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1、药物制剂新技术广州中医药大学中药药剂教研室1 【学习目的与要求学习目的与要求】1.1.掌握单凝聚法、复凝聚法的微型包掌握单凝聚法、复凝聚法的微型包囊技术：固体分散技术；脂质体制囊技术：固体分散技术；脂质体制备技术；备技术；2.2.熟悉缓释制剂、控释制剂、靶向制熟悉缓释制剂、控释制剂、靶向制剂的含义、作用特点、基本制法剂的含义、作用特点、基本制法 3.3.了解其他新技术（磁性制剂、了解其他新技术（磁性制剂、前体前体制剂）应用价值制剂）应用价值;2 第一节第一节 概概 述述 v常常释释系系统统：偏偏重重制制剂剂工工艺艺、表表观观质质量、理化性质量、理化性质v 长长效效与与靶靶向向系系统统：偏偏重重
2、剂剂型型因因素素与与体体内内动动态态研研究究的的精精密密化化给给药药系系统统,关关注剂型中的药物在体内的：注剂型中的药物在体内的：定向、定量、恒速、控速，定向、定量、恒速、控速，高效、速效、长效。高效、速效、长效。3v长效系统：长效系统：缓缓释释系系统统：用用药药剂剂学学手手段段使使药药物物在在体内缓慢非恒速一级释放；体内缓慢非恒速一级释放；控控释释系系统统：具具缓缓释释系系统统特特点点，更更精精密化的缓慢恒速释药过程密化的缓慢恒速释药过程v靶向系统：靶向系统：根根据据生生理理特特征征设设计计：定定向向性性，药药物物在在病灶部位定向释放发挥最佳药效。病灶部位定向释放发挥最佳药效。4四种给药体系
3、长期共存四种给药体系长期共存依据药物性质和需要制备各种剂型依据药物性质和需要制备各种剂型 药药剂剂学学手手段段：物物理理、化化学学、机机械械等等方法、方法、5药物新技术l环糊精包合技术环糊精包合技术l微型包囊技术微型包囊技术l固体分散技术固体分散技术速效制剂速效制剂l长效制剂长效制剂 l靶向给药系统靶向给药系统6第二节 环糊精包合技术l一、一、环糊精性质：环糊精性质：l二、二、CDCD包合的作用包合的作用l三、三、CDCD包合物的制备包合物的制备l四、四、CDCD包合物的质量评定包合物的质量评定 7 一、结构特点与性质：一、结构特点与性质：u 主分子主分子:环状中空圆筒形的立体结构，环状中空圆
4、筒形的立体结构，空腔（空腔（0.60.61 1nmnm）u 客分子客分子:容纳容纳 疏水性药物或基团疏水性药物或基团 两端开口处亲水性：又能以分子形式溶两端开口处亲水性：又能以分子形式溶解在水中。解在水中。u 分子胶囊分子胶囊:一个环糊精分子类似一个药一个环糊精分子类似一个药用空胶囊用空胶囊 8u环糊精种类：环糊精种类：-CD-CD、CDCD、-CD-CDu应用：应用：-CD-CD在大量生产和包含能力上较在大量生产和包含能力上较 CDCD、-CD-CD要优越得多。价格也较要优越得多。价格也较低低,但后两者在水中的溶解度要比但后两者在水中的溶解度要比 CDCD优，价格也较贵。优，价格也较贵。因此
5、，如果是研究增加难溶性药物溶因此，如果是研究增加难溶性药物溶解度方面则以解度方面则以-CD-CD为优；为优；如果是研如果是研究环糊精包合物方面，仍以究环糊精包合物方面，仍以 CDCD应应用最多。用最多。9二、二、CDCD包合的作用包合的作用 1.1.增加稳定性；增加稳定性；2.2.增加溶解度增加溶解度 3.3.液体药物粉末化液体药物粉末化 4.4.掩盖不良气味掩盖不良气味 5.5.调节释药速率调节释药速率 6.6.提高生物利用度提高生物利用度 10三、三、CDCD的制备的制备（一）饱和水溶液法：（一）饱和水溶液法：l方法步骤：方法步骤：1 1。CDCD+水水 饱和溶液；饱和溶液；可溶性药物可溶
6、性药物 难溶性液体难溶性液体难溶性药物有机溶剂溶解难溶性药物有机溶剂溶解112 2。CDCD含药溶液搅拌含药溶液搅拌3030分种以上，分种以上，得到得到CDCD包合物；包合物；3 3。固体包合物。固体包合物滤取滤取水洗水洗干燥干燥4 4。液体包合物。液体包合物浓缩浓缩固体固体干燥干燥举例：冰片举例：冰片CDCD包合物：包合物：12（二）、研磨法CDCD水（水（1 1：2 25 5）研匀药研匀药物物研磨成糊状研磨成糊状低温干燥低温干燥有机有机溶剂洗净溶剂洗净干燥。干燥。（三）、冷冻干燥法（三）、冷冻干燥法13四、CDCD包合物质量评定包合物质量评定包合物的溶解性能、包合率、收得率包合物的溶解性能
