证分工签名日期 生产副总验证小组组长 小容量注射剂车间主任验证小组副组长 品管部长组员 工程部长组员 QC组员 QA组员 机修工组员 配剂操作工组员 洗瓶操作工组员 灌封操作工组员 统计员组员 4.2 职责 验证小组：准备、检查和实施确认方案；设计、组织和协调验证试验；收集整理验证数据，偏差处理，编写确认报告；再验证周期的确定。 验证小组组长：组织编写验证方案 , 领导协调验证项目的实施 , 协调验证小组的工作 , 对验证过程的
5、技术负责 , 审核批准验证方案、偏差及验证报告。 验证小组副组长：负责起草验证方案, 编写验证报告，负责协调确认方案的实施，相关操作规程的修订，协助收集整理验证数据，对偏差提出纠正措施建议。 品管部长：审核验证过程的检测数据，验证数据的可靠性，负责验证过程检验方法的 确定及安排相关检验工作，负责签发检验报告。 QA：负责验证过程中取样、监控。 QC：负责微生物项目的检测。 机修工：负责验证过程中设备的维修，参与验证模拟维修活动，确保设备运行正常。 配剂操作工：负责配料操作和除菌过滤操作。 洗瓶操作工：负责洗瓶和安瓿灭菌操作。 灌封操作工：负责灌封操作。 统计员：负责验证所需物料的领取工作，负责
6、验证资料、数据收集、记录、整理。 5、文件资料及培训确认 5.1 确认相关文件资料 序号文件名称编号结果 01 人员进出 C 级洁净区净化更衣操作规程SOP-SC-WS3-00100 有无 02 人员进出 A/B 级洁净区净化更衣操作规程SOP-SC-WS3-00200 有无 03 物料、容器具进出 C 级洁净区净化操作规程SOP-SC-WS3-00300 有无 04 物料、容器具进出 A/B 级洁净区净化操作规程SOP-SC-WS3-00400 有无 06 针剂配剂岗位操作规程SOP-SC-3-00100 07 安瓿理瓶岗位操作规程SOP-SC-3-00200 08 安瓿清洗、干燥灭菌岗位操
7、作规程SOP-SC-3-00300 09 B 级区灌封岗位操作规程SOP-SC-3-00400 10 灯检岗位操作规程SOP-SC-3-00800 11 脉动真空灭菌柜的操作规程SOP-SB-3-00300 12 配液罐操作规程SOP-SB-3-00500 13 立式超声波洗瓶机操作规程SOP-SB-3-00700 14 隧道式灭菌烘箱操作规程SOP-SB-3-00900 15 立式灌装封口机操作规程SOP-SB-3-01100 16 A/B 级、 C 级洁净区清洁消毒操作规程SOP-SC-WS3-00500 17 A/B 级、 C 级洁净区容器具清洁灭菌操作规程SOP-SC-WS3-0060
8、0 18 洁净区卫生洁具清洁消毒操作规程SOP-SC-WS1-00300 19 A/B 级、 C级洁净工作服清洁消毒（灭菌）操 作 SOP-SC-WS3-00700 规程 20 过滤器清洁灭菌操作规程SOP-SC-WS3-00800 21 立式超声波洗瓶机清洁操作规程SOP-SB-WS3-00100 22 隧道式灭菌烘箱清洁操作规程SOP-SB-WS3-00200 23 立式灌装封口机清洁操作规程SOP-SB-WS3-00300 24 脉动真空灭菌柜清洁操作规程SOP-SB-WS3-00400 25 配液系统清洁灭菌操作规程SOP-SB-WS3-00500 检查人日期 5.2 培训确认有无有无
9、有无有无有无有无有无有无有无有无有无有无有无有无有无有无有无有无有无有无 在进行培养基无菌灌装模拟试验验证之前，方案起草者对所有执行本方案人员进行了培训，使每个参与方案的执行人员都理解方案内容，具备确认的前提条件。 培训结果统计表 培训日期授课人 组织部门培训地点 培训内容 组长生产副总合格不合格 副组长小容量注射剂车间主任合格不合格 品管部长合格不合格 工程部长合格不合格 QA 合格不合格 组员QC 合格不合格 统计员合格不合格 机修工合格不合格 岗位操作工合格不合格 6、编制依据 6.1 药品生产质量管理规范（ 2022 年修订）、附录：无菌药品 6.2 中国药典 2022 年版二部 6.
