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1、医学细胞生物学第十二章细胞的衰老和死亡 Four short words sum up what has lifted most successful Four short words sum up what has lifted most successful individuals above the crowd: a little bit more. individuals above the crowd: a little bit more. -author -author -date-daten细胞的基本生命活动之一。n大多数细胞都要经历增殖、分化、衰老直至死亡的过程。n细胞衰老：细
2、胞衰老：细胞对环境变化的适应能力减弱和维持细胞内环境的稳定能力降低,同时发生的形态结构的改变。第一节第一节 细胞的衰老细胞的衰老aging or senescence一、细胞的寿命一、细胞的寿命n与增殖能力和分化程度密切相关n机体细胞分4类（细胞的寿命的角度）（一）恒久组织细胞恒久组织细胞n在机体出生后便永久失去了分裂能力, 但高度分化的专业工作细胞。n衰老变化的特点特点是细胞的数量减少和细胞内结构发生变化。n主要包括：心肌、骨骼肌、骨、肾上腺髓质、肾髓质和神经细胞等。光镜照片显示人类心肌细胞（左）、骨骼肌细胞（中）和骨光镜照片显示人类心肌细胞（左）、骨骼肌细胞（中）和骨细胞（右）（细胞（右）
3、（from C.Starr,1998)细胞寿命较长，可观察到衰老变化的现象，是研究细胞衰老的良好对象。（二）稳定组织细胞n在机体出生后便停止分裂、但终生保留分裂能力、具有较高分化程度的专业工作细胞。n主要包括皮肤结缔组织、呼吸道上皮、肾上腺皮质、肾皮质、唾腺细胞、胰腺及胰岛、胃壁和肝细胞。n这类细胞在正常情况下没有明显的衰老死亡，但最终也将发生衰老和死亡。光镜照片显示人类呼吸道上皮（左）和皮下致密结光镜照片显示人类呼吸道上皮（左）和皮下致密结缔组织（右）（缔组织（右）（from C. Starr,1998)（三）更新组织细胞n有一定寿命的专业工作细胞。n主要包括皮肤的表皮、角膜、毛囊、口腔黏膜
4、上皮、胃肠道上皮、精原细胞和造血细胞。n不同组织的更新速度不同,如小肠绒毛上皮的生命周期为25天,表皮细胞约12月。这类细胞寿命短，因而不发生衰老变化。光镜照片显示人类皮肤（光镜照片显示人类皮肤（from C.Starr,1998)（四）可耗尽组织细胞n是一种专业工作细胞,在机体一生的某一阶段逐渐减少,但得不到补充,最后消耗殆尽。n如卵巢实质细胞（五）体外培养细胞的寿命1、Hayflik界限n体外培养的细胞也有一定的寿命。n1961年，Hayflick和Moorhead实验，培养的人二倍体细胞表现出明显的衰老、退化和死亡的过程。 将细胞数以1：2的比率连续进行传代，则平均只能传代40-60次，
5、此后细胞就逐渐解体并死亡。 细胞，至少是培养的细胞，不是不死的，而是有一定的寿命；它们的增殖能力不是无限的，而是有一定的界限 “Hayflick界限界限”。2、体外培养细胞的寿命与 供体物种寿命和供体个体年龄的关系nHayflick比较了多种动物成纤维细胞在体外培养下的传代次数和寿命的关系 发现：体外培养细胞的寿命取决于 供体物种的寿命 供体个体的年龄。生命越长寿，细胞传代的次数越多 不同种属的平均寿命及其成纤维细胞的分裂代数不同种属的平均寿命及其成纤维细胞的分裂代数种类种类平均寿命（年）平均寿命（年）培养细胞分裂代数培养细胞分裂代数海龟海龟17590125 人人1104060鸡鸡301535
6、小鼠小鼠3.51428n体外培养细胞的增殖传代的能力也可反映出该种属细胞在体内的衰老状况。 供者年龄供者年龄群体分裂代数群体分裂代数人胚胎4060出生后至15岁 204015岁以上1030早老症患者210不同年龄人成纤维细胞分裂代数的比较4、决定细胞衰老的因素nHayflik将取自老年男性细胞和年轻女性个体细胞(间期可见巴氏小体)进行单独或混合培养，结果混合培养中的两类细胞的倍增次数与各自单独培养时相同。结果说明:巴氏小体的污染并没有影响细胞的衰老，决定细胞衰老的因素在细胞内部，而不是外部的环境。Wright和Hayflik实验 n年轻的细胞质体与年老的完整细胞融合时，得到的杂种细胞不能分裂；