7、、包合率、收得率验证检查：验证检查：1 1。X X射线衍射法：以包合物射线衍射法：以包合物X X衍射新衍射新物相峰对照空白物相峰对照空白CDCD衍射峰的不衍射峰的不同及峰的相对强度；同及峰的相对强度；2 2。热分析法：。热分析法：143 3。薄层色谱法。薄层色谱法4 4。显微法。显微法5 5。荧光光谱法。荧光光谱法6 6。紫外分光光度法。紫外分光光度法15第三节微型包囊技术l一、含义特点应用一、含义特点应用l二、囊心物与囊材二、囊心物与囊材l三、制备方法及制备原理三、制备方法及制备原理l四、质量评定四、质量评定16 一含义特点应用一含义特点应用:（1 1）微微型型胶胶囊囊、微微囊囊、微微囊囊剂
8、剂：用用囊囊材材(高高分分子子材材料料)将将囊囊心心物物(药药物物微微粉粉、微滴）包裹而成药库型微小胶囊。微滴）包裹而成药库型微小胶囊。（2 2）微囊化：制备微囊的过程微囊化：制备微囊的过程（3 3）包囊术：制备微囊的技术包囊术：制备微囊的技术 (4)(4)微微囊囊的的粒粒径径：1-5000m1-5000m，通通常常：5-200m5-200m17 2 2微囊的形状：微囊的形状：粒状或圆形粒状或圆形3 3微囊的特点微囊的特点（1)1)具有透膜和半透膜性质：具有透膜和半透膜性质：囊心物质可借压力、囊心物质可借压力、PHPH值、酶、温度、值、酶、温度、提取方法等完全释放；提取方法等完全释放；小分子透
9、过、大分子不透过小分子透过、大分子不透过,用于酶制用于酶制剂的特殊用途剂的特殊用途(防止酶制剂在胃中失活及防止酶制剂在胃中失活及抗原抗体反应抗原抗体反应),),（2)2)使药物长效化使药物长效化 ；18（3 3）掩盖不良嗅味掩盖不良嗅味;（4 4）降低胃肠道的副作用降低胃肠道的副作用（5 5）可作为中间原料制成多种剂型，可作为中间原料制成多种剂型，(6)(6)改善药物的可压性和流动性改善药物的可压性和流动性（7 7）使液体药物变固态，使液体药物变固态，（8 8）提提高高药药物物的的稳稳定定性性(如如易易氧氧化化药药物物包囊后与外界环境隔绝）包囊后与外界环境隔绝）193 3。存在问题存在问题（1
10、 1）平均粒径分布的精密控制平均粒径分布的精密控制（2 2）囊壁的柔软性囊壁的柔软性（3 3）囊壁表面电位的控制囊壁表面电位的控制（4 4）靶点的释药速率控制靶点的释药速率控制（5 5）使抗原性减至最小而组织相溶使抗原性减至最小而组织相溶性增至最大；性增至最大；（6 6）制备较复杂，缺乏适合所有药）制备较复杂，缺乏适合所有药物的包囊法物的包囊法20二、囊心物与囊材二、囊心物与囊材（一）、囊心物（一）、囊心物 （芯料、核料、内相）（芯料、核料、内相）组成：组成：主药：固体、液体、油状主药：固体、液体、油状 附附加加剂剂（稳稳定定剂剂、稀稀释释剂剂、控控释释的的阻滞剂、加速剂等）阻滞剂、加速剂等）
11、21（二）、囊材（包料、衣膜、壁壳、外（二）、囊材（包料、衣膜、壁壳、外相）相）组成：组成：天然胶天然胶 v 高分子材料高分子材料 半合成高分子合成材料半合成高分子合成材料 v 增塑剂增塑剂 合成高分子材料合成高分子材料 221.1.天然胶类囊材：天然胶类囊材：特点特点:水溶性、成膜性好、稳定水溶性、成膜性好、稳定;(1)(1)明胶：明胶：v 水水中中溶溶解解成成胶胶体体溶溶液液，带带两两性性电电荷荷,等等电电点点以以上上荷荷负负电电、等等电电点点以以下下荷荷正电。可降解，无抗原性正电。可降解，无抗原性;v 必须以水为介质进行包囊；必须以水为介质进行包囊；v 无法用于遇水易分解的或水溶性无法用
12、于遇水易分解的或水溶性药物；药物；v 用量：用量：310%310%23(2)(2)阿拉伯胶：阿拉伯胶：水中膨胀胶溶水中膨胀胶溶v由糖苷酸及阿拉伯酸的由糖苷酸及阿拉伯酸的CaCa、K K、MgMg盐组成，均溶于水，油水界面羧基盐组成，均溶于水，油水界面羧基电离而带负电荷；电离而带负电荷；v 与明胶等量配合使用：与明胶等量配合使用：v 与白蛋白配合作复合囊材，与白蛋白配合作复合囊材，v浓度：浓度：310%310%v含过氧化酶，故含过氧化酶，故8080C加热加热30分种再分种再包微囊包微囊24(3)(3)海藻酸盐：海藻酸盐：褐藻中稀碱提取的多糖。褐藻中稀碱提取的多糖。v利用利用其其CaCa盐不溶于水