10、3 药品 GMP实施指南（无菌药品） 7、验证时间计划：年月日至年月日 8、风险评估分析 通过风险评估，确认本次验证活动需要验证的项目 可严可风险 风险描述能重测风险控制措施验证项目 指 性性性 数 环境达不到相关 中高高高建立厂房清洁消毒规程培养基灌装全程对环境进 生产要求定期环境监测行动态监测 人员培训并更衣考核上所有相关人员，模拟生产人员造成污染中高高高岗，定期对进入无菌区人实际活动后取样，对最多 员取样监控允许人数进行挑战 验证灭菌后储存方式和相关验证操作与正常生产灭菌后的衣服，有效期，操作人员培训考一致，生产结束后对关键器具等发生二次低高高高核上岗，生产过程中进行表面取样，储存方式和
11、有污染严格监控，生产结束后与效期在相关清洁灭菌验证 产品接触表面取样中完成 所有灭菌装载和参数须 灭菌效果未达到低高中中经过验证，按经验证的操在设备验证中完成 作方式灭菌 配液 / 灌封超过 低中低中工艺规程中明确规定时按照工艺规定工序最大时 规定时限限间挑战进行验证 过滤系统 过滤后对除菌过滤器进在无菌过滤系统工艺验证 低高高高行起泡点测试，使用前进中完成，并取过滤后的药有效性和污染 行清洁和灭菌处理液进行无菌检查 所有相关工具，记录等进 取样工具，记录 中低高高入无菌区随厂房消毒，临 在消毒效果验证中完成 等传入污染时需要的用 75%乙醇消 毒 清洁工具和清洁清洁工具需灭菌，清洁剂消毒剂使
12、用带来低高高高消毒剂需除菌过滤后进的污染入无菌区 灌封所用安瓿造 低高高高工艺规程规定安瓿的 成污染灭菌参数和暂存时间在工器具清洁消毒效果验证方案中完成 在洗烘线验证中完成灭菌效果和单向流保护，动态监测灌封前区域，对灭菌后的安瓿进行取样 生产过程中异常 严格异常操作的要求，对 模拟中控，倒瓶，倒液，中低中中于可能污染的药品报废 操作造成的风险破瓶等情况进行挑战验证 处理 产品暴露时间过 中低高低严格控制挑战工艺规程中允许 长带来的风险允许的灌封速度的最慢速度进行灌封9、验证内容 9.1 厂房设施、公用系统、关键设备的确认已经完成，并且合格。 厂房实施、公用系统、关键设备确认一览表 序号验证项目
13、确认结果 1 纯化水系统确认合格不合格 2 注射用水系统确认合格不合格 3 厂房与设施（ HVAC）系统确认合格不合格 4 压缩空气系统确认合格不合格 5 氮气系统确认合格不合格 6 小容量注射剂过滤系统确认合格不合格 7 配液系统确认合格不合格 8 ASMR620-48隧道式灭菌烘箱确认合格不合格 9 QCL120型立式超声波洗瓶机确认合格不合格 10 AGF12立式灌装封口机确认合格不合格 11 脉动真空灭菌柜确认合格不合格 12 人员进出洁净区更衣程序确认合格不合格 检查人日期 第8页共28页 培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案进入 A/B 洁净区人员已按更衣程序进行确认，并且严格按人员
14、进出A/B 级洁净区净化更衣操作规程更衣，不会对洁净区及药品质量带来不良影响，消除了生产产品受更衣过程中人员所带来污染的风险，符合GMP 规范要求。 进入 A/B 洁净区人员资格确认 姓名职位确认情况 QA 合格不合格 机修工合格不合格 灌封操作工合格不合格 灌封操作工合格不合格 灌封操作工合格不合格 确认人日期 9.3 验证可接受标准 9.3.1 按照药品生产质量管理规范2022 版附录无菌药品第47 条相关规定：培养基灌 装容器的数量应当足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应 当至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应当遵循以下要求：（一）灌装数量少于 5