7、n而年老的细胞质体与年轻的完整细胞融合时，杂种细胞的分裂能力与年轻细胞几乎相同。结果说明:是细胞核而不是细胞质决定了细胞衰老的表现。 二二、细胞衰老的特征 1细胞内水分减少，致使细胞脱水收缩，体积变小。2细胞色素颗粒沉积增多 ，如脂褐素也称老年色素，在光镜下呈黄褐色的圆形或椭圆形颗粒。脂褐素在胞浆中沉积随老年化过程而增加，如肝细胞、肌细胞和神经细胞中的积聚更为明显。细胞衰老的特征3细胞器的衰老变化：（1）细胞膜的流动性降低：衰老的细胞膜发生脂质过氧化反应，流动性明显减弱，因而细胞的兴奋性降低。（2）线粒体的数量随着年龄的增大而减少，而其体积则随着年龄的增大而增大。（3）高尔基复合体的分泌功能与
8、囊泡运输功能下降；溶酶体酶活性降低；内质网数量减少。（4）细胞核的变化：染色质固化，核膜内折。细胞衰老的特征4化学组成与生化反应的改变 (1)蛋白质合成的速度下降；(2)细胞内酶的活性与含量改变：老年神经细胞内单氨氧化酶升高、SOD 下降，硫胺素焦磷酸酶的活性减弱。三、细胞衰老的机制n关于细胞衰老的机制，曾先后提出过多种学说，但至今尚无统一的认识。n人们已经认识到，细胞衰老是由体内多种因素引起的，人类的衰老还受到社会和环境等因素的影响,使得衰老机制更加复杂。细胞衰老的机制n1自由基理论 n自由基是在外层轨道上具有不成对电子的分子或原子基团，与其他物质反应夺取电子，引起一些极重要的生物分子失活，
9、导致对细胞的结构和功能产生有害的生物学效应。 机体清除自由基的能力随龄的增加而下降，导致衰老。 2、遗传程序论n细胞的衰老是按照各自特定的程序和时间进行的；认为细胞的退化和衰老是由基因控制的，如退化基因(deg)和机械传感基因(mec)是控制神经细胞衰老的遗传因子。 衰老是遗传上的程序化过程，受特定基因控制。 n遗传基因的变异对衰老的发生影响极大，例如人类常染色体隐性遗传病早早老症老症8岁的早老症患者岁的早老症患者端粒与衰老n近年来，提出端粒 DNA序列的缩短可能是细胞衰老的重要原因，人体细胞端粒长度随年龄增加而缩短。n发现端粒长度、端粒酶活性与衰老有着密切的关系，提出细胞衰老的“端粒钟”或“
10、有丝分裂钟”学说n细胞衰老还有其它学说：n如神经免疫网络说、 错误成灾说、 钙调蛋白学说等。第二节第二节 细胞凋亡细胞凋亡n死亡是生命的普遍现象，但细胞死亡并非与机体死亡同步。正常的组织中，经常发生“正常”的细胞死亡，它是维持组织机能和形态所必需的。细胞死亡的标志 n判断细胞是否死亡，常用细胞活体染色方法进行鉴别，由于细胞死亡时，细胞膜通透性发生改变，丧失原有功能及增殖能力，可被台盼蓝染成蓝色。一、细胞死亡的方式一、细胞死亡的方式细胞坏死 necrosis细胞凋亡 cell apoptosis 也称细胞程序性死亡 （programmed cell death）（一）细胞坏死（一）细胞坏死（ne
11、crosis）：）：是由于某些外界因素，如局部缺血、物理、化学和生物因子的作用而产生的急性损伤所致，故称为病理性死亡。 被动 （一）细胞坏死（一）细胞坏死 necrosisn特征特征 细胞坏死细胞坏死n诱导因素诱导因素 强烈刺激强烈刺激n受累范围受累范围 成群细胞死亡成群细胞死亡n膜完整性膜完整性 早期即丧失早期即丧失n细胞体积细胞体积 增大肿胀增大肿胀n染色质染色质 稀疏成网状稀疏成网状n细胞器细胞器 肿张破坏肿张破坏n溶酶体溶酶体 破坏外溢破坏外溢n细胞形状细胞形状 破裂成碎片破裂成碎片n基因组基因组DNA 随机降解随机降解n大分子合成大分子合成 不需要不需要n基因调控基因调控 无无n后果
12、后果 引起炎症反应引起炎症反应n意义意义 病理死亡方式病理死亡方式细胞坏死细胞坏死 necrosisn细胞凋亡是一个主动的由基因决定的自动结束生命的过程 。 主动n程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD） n是多细胞生物为调控机体发育、维护内环境稳定，由基因控制的细胞主动死亡过程 （二）细胞凋亡（二）细胞凋亡（ cell apoptosis ）1、研究历史n1.1.凋亡概念的形成和形态学的研究凋亡概念的形成和形态学的研究(1972） 1972年Kerr等在英国癌症杂志发表论文，首次提出细胞凋亡(apotosis)的概念。宣告了对细胞凋亡的真正探索的开始。n2 2DN