13、，可用盐不溶于水，可用CaClCaCl2 2 固化成囊固化成囊v灭菌易引起断键，而使粘度降低灭菌易引起断键，而使粘度降低v带负电荷可与明胶配比带负电荷可与明胶配比252.2.半合成高分子材料：半合成高分子材料：特点：特点：粘度大，成盐后溶解度增加，易粘度大，成盐后溶解度增加，易水解、故要新鲜配制、不宜高温水解、故要新鲜配制、不宜高温 (1)CMC-Na(1)CMC-Na：v 水溶性，水溶性，带负电荷带负电荷;v与明胶配合作复合囊材：与明胶配合作复合囊材：v用量用量:CMC-Na(1%-0.5%)-:CMC-Na(1%-0.5%)-明胶明胶(3%)(3%)以以2 2：1 1体积混合成复合囊材体积
14、混合成复合囊材v 与与AIAI2 2（SOSO4 4）2 2凝聚成凝聚成CMCAICMCAI成囊材成囊材26(2)MC(2)MCv水溶性水溶性,粘性强粘性强,v与明胶与明胶PVPPVP等配合作复合囊材等配合作复合囊材v常用浓度常用浓度:1%-3%:1%-3%(3)CAP(3)CAP：v 可溶于可溶于PH6PH6以上的水溶液与明胶以上的水溶液与明胶可作复合囊材可作复合囊材,其浓度（其浓度（3%3%）;v 利用碱性溶液中溶解、在强酸中利用碱性溶液中溶解、在强酸中不溶的特性进行包囊、固化不溶的特性进行包囊、固化27(4)EC(4)EC：v水不溶性，溶于乙醇水不溶性，溶于乙醇,带负电荷带负电荷,常与常
15、与明胶配合包囊明胶配合包囊v遇强酸易水解，故对强酸性药物不遇强酸易水解，故对强酸性药物不宜宜283.3.全合成高分子材料：全合成高分子材料：特点：特点：成膜性及化学稳定性好成膜性及化学稳定性好 (1)PVP(1)PVP，PEGPEG、PVAPVA、聚酰胺等、聚酰胺等.(2)(2)可生物降解的合成聚合物：可生物降解的合成聚合物：稳定、成球性好、可注射稳定、成球性好、可注射v聚乳酸（聚乳酸（PLAPLA）、聚碳酯、）、聚碳酯、PLA-PEGPLA-PEG嵌断共聚物等嵌断共聚物等,294 4。囊材增塑剂：。囊材增塑剂：使囊膜有弹性使囊膜有弹性v PGPGv甘油甘油 v常用量常用量:明胶体积的明胶体积
16、的1020%1020%v邻苯二甲酸二甲酯、二乙酯、二丁邻苯二甲酸二甲酯、二乙酯、二丁酯酯 30三、制法三、制法（一）物理化学法（一）物理化学法 水相分离凝水相分离凝 聚聚 法法 单凝聚法单凝聚法 复凝聚法复凝聚法 溶剂溶剂非溶剂法非溶剂法（有机相分离）（有机相分离）复乳包囊法（液中干燥法）复乳包囊法（液中干燥法）31（二）化学法（二）化学法 界面缩聚法界面缩聚法 辐辐 射射 法法32（三）物理法（三）物理法 喷雾法喷雾法 喷雾干燥法喷雾干燥法 喷雾冻结法喷雾冻结法 滴入冻结法滴入冻结法 流化床包衣或空气悬浮法流化床包衣或空气悬浮法 多孔离心法多孔离心法 静电沉积法静电沉积法 锅包衣法锅包衣法3
17、3一、物理化学法一、物理化学法 1.1.相分离相分离凝聚法凝聚法 （1 1）单凝聚法）单凝聚法v 方方法法与与原原理理：系系将将药药物物分分散散于于囊囊材材水水溶溶液液中中，以以强强电电解解质质或或强强亲亲水水性性非非电电解解质质为为凝凝聚聚剂剂，凝凝聚聚剂剂与与囊囊材材胶胶粒粒上上的的水水合合膜膜中中的的水水结结合合，使使体体系系中中囊囊材材的的溶溶解解度度降降低低而而产产生生相相分分离离，使使囊囊材材凝凝聚聚包包封封于于药药物物表表面面而而形形成成微微囊囊，然然后后利利用用囊囊材材的的某某些些理理化化性性质质使使微微囊囊固固化化，最最终终成成为为不不可逆微囊。可逆微囊。34 1.1.囊材：
18、囊材：明胶、明胶、CAPCAP等等 2 2介质是水介质是水（去离子水）（去离子水）；3.3.适用：适用：水不溶性固体或液体药物水不溶性固体或液体药物v 工艺流程工艺流程 1.1.以明胶为囊材：以明胶为囊材：35 药物（囊心物）药物（囊心物）混悬液或乳浊液混悬液或乳浊液 10%AC10%AC溶液溶液 5050搅拌搅拌 （调节）（调节）滴加滴加60%Na60%Na2 2SO4 SO4 15 15 稀释液水洗囊稀释液水洗囊 为成囊体系的为成囊体系的3 3倍倍)分散乳化3%5%3%5%明胶水溶液明胶水溶液(囊材囊材)凝聚囊凝聚囊沉降囊沉降囊 (可逆可逆)36 1515以下以下 37%37%甲醛溶液甲醛
19、溶液 (20%NaOH(20%NaOH 调调PH8-9PH8-9）胺缩醛反应胺缩醛反应 （明胶与甲醛交联（明胶与甲醛交联 固化）固化）固化囊固化囊 （不可逆囊）（不可逆囊）过滤、过滤、水洗至无甲醛味水洗至无甲醛味 微囊微囊 372.2.以以CAPCAP为囊材为囊材3.3.油性药物油性药物10g CAP40g10g CAP40g 60 60水水1600ml 1600ml 液体石蜡液体石蜡100ml CAP100ml CAP混悬液混悬液 10%NaOH10%NaOH调调 PH9.7PH9.7 CAP CAP溶解溶解液液 乳化乳化液液乳化乳化38 乳化液乳化液 60 20%NaSO460 20%Na
