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1、国际骨科学杂志2013年5月 第34卷第3期 Int J Orthop，M!蔓2711 1 111!：塑!：!骨肉瘤基因治疗研究进展浦飞飞邵增务摘要骨肉瘤是常见的恶性骨肿瘤之一，手术治疗和辅助化疗的效果尚不理想。研究显示，在基因层面开展骨肉瘤靶向治疗显得尤为重要。目前对基因治疗的研究主要集中在免疫基因治疗、抑癌基因治疗、反义基因治疗、自杀基因治疗、基因联合治疗以及基因治疗载体等方面，为骨肉瘤基因靶向治疗研究提供了新思路。关键词骨肉瘤；基因治疗；载体DOI doi：103969jissn16737083201303013骨肉瘤是一种起源于间叶组织的恶性肿瘤，以能产生骨样组织梭形基质细胞为特征，是
2、人类骨骼系统最常见的原发性恶性肿瘤，发病率约为1。0210万1 J。骨肉瘤为青少年人群第三大常见肿瘤，约占骨肿瘤56以上。骨肉瘤瘤转移患者预后极差，5年生存率仅约802，约有30患者化疗效果不佳3。为此，骨肉瘤发病机制及生物治疗研究亟待深入。本文就骨肉瘤基因治疗方法及其载体研究进展作一简要综述。1基因治疗方法研究11免疫基因治疗人体对肿瘤发生发展过程中的肿瘤细胞存在免疫耐受，其原因在于：肿瘤细胞本身免疫原性不足，从而影响机体对肿瘤细胞的识别；机体免疫因子分泌不足或机体产生免疫抑制，导致机体对肿瘤细胞杀伤不完全。因此，肿瘤免疫基因治疗一般是从增强免疫系统对肿瘤识别能力和人体自身免疫功能两方面着手
3、。促进细胞因子和免疫共刺激分子分泌是骨肉瘤免疫基因治疗的重点。白细胞介素(IL)是介导免疫的重要细胞因子，目前常用于体内外研究的有IL2、IL_4、IL6、IL_12、IL_15、IL-18。研究Ho发现，IL-12可刺激T淋巴细胞和自然杀伤(NK)细胞分泌干扰素(IFN)一丫，IFN-y可诱导巨噬细胞抗犬骨肿瘤模型肿瘤细胞活性。IL-2可加强NK细胞对骨肉瘤细胞的杀伤作用，同时IL_12在调节肿瘤细胞对NK细胞敏感性上与IL-2有协同作用口。Lin等嘲近期研究发现，IL-6可促进细胞间黏附分子(ICAM)一1表达，并可提高人骨肉瘤细胞运动性，但IL-6短发夹RNA(shI州A)过表达可抑制骨
4、肉瘤细胞迁移能力和ICAM-1表达；因此提示，IL-6与骨肉瘤细胞迁移能力密切相关。抗原提呈细胞中共刺激分子B7，在自身免疫及肿瘤迁移中均起重要作用，如在T细胞活化过程中起信号转导作用，在骨肉瘤细胞中弱表达使得机体免疫系统无法正常识别和监视骨肿瘤细胞。将B7分子导入骨肉瘤细胞可增强机体免疫性，增强对骨肉瘤细胞的识别和杀伤能力。Wang等7研究表明，CD86(B7_2)+1057GA多态性表达可增加骨肉瘤发生，为应用B7进行基因治疗提供了新思路。Suminoe等8研究发现，针对树突状细胞的免疫基因治疗可有效抑制骨肿瘤等作者单位：430(122武汉， 华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科 193
5、 实体瘤生长。近年研究嘲发现，高迁移率族蛋白A2(HMGA2)基因异常表达可能参与U20S细胞逃逸的免疫监视过程。Nagao等口伽研究表明，致癌因子GLl2基因过表达会促进间充质干细胞增殖和细胞周期循环，敲除GLl2基因的荷瘤小鼠肿瘤生长受到抑制，因此GLl2抑制性表达对骨肉瘤耐受患者的治疗具有积极作用。12抑癌基因治疗正常细胞中抑癌基因突变或缺失易转化为肿瘤细胞，因此可将正常肿瘤抑制基因导入肿瘤细胞，以代替缺陷基因，从而抑制肿瘤生长或逆转其表型，这种替代疗法对肿瘤治疗有着积极意义。目前尝试用于基因治疗的肿瘤抑制基因有p53、p16、Rb、p21等。Nakase等们在体外动物模型研究中将野生型