13、ADNA的降解和内源性核酸内切酶的参的降解和内源性核酸内切酶的参与。与。(1987）n3. 3. 蛋白质水解酶活化的研究蛋白质水解酶活化的研究(1995)n4.4.细胞膜的变化细胞膜的变化(1997)n5.5.线粒体的变化和分子生物学的研究线粒体的变化和分子生物学的研究(1998-)n1) 相关基因及调控n2）信号转导n3）各种分子及其相互作用及相互关系n4）疾病机制的阐明，以及新疗法的探索及问世。n2002年10月7日英国人悉尼布雷诺尔、美国人罗伯特霍维茨和英国人约翰苏尔斯顿，因在器官发育的遗传调控和细胞程序性死亡方面的研究获诺贝尔诺贝尔生理与医学奖。 2002年诺贝尔生理与医学奖获得者（图
14、片来自http:/www.nobel.se/） 2、细胞凋亡的过程n细胞连接消失，微绒毛消失；n细胞质密度增加，n核质浓缩成一个或几个大的团块，细胞核进而裂解为碎块，形成凋亡小体，n凋亡小体很快被单核巨噬细胞吞噬。n凋亡的起始n细胞质密度增加n凋亡小体的形成n凋亡小体逐渐被吞噬细胞吞噬3、凋亡的特征n特征特征 细胞凋亡细胞凋亡 n诱导因素诱导因素 生理及弱刺激生理及弱刺激 n受累范围受累范围 单个细胞丢失单个细胞丢失 n膜完整性膜完整性 保持到晚期保持到晚期 n细胞体积细胞体积 减少、固缩减少、固缩 n染色质染色质 凝聚成半月形凝聚成半月形 n细胞器细胞器 无明显变化无明显变化 n溶酶体溶酶体
15、 保持完整保持完整 n细胞形状细胞形状 形成凋亡小体形成凋亡小体 n基因组基因组DNA 有控降解有控降解 n大分子合成大分子合成 一般需要一般需要 n基因调控基因调控 有有 n后果后果 不引起炎症反应不引起炎症反应 n意义意义 生理死亡方式生理死亡方式 apoptosis坏死细胞凋亡细胞4、细胞凋亡与细胞坏死的区别 细胞坏死与凋亡的形态区别 二、细胞凋亡形态学改变及生化特征二、细胞凋亡形态学改变及生化特征n细胞调亡有许多特定的形态学和生化特征 n主要： （1）调亡小体（apoptotic body）（2） DNA片段化（fragmentation） （1）凋亡小体电镜观察凋亡细胞体积变小，细胞
16、质浓缩。凋亡期的细胞核内染色质高度盘绕，出现许多称为气穴现象的空泡结构。细胞凋亡的晚期，细胞核裂解为碎块，产生凋亡小体。 Nuclear morphological changes of HeLa cells in apoptosis process（488nm 400）图15-8 左，正常胸腺细胞；右，凋亡胸腺细胞（注意凋亡小体） （2）DNA片段化（fragmentation）n由核酸内切酶将核小体间的连接DNA降解 n形成长度为180200bp整倍数的寡聚核苷酸片段 n在琼脂糖凝胶电泳中呈特征性的“梯状”条带（ladder）1细胞色素c诱导0 h 2细胞色素c诱导1 h 3细胞色素c诱导
17、2 h 4细胞色素c诱导3 h 5细胞色素c诱导4 h 6阴性对照 7Marker 细胞色素细胞色素c c诱导的凋亡细胞诱导的凋亡细胞DNADNA电泳图电泳图三、细胞凋亡的生物学意义和作用三、细胞凋亡的生物学意义和作用 1、在发育中，幼体器官的缩小和退化 n如蝌蚪尾巴的消失 n神经细胞数量的调节（约50凋亡，使神经细胞数量与需要神经支配的靶细胞数量相适应） n官腔结构形成，指（趾）、视网膜的发育等 2、成熟个体中，组织细胞的自然、成熟个体中，组织细胞的自然更新更新 n如骨髓和肠中，每小时约有如骨髓和肠中，每小时约有10亿亿个细胞凋亡个细胞凋亡3.清除多余的、发育不正常的细胞（如大脑中没有正确连
18、接的神经元） 4.清除对机体有害的细胞（如对自身抗原起反应的胸腺T细胞） 5.清除受损的、有癌前病变或受病毒等感染的细胞 四、细胞凋亡的调控基因四、细胞凋亡的调控基因 （一）ced基因家族 n线虫（caenorhabditis elegans，CE） n称细胞死亡变异基因（cell death abnormal，ced） n15个 （二）bcl-2家族n哺乳动物中 nbcl-2是一种癌基因 nbcl-2是B细胞淋巴瘤/白血病-2（B-cell lymphoma/leukemia-2, bcl-2）的缩写 n13种 （三）ICE基因家族n白细胞介素1转化酶（interleukin-1 converting enzyme, ICE）家族 n哺乳类中 nICE有5个成员 （四）p53基因 n抑癌基因（五）其它癌基因 n myc、jun、fos、myb、fas、bcr/abl等