20、SO4液液450ml450ml 滴加、不断搅拌滴加、不断搅拌 凝聚囊凝聚囊 冷却至冷却至1010后放置后放置3030分钟分钟 沉降囊沉降囊 加入冰醋酸加入冰醋酸10 ml10 ml、滤过、滤过 固化囊固化囊 水洗、空气中干燥水洗、空气中干燥 微微 囊囊 39 （2 2）复凝聚法）复凝聚法v 方法与原理：方法与原理：系系利利用用两两种种具具有有相相反反电电荷荷的的高高分分子子材材料料作作囊囊材材，将将囊囊心心物物分分散散在在囊囊材材的的水水溶溶液液中中，在在一一定定条条件件下下，相相反反电电荷荷的的高高分分子子材材料料互互相相交交联联后后，溶溶解解度度降降低低，自溶液中凝聚析出成囊。自溶液中凝聚
21、析出成囊。40机理：机理：（包封）（包封）（明明胶胶）（负负电电荷荷高高分分子子材材料料）（有机酸胺盐复合物（交联物（有机酸胺盐复合物（交联物 桥）桥）411.1.囊囊材材：明明胶胶阿阿拉拉伯伯胶胶复复合合囊囊材材为为例例:v明明胶胶带带有有NHNH3 3+，-COO-COO-只只需需PHPH值值变化可达到目的变化可达到目的v阿拉伯胶水溶液分子键中仅具阿拉伯胶水溶液分子键中仅具-COO-COO-v与阿拉伯胶形成不溶性盐复合物。与阿拉伯胶形成不溶性盐复合物。v明明胶胶带带有有NHNH3 3+、-COO-COO-又又可可与与甲甲醛醛交联而固化交联而固化2.2.复凝聚法工艺流程复凝聚法工艺流程:42
22、药物药物 2.5-5%2.5-5%明胶液明胶液 2.5-5%2.5-5%阿拉伯胶液阿拉伯胶液 (混合混合)分散乳化分散乳化 混悬液或乳剂混悬液或乳剂(O/W)(O/W)50-5550-55OOC 5%AcC 5%Ac溶液溶液 调节调节pH4-4.5pH4-4.5 明胶等电点以下明胶等电点以下 凝聚囊凝聚囊 30-4030-40OOC C水稀释、用水稀释、用 量为成囊体系量为成囊体系1-31-3倍倍 沉降囊沉降囊431010OOC C以下以下 3737甲醛液（固化剂）甲醛液（固化剂）2020NaOHNaOH液（调节固化液（调节固化 所需所需pH8-9pH8-9）固化囊固化囊 水洗至无甲醛水洗至无
23、甲醛 微微 囊囊 制制 剂剂443 3、影响成囊的主要因素：、影响成囊的主要因素：v单单凝凝聚聚法法成成囊囊体体系系中中介介质质水水、明明胶胶、硫硫酸酸钠钠三三者者产产生生凝凝聚聚的的组组成成范范围围三三元元相图。相图。v复复凝凝聚聚法法中中的的介介质质水水、明明胶胶、阿阿拉拉伯伯胶胶三三者者组组成成与与产产生生凝凝聚聚现现象象的的关关系系三元相图三元相图45明胶、水和硫酸钠单凝聚三元相图明胶、水和硫酸钠单凝聚三元相图46明胶、阿拉伯胶在PH4.5用水稀释的复凝聚三元相图47 （1 1）PHPH值：值：v 主要因素主要因素,控制成囊控制成囊pHpH、固化固化pHpH值值v pH3.5pH3.5
24、以上形成的囊粒小以上形成的囊粒小v pH3,5pH3,5以上形成的囊粒大以上形成的囊粒大（2 2）浓度：）浓度：v 浓度升高，促进胶凝；浓度升高，促进胶凝；v 浓度降低致一定程度时不能胶凝浓度降低致一定程度时不能胶凝v 正正、负负电电荷荷囊囊材材浓浓度度均均应应在在5%5%或或3%3%以下以下（3 3）水水稀稀释释:凝凝聚聚后后需需用用成成囊囊体体系系的的1-31-3倍量进入复凝聚区倍量进入复凝聚区48（4 4）.温度控制：温度控制：温度升高不利胶凝；温度升高不利胶凝；温度越低越易胶凝温度越低越易胶凝 凝聚温度凝聚温度:50-55:50-55 固化的温度固化的温度:5:5以下以下（5 5）.电
25、解质：电解质：凝聚剂凝聚剂强亲水性电解质：阴离子起主要作用，强亲水性电解质：阴离子起主要作用，胶凝作用强弱次序：胶凝作用强弱次序：SOSO4 4=CC6 6H H5 5OO7 73-3-CC4 4H H4 4OO6 62-2-CC2 2H H3 3OO2 2-ClCl-阳离子：阳离子：NaKRbNH4LiNaKRbNH4Li 强亲水性非电解质：乙醇、丙酮强亲水性非电解质：乙醇、丙酮49（6 6）其它影响因素）其它影响因素:v囊心物与囊材应有适当比例囊心物与囊材应有适当比例;v药物太少形成空囊，囊中无物；药物太少形成空囊，囊中无物；v速速度度:控控制制PHPH调调节节时时的的加加酸酸速速度度,使