6、p53基因转染骨肉瘤细胞，结果显示肿瘤生长受到抑制。Bougeret等口21在体外动物实验研究中采用腺病毒介导p53基因衍生物嵌合体肿瘤抑制基因(CTS)1转染小鼠双微癌基因(MDM)2高表达的骨肉瘤细胞，结果发现CTSl较野生型p53基因有更强的抑癌效应。目前已发现，p53蛋白第14位亮氨酸、第19位苯丙氨酸是p53与MDM2结合的关键位点。Zhng等1列采用莲子心提取物甲基莲心碱治疗骨肿瘤，发现骨肿瘤细胞周期停滞于G1期，表明p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)基因稳定表达时抑癌基因p21持续表达可抑制骨肉瘤细胞增殖，这为天然药物成分联合p21基因治疗提供了新思路。Borys等u4。选取4
7、0例骨肉瘤患者并分析p16表达与骨肉瘤新辅助化疗后肿瘤坏死的关系，结果表明p16表达与新辅助化疗后肿瘤坏死存在独立相关性。p16基因正常表达对骨肉瘤生长有抑制作用，这为p16基因治疗联合新辅助化疗研究打下了基础。伴有Kazal结构域的富含半胱氨酸逆转诱导蛋白(RE(、K)基因是近年发现的肿瘤抑制基因。Clark等15研究发现，RECK基因在骨肉瘤生长中起抑制骨肉瘤侵袭和调节肿瘤血管生成的作用，在SaOS-2荷瘤小鼠研究中可抑制骨破坏、减少肿瘤远端转移。13反义基因治疗反义基因治疗是一种通过构建反义寡核苷酸(ASODN)阻断肿瘤相关癌基因或细胞因子表达，进而抑制肿瘤生长的治疗方法。其作用机制为，
8、通过碱基配对原则将ASODN与靶基因mRNA结合，形成RNA-DNA万方数据194 国际骨科学杂志 2013年5月 第34卷第3期Int J Orthop，May 25，2013，V0134，No3双螺旋结构并与DNA双链竞争性结合转录因子，导致转录阻断，或直接与DNA双链特定部位结合并形成三聚体，特异性抑制该基因编码蛋白表达1。ASODN具有序列特异性特点，因此具有特异性调控已知基因表达的优越性，自第1个ASODN治疗药物Fomivirsen经美国食品药品监督管理局(FI)A)认证上市以来，更为反义基因治疗开启了广阔前景1“。Wu等1叼实验将ASODN转染人骨肉瘤MG-63细胞，以靶向抑制合
9、成生存素mRNA和蛋白表达，结果表明ASODN下调生存素表达有利于骨肉瘤治疗。胡军等口叼研究证实，c-Myc ASODN可通过干扰c-Myc基因表达抑制人骨肉瘤MG-63细胞分裂由G1期进入S期，即产生G1S期阻滞，减慢人骨肉瘤MG-63细胞分裂增殖，表明pM”AS()DN具有细胞周期性抑制人骨肉瘤MG63细胞增殖的作用。程中衡等瞳03在体外实验中应用反义Snail技术抑制Snail转录因子表达，结果穿过屏障的MG-63细胞明显减少，细胞运动能力明显下降，同时Snail表达阻滞后MG-63细胞增殖能力明显下降，表明反义Snail转录因子可抑制骨肉瘤细胞增殖和转移。14 自杀基因治疗自杀基因治疗
10、又称病毒导向酶解药物前体治疗，是将某些病毒、细菌或真菌中特有的前药转换酶基因转染肿瘤细胞，使其编码的特殊酶类将无毒药物前体代谢成毒性药物，通过干扰DNA合成达到杀死肿瘤的目的。目前研究较多的自杀基因是单纯疱疹病毒胸苷激酶(HSV_TK)丙氧鸟苷(GCV)系统。胸苷激酶(TK)基因编码的无毒前体药物GCV代谢为二磷酸核苷，二磷酸核苷在细胞内酶作用下继续磷酸化为三磷酸核苷，三磷酸核苷通过抑制DNA聚合酶活性阻止DNA合成，从而导致肿瘤细胞死亡。HSv-TKGCV不仅能直接杀伤肿瘤细胞，而且具有明显的“旁观者效应”(这一效应在体外和体内肿瘤实验中均能增强HSV-TK系统杀伤作用)21,22。Keto
11、la等221将HSV-TK基因转染骨肉瘤细胞株SaOS2、U-2一OS、MG-63，结果发现GCV对转染HSVTK细胞株抑制作用更强，进一步印证了“旁观者效应”。15基因联合治疗基因联合治疗旨在联合其他疗法治疗骨肉瘤，已成为今后基因治疗研究的重要方向之一。基因联合治疗可能产生协同效应，减少耐药性和毒副作用，增加治疗敏感性，因此具有更广阔的应用前景。目前研究最多的是自杀基因与细胞因子联合治疗。李伟等23经实验研究发现，融合自杀基因系统Ad-TK-CDGCV+5-FC对骨肉瘤MG63细胞和裸鼠移植瘤生长均有一定抑制作用，其疗效优于各自单用或两者合用。2基因治疗载体研究21病毒载体病毒去除致病基因后