15、000 支时，不得检出污染品。 （二）灌装数量在 5000 至 10000 支时：有 1 支污染，需调查，可考虑重复试验；有 2 支污染，需调查后，进行再验证。 （三）灌装数量超过 10000 支时： 有 1 支污染，需调查；有 2 支污染，需调查后，进行再验证。 （四）发生任何微生物污染时，均应当进行调查。 9.3.2 综合上述标准，本次验证数量定在8000-12000 支之间，灌装量为5ml，且其污染数 不得超过 1 支。 9.4 验证活动准备工作 9.4.1 培养基准备 经确认合格的胰蛋白胨大豆肉汤培养基 (TSB)250g 20 瓶，经湿热灭菌并用橡胶塞封 口的无菌取样试管 9 支，接
16、触碟 60 个，沉降菌培养皿 15 个，金黄色葡萄球菌、枯 草芽孢杆菌和白色念珠菌等各类菌种，经灭菌的具塞三角瓶 6 个。 9.4.2 工器具灭菌和准备 将模拟灌装活动中需要用到的生产工器具、洁净服和设备提前一天进行灭菌，按相 关 SOP要求储存，将需要使用的消毒剂提前一天进行无菌过滤准备，将无菌操作区 培养基模拟灌装无菌生产工艺验证方案9.5 配料：按针剂配剂岗位操作规程操作，取适量（约20kg）注射用水，加入已清洁 灭菌的稀配罐中，注射用水温度冷却至 20-25 ，另取注射用水约 3kg，加入已清洁灭菌的不锈钢容器中，再缓缓加入胰蛋白胨大豆肉汤培养基(TSB)1650g 搅拌使其溶解加入稀
17、配罐内，再补加注射用水至 55kg，搅拌 20 分钟使溶成均匀溶液。 QA人员在稀配室取样口用 2 个灭菌的具塞三角瓶分别取样 50ml，盖塞，包好在瓶身标明取样位置、取样数量、取样时间和样品名称后送化验室检测微生物。 9.6 除菌过滤 用经灭菌的 0.22 m聚醚砜除菌过滤器，过滤上述培养基溶液，在 A 级层流保护下，取经除菌过滤的培养基 200ml 分装于 9 支 10ml 的无菌试管和 4 个无菌三角瓶中，盖塞，包好送化验室进行培养基的微生物生长实验和培养基无菌性检查。 9.7 洗烘瓶灌封 按安瓿清洗、干燥灭菌岗位操作规程进行洗瓶。将经隧道烘箱灭菌合格的安瓿送入灌装线，按灌封岗位操作规程
18、、立式灌装封口机操作规程开启灌装机，在与实际生产环境相同的条件下，将过滤后的培养基溶液灌入安瓿内，并封口，调节装量为5ml支，用洁净区无菌空气代替惰性气体。无菌灌装最长时间9 小时（根据生产工艺规程制定）。全过程设备慢速运行（灌装速度80-100 支/ 分钟）增加灌装时间，增大受污染的几率。灌装设置前中后三个阶段，每个阶段约灌装3500 支，其余时间设备正常运行( 不走瓶 ) ，灌封完的样品通过传送带及时传出无菌区，每灌封一盘及时记录好灌封时间和 盘号放在装中间产品的盘内。 9.7.1 最差灌装条件的模拟 9.7.1.1设备模拟维修 在灌封正常运行过程中，停灌30 分钟，进行设备模拟维修，保持
19、现有人员在操作 间内，维修结束按立式灌装封口机清洁操作规程的清洁SOP清洁消毒，标记设备再次运行灌装的样品（约800 支），并在记录上做好备注。 9.7.1.2模拟现场人员最大控制数 根据无菌灌封室正常生产最多人数控制，在灌装正常运行过程中，模拟现场允许进 入 5 人，标记该过程中生产出的样品（约800 支），并在记录上做好备注。 9.7.1.3模拟灌装针/管调整、更换 在灌装正常运行过程中，进行紧急停机，模拟调整、更换灌装针/ 管 2 支或以上， 标记更换针 / 管后灌装的样品（约800 支），并在记录上做好备注。 9.7.1.4模拟空瓶倒瓶、破瓶 在灌装正常运行过程中，模拟倒瓶，破瓶情况，停灌处理，处理结束后继续灌装， 标记此后灌装的样品（约800 支），并在记录上做好备注。 9.7.1.5模拟抽样处理的过程