26、使两两者缓慢发生凝聚而成膜均匀者缓慢发生凝聚而成膜均匀;v搅搅拌拌:不不断断搅搅拌拌下下加加入入阿阿拉拉伯伯胶胶使使酸酸均均匀分散匀分散.502.2.溶剂非溶剂法溶剂非溶剂法v囊心物相：囊心物相：水溶性、亲水性的固体或水溶性、亲水性的固体或液体药物；必须不溶于溶剂相和非溶剂液体药物；必须不溶于溶剂相和非溶剂相相v囊材相囊材相（溶剂相、内相）：聚合物溶液（溶剂相、内相）：聚合物溶液药物混悬于囊材中、在非溶剂相中不药物混悬于囊材中、在非溶剂相中不溶；溶；v非溶剂相非溶剂相：对聚合物溶液互不相溶、囊：对聚合物溶液互不相溶、囊材相在此相中不溶而析出。材相在此相中不溶而析出。51溶剂非溶剂法：在某种聚合
27、物的溶剂非溶剂法：在某种聚合物的溶液中，加入一种对该聚合物不可溶液中，加入一种对该聚合物不可溶的液体（非溶剂），引起相分离溶的液体（非溶剂），引起相分离而将囊心物包成微囊。而将囊心物包成微囊。常加包囊促进剂聚烯烃类促进相分常加包囊促进剂聚烯烃类促进相分离、防粘离、防粘52举例：举例：维生素维生素C C微囊：微囊：1.1.处方处方(1)(1)处方（处方（2 2）维生素维生素C C粉粉 QS QS 维生素维生素C C粉粉 EC QS ECEC QS EC环己烷环己烷 QS QS 正己烷正己烷聚烯烃类聚烯烃类 QS QS 二甲苯乙醇液二甲苯乙醇液2.2.制法制法:531.EC 80的环己烷的环己烷(
28、囊材溶剂囊材溶剂)维生素维生素C聚合物溶液聚合物溶液搅拌搅拌搅拌下降至室温搅拌下降至室温EC液滴析出液滴析出VC微囊微囊聚烯烃类聚烯烃类542.EC二甲苯乙醇二甲苯乙醇混合溶剂混合溶剂VC聚合物溶液聚合物溶液正己烷正己烷滴入滴入聚合物析出聚合物析出VC沉淀沉淀固化固化过滤过滤干燥干燥553.复乳包囊法复乳包囊法阿拉伯胶阿拉伯胶水溶液水溶液WEC乙酸乙酯乙酸乙酯有机相有机相O增塑剂增塑剂W WO OWOW56阿拉伯胶水溶液阿拉伯胶水溶液EC 有机溶剂相有机溶剂相增塑剂增塑剂乳化（乳化（W/O）水相水相复乳复乳W/O/W型型减压除溶剂减压除溶剂干燥干燥粉末微囊粉末微囊57二、化学法：二、化学法：系
29、指在液相中起化学反应成囊。系指在液相中起化学反应成囊。1.1.界面缩聚法界面缩聚法:2.2.机理机理:分散相分散相(水相水相)与连续相与连续相(有机相有机相)的界面发生单体的缩聚反应而成囊的界面发生单体的缩聚反应而成囊.3.3.制备方法：制备方法：58 水相水相水水1.6-己二胺、碱己二胺、碱有机相有机相对苯二甲酰氯对苯二甲酰氯环己烷环己烷缩聚反应缩聚反应聚酰胺缩聚物聚酰胺缩聚物（囊材）（囊材）球状膜壳形微囊球状膜壳形微囊碱性碱性（药物）（药物）（介质、（介质、连续相）连续相）活性剂活性剂592 2.辐射化学法辐射化学法：囊材（囊材（PVAPVA或明胶）呈乳化状态，或明胶）呈乳化状态，伽马射线
30、照射囊材使发生交联，经处伽马射线照射囊材使发生交联，经处理得到理得到PVAPVA或明胶的球状实体微囊，或明胶的球状实体微囊，将微囊浸泡于水溶性固体药物的水溶将微囊浸泡于水溶性固体药物的水溶液，再干燥，得到含药微囊。液，再干燥，得到含药微囊。603.3.物理机械法物理机械法4.4.药物在气相中微囊化药物在气相中微囊化5.5.表表.微行包囊方法和他们的适用性及微囊粒子微行包囊方法和他们的适用性及微囊粒子大小大小6.6.方法方法 适用的囊心物适用的囊心物 粒子大小粒子大小umum7.7.锅包锅包 固体药物固体药物 600-600-500050008.8.空气悬浮空气悬浮 固体药物固体药物 35-35
31、-500050009.9.喷雾干燥喷雾干燥 固体药物固体药物 5 560060010.10.和冻凝和冻凝 液体药物液体药物61 举例举例:大蒜油微囊大蒜油微囊 【处方处方 】大蒜油大蒜油1.0g 1.0g 阿拉伯胶粉阿拉伯胶粉0.5g0.5g 3%3%阿拉伯胶液阿拉伯胶液4ml 4ml 明胶液明胶液40ml40ml 5 5氢氧化钠液适量氢氧化钠液适量 1010醋酸溶液适量，醋酸溶液适量，37%37%甲醛甲醛1ml1ml 淀粉适量淀粉适量62l 大蒜油大蒜油明胶明胶阿拉伯胶粉阿拉伯胶粉水水1ml1ml乳化乳化初乳初乳阿拉伯胶液阿拉伯胶液乳剂乳剂4545明胶液明胶液45AC调节包囊包囊凝聚囊凝聚囊
