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1、Four short words sum up what has lifted most successful individuals above the crowd: a little bit more.-author-date淋巴瘤诊疗规范(2018年版)淋巴瘤诊疗规范(2018年版)淋巴瘤诊疗规范（2018年版）一、概述淋巴瘤（lyphoma）是我国最常见的恶性肿瘤之一。根据国家癌症中心公布的数据，2014年我国淋巴瘤的确诊发病率为5.94/10万，2015年预计发病率约为6.89/10万。由于淋巴瘤病理类型复杂，治疗原则各有不同，为进一步提高淋巴瘤诊疗能力和规范化水平，配合抗肿瘤药品供
2、应保障有关政策调整，保障医疗质量与安全，现对中国恶性淋巴瘤诊疗规范（2015年版）进行修订和更新。二、淋巴瘤的诊断应当结合患者的临床表现、体格检查、实验室检查、影像学检查和病理学等进行诊断。（一）临床表现淋巴瘤的症状包括全身和局部症状。全身症状包括不明原因的发热、盗汗、体重下降、皮肤瘙痒和乏力等。局部症状取决于病变不同的原发和受侵部位，淋巴瘤可以原发于身体的任何器官和组织，通常分为原发于淋巴结和淋巴结外两大类。最常见表现为无痛性的进行性淋巴结肿大。如有以上述症状的患者在基层医院就诊时，应予以重视，并尽早转诊至上级医院或肿瘤专科医院。（二）体格检查应特别注意不同区域的淋巴结是否增大、肝脾的大小、
3、伴随体征和一般状态等。（三）实验室检查应完成的实验室检查包括血常规、肝肾功能、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、2微球蛋白、红细胞沉降率、乙型肝炎和丙型肝炎病毒检测以及骨髓穿刺细胞学和活检等，还应包括人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）筛查在内的相关感染性筛查。对原发胃的黏膜相关边缘带B细胞淋巴瘤，应常规进行幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）染色检查；对NK/T细胞淋巴瘤患者，应进行外周血EB病毒DNA滴度检测。对于存在中枢神经系统受累风险的患者应进行腰穿，予以脑脊液生化、常规和细胞学等检查
4、。（四）影像学检查常用的影像检查方法：计算机断层扫描（computed tomography，CT）、核磁共振（nuclear magnetic resonance，MRI）、正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography，PET-CT）、超声和内镜等。1. CT：目前仍作为淋巴瘤分期、再分期、疗效评价和随诊的最常用影像学检查方法，对于无碘对比剂禁忌证的患者，应尽可能采用增强CT扫描。2. MRI：对于中枢神经系统、骨髓和肌肉部位的病变应首选MRI检查；对于肝、脾、肾脏、子宫等实质器官病变可以选择或者首选MRI检查，尤其对于不宜行增强CT扫描者，或者作为CT
5、发现可疑病变后的进一步检查。3. PET-CT：目前是除惰性淋巴瘤外，淋巴瘤分期与再分期、疗效评价和预后预测的最佳检查方法。对于下列情况，有条件者推荐使用PET-CT：PET-CT可作为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）以及 氟脱氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose，FDG）亲和性高的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）亚型治疗前分期以及再分期的常规检查，并用Deauville五分量表（表1）评估病变缓解情况。但对于FDG亲和性差的淋巴瘤亚型（如惰性淋巴瘤），治疗前的分期检查仍以增强CT扫描为首选。如果有影像学的临床指征，PET-CT
6、 可用于治疗中期疗效评价，但仍处于临床研究阶段，故根据中期PET-CT结果更改治疗方案仍须慎重。对于HL和多数弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B cell lymphoma，DLBCL），如果PET-CT提示有明确的骨髓受累，则无需行骨髓活检。PET-CT可以作为惰性淋巴瘤向侵袭性更强的病理类型转化时活检部位选择的依据。PET-CT对于疗效和预后预测好于其他方法，可以选择性使用。4. 超声：可用于浅表淋巴结和浅表器官（如睾丸、甲状腺、乳腺等）病变的诊断和随诊，但一般不用于淋巴瘤的分期诊断。对于浅表淋巴结和浅表器官（如睾丸、乳腺等）病变的诊断和治疗后随诊具有优势，可以常规使用；
7、对于腹部、盆腔淋巴结检查可以选择性使用；对于肝、脾、肾、子宫等腹盆腔实质性器官的评估，可以作为CT和MRI的补充，尤其是不能行增强CT扫描时。在浅表淋巴结切除活检时，选取超声检测声像图异常的淋巴结，有助于提高活检的准确度。超声引导下穿刺活检也应用于深部淋巴结、肝脏、纵隔等部位的病变诊断。5. 同位素骨扫描：淋巴瘤骨受侵患者的全身骨显像缺乏特征性改变，难以与骨转移瘤、多发性骨髓瘤、骨结核、骨纤维异常增殖症、甲状旁腺功能亢进、感染性疾病等鉴别，需要结合患者的病史、实验室检查和其他影像学检查。常规骨扫描（99Tcm-MDP）对初治HL患者的临床评估价值有限，但骨扫描对原发骨淋巴瘤治疗后随访观察和预后