12、对人体无害且又能携带基因，因此可作为基因运载工具。用于骨肉瘤实验研究的病毒载体主要包括逆转录病毒载体、腺病毒载体、单纯疱疹病毒载体和慢病毒载体等。逆转录病毒载体是将外源性基因替换为结构基因，在体外重组成含目的基因的重组逆转录病毒，不具有致病性。其特点：可有效整合至宿主基因组，外源性基因表达持续且稳定；感染谱广泛，引起的机体免疫反应较小；只感染分裂细胞，使得处于静止期的肿瘤细胞逃避杀伤。但其靶向性差、病毒滴度低且不能感染非分裂细胞，使临床应用受到限制。腺病毒作为一种基因转移载体，具有宿主范围广、转染率高、病毒滴度高、插入外源性基因容量大等优点，已广泛应用于肿瘤基因治疗研究。近年许多研究对腺病毒载
13、体进行改造和修饰，以增强其感染或表达靶向性，目前已应用于恶性肿瘤靶向治疗。疱疹病毒载体的优势为病毒滴度高、可感染非分裂细胞、外源基因插入容量大、病毒免疫原性低等。值得注意的是，载体诱导的细胞毒性和瞬时基因表达使得疱疹病毒载体在基因治疗中的有效性受到限制。重组腺相关病毒(rAAV)载体因卓越的安全性和成功的临床试验，有望广泛应用于临床基因治疗“。慢病毒载体的慢病毒是逆转录病毒的一种亚型，为骨肿瘤潜在的基因治疗载体口2I。22非病毒载体真核表达质粒载体是常用于基因治疗的非病毒载体，是将目的基因克隆到真核细胞表达的质粒载体中，再注射至肌肉中表达目的蛋白并发挥治疗作用。阳离子聚合物是一类可与DNA结合
14、的带有正电荷的多聚物，因携带基因容量大、同时可被修饰而日趋成为很有发展前景的基因治疗载体乜5I。脂质体载体可通过细胞融合、内吞等方式将携带的目的基因转入细胞。目前常用的阳离子脂质体是近年研究较多的的非病毒载体，它安全无毒性、简单易制备、无插入突变的危险，具有很强的转运能力，携带目的基因容量大，可容纳亲水性和疏水性物质，但由于其可被网状内皮系统清除而应用受限。23纳米载体新型纳米材料研究进展促进了纳米粒子载体在医学领域中的研究。纳米粒子介导的入胞机制与一些非病毒载体相似。纳米粒子DNA复合物通过其表面阳离子与细胞膜上带有负电荷的糖蛋白及磷脂相互作用而进入细胞质，且阳离子数与基因转移率呈正相关。纳
15、米载体在介导基因转移方面的优势主要为：作为非生物材料，无免疫原性，不会引起机体免疫反应；无遗传毒性；有特殊的结构及表面电荷，具有很高的基因转移率；可保护转导基因不受机体血浆或组织细胞中各种补体和酶的破坏，有利于目的基因在转导进入靶细胞后能更好、更稳定地发挥作用。Aalinked等口61研究发现，量子棒(QR)纳米载体介导的IL-8转染人前列腺癌PC-3细胞，能有效沉默ID8基因表达。总之，骨肉瘤基因治疗研究已取得一定进展，但目前大多数研究仍处于实验阶段，尚有诸多问题亟待解决：目前的载体靶向肿瘤细胞的特异性不强；治疗基因在肿瘤细胞内难以持续、高效、稳定地表达；载体安全性和转染率有待提高；存在插入
16、突变或细胞恶化等问题。相信随着骨肉瘤发病机制研究的深入、基因工程技术的提高，骨肉瘤基因治疗必将有广阔的发展前景，从而根本改变骨肉瘤治疗现状，为广大骨肉瘤患者带来福音。万方数据垦匿量型堂盘查!生!旦 笙!鲞笙!塑!Q坐墅P!坚!：!y!：!堕!：!参考文献1 Mmbello I。，mDisi IU，Savage SA(kteosamorna indd朗ce and sur、7ival ratesfmm 1973 to 2114：data fmm the&ln商1laI磺，尉d响ology，and D1d IksLdt5Program口jcallcer，2009，115(7)：1535432伍al
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