32、搅拌搅拌,冷却冷却沉降囊沉降囊稀释稀释固化固化固化剂固化剂,调节调节分散分散干燥干燥大蒜油微囊大蒜油微囊63三、微型胶囊在药剂中的应用三、微型胶囊在药剂中的应用1.可制成多种剂型可制成多种剂型2.使药物长效化使药物长效化3.利用囊材可具靶向性利用囊材可具靶向性4.提高药物稳定性提高药物稳定性5.液态药物制成固态液态药物制成固态6.掩盖药物气味掩盖药物气味7.对酶制剂的特殊用途对酶制剂的特殊用途64四、微型胶囊的质量评定四、微型胶囊的质量评定1.囊形与大小囊形与大小2.微囊中药物的溶出度测定微囊中药物的溶出度测定3.微囊中主药的含量测定微囊中主药的含量测定65制法小结：制法小结：1 1物理化学法
33、物理化学法 （1 1）水相分离）水相分离凝凝 聚聚 法：法：单凝聚法：单凝聚法：明胶明胶 复凝聚法：复凝聚法：明胶明胶 电介质电介质SOSO4 4 2 2 适用：不溶于水的固体、液体药物适用：不溶于水的固体、液体药物阿拉伯阿拉伯桃胶桃胶CAPCAP海藻酸盐海藻酸盐COO66（2 2）溶剂溶剂非溶剂法非溶剂法 （有机相分离（有机相分离法）法）囊心溶解分散在有机溶剂（二甲苯）囊心溶解分散在有机溶剂（二甲苯）中滴于不溶性溶剂（正己烷中滴于不溶性溶剂（正己烷非溶非溶剂）剂）适用：水溶性固体、液体药物适用：水溶性固体、液体药物（3 3）复乳包囊法复乳包囊法（液中干燥法）：囊（液中干燥法）：囊心至有机溶剂
34、乳化心至有机溶剂乳化W/oW/o，至水，至水中成中成W/O/WW/O/W67第三节第三节 固体分散技术固体分散技术 1.1.对于难溶性药物的速效对于难溶性药物的速效重重要要的的性性质质：溶溶解解度度、溶溶出出速速率率、晶晶型型2 2对于速效液体药物速效对于速效液体药物速效 重要的性质：溶解度、稳定性重要的性质：溶解度、稳定性 68一固体分散体制备原理一固体分散体制备原理 原原理理：根根据据WhitneyWhitney方方程程：溶溶出出速速度度随分散度的增加而提高。随分散度的增加而提高。固固体体分分散散体体：使使药药物物粒粒子子形形成成分分子子、胶胶体体、或或超超细细状状态态的的高高分分散散体体
35、，改改善善难难溶溶性性药药物物溶溶解解性性能能 ，提提高高难难溶溶性药物的溶解度性药物的溶解度69（一）固体分散体的类型（一）固体分散体的类型 按药物在载体中的分散状态分：按药物在载体中的分散状态分：1 1 低低共共熔熔体体：药药物物以以细细微微晶晶状状态态与与载载体体共共熔熔，再再迅迅速速冷冷却却固固化化呈呈高高度度分分散散的的固固体分散体。体分散体。2 2固固态态溶溶液液（固固溶溶体体）药药物物以以分分子子状状态态溶解于固体载体中形成均相体系。溶解于固体载体中形成均相体系。3 3共沉淀物（玻璃态固熔体）共沉淀物（玻璃态固熔体）药物以分药物以分子状态分散于无定形载体中，不具有明子状态分散于无
36、定形载体中，不具有明显的熔点而具有玻璃样性质。显的熔点而具有玻璃样性质。70（二）（二）固体分散体的制备方法固体分散体的制备方法1 1 熔融法：低共熔体熔融法：低共熔体载体：载体：PEGPEG等等适用药物：对热稳定的药物适用药物：对热稳定的药物制法：制法：关键：关键：药物与载体熔点相近药物与载体熔点相近冷却迅速冷却迅速固化时间长些固化时间长些药物载体熔融混匀低共熔体急剧冷却固化712 2 溶剂法溶剂法共沉淀物共沉淀物载体：载体：PVPPVP适用药物：对热不稳定、挥发性适用药物：对热不稳定、挥发性制法：制法：关键：关键：分散体中有机溶剂要挥干分散体中有机溶剂要挥干否则易引起重结晶否则易引起重结晶
37、药物载体溶解有机溶剂蒸干溶剂共沉淀物723 3 溶剂溶剂熔融法熔融法适适用用药药物物：剂剂量量小小、液液体体、有有机机溶溶剂剂溶解度大的药物溶解度大的药物载体：载体：PEGPEG60006000制法：制法：药物药物有机溶剂溶解有机溶剂溶解510份份药物溶剂药物溶剂载体熔融物载体熔融物熔融熔融100份份载体载体迅速冷却固化迅速冷却固化73v存在的问题存在的问题 1 1。久贮分散体药物自发聚集成晶核、。久贮分散体药物自发聚集成晶核、亚稳定晶型亚稳定晶型 稳定型晶型稳定型晶型74第四节第四节 靶向给药体系靶向给药体系 靶向给药系统（靶向给药系统（Targeted Drugs Targeted Dru
38、gs System TDSSystem TDS）是以生物药剂学理论是以生物药剂学理论设计的精密化给药体系，即根据人设计的精密化给药体系，即根据人体部位特殊生理结构和功能，运用体部位特殊生理结构和功能，运用能聚集于病灶部位（靶组织）的载能聚集于病灶部位（靶组织）的载体将药物体将药物 结合制成药物结合制成药物+载体的新载体的新型药物，又称药物载体系统（型药物，又称药物载体系统（drug drug carrier systemcarrier system）。）。75一、含义一、含义：运用载体将药物有目的的浓集于某特运用载体将药物有目的的浓集于某特定的组织或部位的给药系统。定的组织或部位的给药系统。二
39、、特点：二、特点：1 1。病灶部位浓度高、正常细胞内浓度。病灶部位浓度高、正常细胞内浓度 较低，提高疗效降低毒性。较低，提高疗效降低毒性。2 2。在病灶部位维持时间长。在病灶部位维持时间长76三、靶向制剂分类三、靶向制剂分类：v按制备方法不同可分为按制备方法不同可分为:（一）、主动靶向（一）、主动靶向:“导导弹弹”药药物物，其其特特点点是是药药物物加加载载“归归巢巢”装装置置（homing homing devicesdevices）包包括括抗抗原原抗抗体体结结合合、体体外外操操纵纵、向向淋淋巴巴性性靶靶向向三三种种形形式式。常常用用的的特特异异性性载载体体有有抗抗体体、激激素素、糖糖残残基基
40、、受受体体配配体、磁性材料、基因、红细胞等体、磁性材料、基因、红细胞等,77（二）、被动靶向（二）、被动靶向:药物被无特异性载体载入进入血液后药物被无特异性载体载入进入血液后不能直接释放入全身循环，而是迅不能直接释放入全身循环，而是迅速被体内网状内皮系统（速被体内网状内皮系统（RESRES）的肝的肝细胞（细胞（KupffeKupffe细胞），脾的单核吞噬细胞），脾的单核吞噬细胞系统（细胞系统（mononuclear phagocyte mononuclear phagocyte system,MPSsystem,MPS）作为外源性异物吞噬、作为外源性异物吞噬、降解。降解。78被动靶向的靶被动靶
41、向的靶:是体内溶酶体系统，易是体内溶酶体系统，易集中于集中于RESRES丰富的肝、脾部位，其次丰富的肝、脾部位，其次是肺和淋巴结，而较少进入骨胳、是肺和淋巴结，而较少进入骨胳、心肌和神经组织心肌和神经组织 。被动靶向变主动靶向被动靶向变主动靶向:在无特异性载在无特异性载体上再加载体上再加载 特异载体特异载体,还可延长药物还可延长药物的半衰期起到延效作用的半衰期起到延效作用79v按制备剂型分类：按制备剂型分类：脂质体脂质体 磁性制剂磁性制剂 毫微型胶囊毫微型胶囊 靶向给药乳剂靶向给药乳剂 80 一、脂质体（一、脂质体（LiposomeLiposome）u含义：含义：药物包封于类脂质双分子层药物包
42、封于类脂质双分子层的薄膜中间所制成的超微型球状载的薄膜中间所制成的超微型球状载体制剂。体制剂。u脂质体结构：脂质体结构：类脂质双分子层的生类脂质双分子层的生物膜结构物膜结构818283u特点：特点：1。靶向性、淋巴定向。靶向性、淋巴定向：被动靶向：被动靶向：细胞内酶分解脂质体膜，药物释细胞内酶分解脂质体膜，药物释放到达靶部位。放到达靶部位。2。细胞的亲和性与组织相容性。细胞的亲和性与组织相容性3。长效作用。长效作用4。高效低毒。高效低毒84 (一一)、脂质体结构分类：、脂质体结构分类：1 1 单单室室脂脂质质体体：球球径径约约2525nmnm，水水溶溶性性药药物物被被一一层层类类脂脂质质双双分
43、分子子所所包包封；脂溶性药物分散于双分子层中封；脂溶性药物分散于双分子层中.2 2 多多室室脂脂质质体体：多多层层的的类类脂脂双双分分子子层层被被水水溶溶性性药药物物水水膜膜隔隔开开的的聚聚合合体体,脂溶性药物分散于多层双分子层中脂溶性药物分散于多层双分子层中.3.3.大多孔脂质体大多孔脂质体：单层单层,包封药量大包封药量大85（二）、脂质体结构原理：（二）、脂质体结构原理：1.1.是人工细胞膜是人工细胞膜 2.2.是类脂质（卵磷酯是类脂质（卵磷酯 、胆固醇胆固醇 ）混）混合物分子相互间隔、定向排列的双合物分子相互间隔、定向排列的双分子层组成的膜材分子层组成的膜材 。86（三）、（三）、脂质体
44、的作用特点脂质体的作用特点1 1到达靶部位的定向性到达靶部位的定向性2 2与细胞膜的亲合性与细胞膜的亲合性3 3 长效长效4 4 低毒低毒5 5可随治疗要求改变表面性质可随治疗要求改变表面性质6 6可改变动力学性质可改变动力学性质87（四）、（四）、脂质体的制法脂质体的制法 1 1薄膜分散法薄膜分散法 制成单室或多室制成单室或多室2 2注入法注入法 大多孔脂质体大多孔脂质体3 3超声波分散法超声波分散法单室脂质体单室脂质体4 4冷冻干燥法冷冻干燥法 不耐高温的药物不耐高温的药物88l1 1薄膜分散法薄膜分散法（1 1）脂溶性药物：）脂溶性药物：类脂脂溶性药物类脂脂溶性药物 有机溶剂溶解有机溶剂
45、溶解 置玻璃瓶中旋置玻璃瓶中旋转蒸发成膜，加缓冲液溶解，即得；转蒸发成膜，加缓冲液溶解，即得；（2 2）水溶性药物：）水溶性药物：类脂类脂 有机溶剂有机溶剂溶解溶解 玻璃瓶中旋转蒸发成膜；玻璃瓶中旋转蒸发成膜；水溶性药物缓冲液溶解后再加入玻水溶性药物缓冲液溶解后再加入玻璃瓶中璃瓶中 ，即得。，即得。892 2注入法注入法 磷磷脂脂脂脂溶溶性性药药物物 有有机机溶溶剂剂溶溶解解 注注入入50506060C的的磷磷酸酸盐盐缓缓冲冲液液中中，搅搅拌拌除除去去有有机机溶溶剂剂 大大多多孔孔脂脂质质体体 高高压压均均质质 单单室脂质体。室脂质体。90l3 3超声波分散法超声波分散法（1 1）水溶性药物磷
46、酸盐缓冲液；）水溶性药物磷酸盐缓冲液；（2 2）脂溶性药物脂质有机溶剂）脂溶性药物脂质有机溶剂（3 3）混合（）混合（1 1）和（）和（2 2）；）；（4 4）搅拌蒸发除去有机溶剂；）搅拌蒸发除去有机溶剂；（5 5）超声波超声处理，得到单室脂质）超声波超声处理，得到单室脂质体体91l4 4冷冻干燥法冷冻干燥法（1 1）按超声法制备好脂质体）按超声法制备好脂质体 ，（2 2）加冻结保护剂）加冻结保护剂（3 3）冷冻干燥（控制温度、真空度）冷冻干燥（控制温度、真空度）（4 4）干燥脂质体，用前用水型介质分）干燥脂质体，用前用水型介质分散即重新形成脂质体。散即重新形成脂质体。92（五）、脂质体在医疗
47、上的应用（五）、脂质体在医疗上的应用1 1作为抗癌药物的载体作为抗癌药物的载体2 2为为抗抗寄寄生生虫虫药药物物和和抗抗生生素素的的载载体体3 3为酶和激素的载体为酶和激素的载体4.4.其它应用其它应用 93（六）影响脂质体载药量的因素（六）影响脂质体载药量的因素1。脂质体形成的粒经大小。脂质体形成的粒经大小2。类脂质磷脂与胆固醇的比例。类脂质磷脂与胆固醇的比例3。脂质体电荷：造成同电荷相斥可包。脂质体电荷：造成同电荷相斥可包封更多水溶性药物封更多水溶性药物4。药物溶解度。药物溶解度 94（七）脂质体的质量评定（七）脂质体的质量评定l 1 1。粒经大小及形态。粒经大小及形态l2 2。包封率。包
48、封率l3 3。渗漏率。渗漏率l4 4。主药含量。主药含量l5 5。药物体内分布的测定。药物体内分布的测定95二、磁性制剂二、磁性制剂 将药物与磁铁性载体包于或分散，将药物与磁铁性载体包于或分散，在机体中利用体外磁场效应引导在机体中利用体外磁场效应引导药物在体内定向移动和定位聚集药物在体内定向移动和定位聚集的靶向给药制剂。的靶向给药制剂。96（一）磁性制剂的靶向性原理（一）磁性制剂的靶向性原理 ：1.1.利利用用体体外外磁磁场场效效应应引引导导药药物物进进入入靶靶组织定位。组织定位。2.2.利利用用较较大大磁磁性性微微球球（几几十十几几百百mm）注注入入血血液液中中引引起起局局部部栓栓塞塞,药药
49、物物在在栓栓塞塞部部位位逐逐渐渐释释放放而而获获得得定定位位定向。定向。3.3.磁磁性性小小微微球球（几几十十或或几几mm ），注注入入血血管管后后被被RESRES系系统统吞吞噬噬清清除除，使使其其在在治治疗疗淋淋巴巴系系统统白白血血病病及及前前所所述述肝肝癌癌、肾肾癌癌等等疾疾病病的的治治疗疗有有显显著著定定向性。向性。97（二）特点：（二）特点：1。降低用药量，肿瘤患者优势。降低用药量，肿瘤患者优势2。降低肝脾肾等系统损害，集中在肿。降低肝脾肾等系统损害，集中在肿瘤部位瘤部位3。提高疗效，。提高疗效，4。磁性物质可阻挡伦琴射线，可加载。磁性物质可阻挡伦琴射线，可加载放射性物质进行照射而用于
50、局部造放射性物质进行照射而用于局部造影，影，5。阻塞肿瘤血管，使肿瘤坏死。阻塞肿瘤血管，使肿瘤坏死。98(二二)、磁性制剂的组成、磁性制剂的组成1.1.磁性微粒：磁性微粒：磁流体：磁流体：FeFe3 3OO4 4载体，载体，定定 期排出，期排出，2.2.骨架材料骨架材料：明胶、白蛋白、葡聚糖、明胶、白蛋白、葡聚糖、聚苯乙烯、硅酮、聚苯乙烯、硅酮、聚丙烯酸聚丙烯酸 3.3.药药 物物 ：多抗癌药物，应具有一多抗癌药物，应具有一定水溶性，不与骨架材料和磁流体起定水溶性，不与骨架材料和磁流体起反应。反应。99（三）制法l1 1。磁性微球制法：磁性微球制法：（1 1）加热固化法：白蛋白）加热固化法：白