8、评估作用优于CT。（五）其他针对性检查（1）可疑胃肠道受侵的患者应行胃镜、肠镜检查。（2）常规进行心电图检查；有心血管基础疾病、高龄或拟应用蒽环类药物者选择性进行超声心动图检查。（3）拟用博来霉素、且有肺基础病变者应进行肺功能检查。（六）病理学检查病理学检查是淋巴瘤诊断的主要手段。对于淋巴结病灶，应尽可能切除完整淋巴结。如果淋巴结病灶位于浅表，应尽量选择颈部、锁骨上和腋窝淋巴结。空芯针穿刺仅用于无法有效、安全地获得切除或切取病变组织的患者。初次诊断时，应首选切除或切取病变组织；对于复发患者，如果无法获得切除或切取的病变组织标本，可通过空芯针穿刺获取的病变组织进行病理诊断。淋巴瘤的病理诊断需综合
9、应用形态学、免疫组织化学（Immunohistochemistry，IHC）、遗传学和分子生物学技术以及流式细胞术等，尚无一种方法可以单独定义为“金标准”。1.形态学：在淋巴瘤病理诊断中非常重要，不同类型的淋巴瘤具有特征性和诊断性的形态学特点。2.IHC：可用于鉴别淋巴瘤细胞的免疫表型，如B或T/NK细胞、肿瘤细胞的分化及成熟程度等。通过组合相关的IHC标记物，进行不同病理亚型的鉴别诊断。3.荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测技术：可以发现特定的染色体断裂、易位或扩增等，对特定染色体异常相关淋巴瘤的辅助诊断有指导意义，如Burki
10、tt 淋巴瘤相关的t（8；14）易位、滤泡性淋巴瘤相关的t（14；18）易位、结外黏膜相关淋巴组织边缘区淋巴瘤相关的t（11；18）易位、套细胞淋巴瘤相关的t（11；14）易位以及双打击或三打击高级别B细胞淋巴瘤相关的MYC（8q24）、BCL2（18q21）和BCL-6（3q27）重排等。4.淋巴细胞抗原受体基因重排检测技术：淋巴细胞受体基因单克隆性重排是淋巴瘤细胞的主要特征，可用于协助鉴别淋巴细胞增殖的单克隆性与多克隆性，以及无法通过IHC诊断的淋巴瘤，是对形态学和IHC检查的重要补充。5.其他：包括原位杂交、二代测序（Next-generation sequencing，NGS）、流式细
11、胞技术等，是常规病理学诊断方法的有益补充。随着新检测方法的出现，淋巴瘤的病理诊断也随病理研究的深入，出现新的改变。在2017年修订版WHO淋巴瘤分类中，间变大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）分为ALK 阳性ALCL、ALK 阴性ALCL和乳房植入相关的ALCL。ALK阴性ALCL的部分患者存在融合性突变，其中存在6p25染色体DUSP22和IRF4 重排的患者预后好，存在TP63重排的患者预后差；而血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（angioimmunoblastic T-cell lymphoma，AITL）与具有滤泡辅助性T细胞（follicu
12、lar helper T cells，TFH）表型的结内外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL），则被认为应归为一类。三、淋巴瘤的分期2014版Lugano会议对Ann-Arbor 分期系统进行了修订，适用于HL和原发淋巴结的NHL，而对于某些原发淋巴结外的NHL，如慢性淋巴细胞白血病、皮肤T细胞淋巴瘤、原发结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤和原发胃、肠道、中枢神经系统淋巴瘤等，则难以适用，这些原发于特殊结外器官和部位的NHL，通常有其专属的分期系统。四、淋巴瘤放射治疗放射治疗是淋巴瘤综合治疗的重要组成部分，实施中如何选择放疗线束、射野和剂量，由具体病例的治疗
13、目的和诊疗条件决定。可采用光子、电子和质子等射线束以达到对靶区的合理涵盖及正常组织的最大保护。复杂放疗技术如调强适形放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）、屏气和呼吸门控、影像引导、甚至质子治疗，可在特定情况下，特别是在以治愈为目的预期生存期较长的患者中，显著提高临床获益，予以酌情推荐。根据放疗目的和作用，淋巴瘤放射治疗的适应证分为：根治性治疗； 综合治疗的一部分； 化疗不能耐受或抗拒、残存病灶的挽救治疗；姑息治疗。放疗设野分为：全淋巴照射（total lymphoid irradiation，TLI）和次全淋巴照射（sub-Total l
14、ymphoid irradiation，STLI）。TLI通常包括斗篷野+锄形野+盆腔野（在未行脾切除的病例中还需要进行脾照射），STLI可以省略部分受照区域，目前已不再用于HL综合治疗中。受累野照射（Involved field radiotherapy，IFRT）仅照射化疗前受累淋巴结的整个淋巴结区域，受累野范围包括所有已知肿瘤的部位和临近区域；随着影像诊断和适形放疗技术的发展，IFRT在HL和侵袭性淋巴瘤中，被更精准的累及淋巴结（involved-node radiotherapy ，INRT）或累及部位照射（involved-site radiotherapy ，ISRT）所替代。附：
15、INRT：化疗前充分对肿瘤进行评估，在放射治疗体位下行PET-CT检查，并融合至化疗后放疗的定位CT中，准确照射所有化疗前大体肿瘤位置，即为INRT。该定义强调：一是射野就是化疗前大体肿瘤体积（Gross-tumor volume，GTV）的范围，二是必须有化疗前精确的治疗体位下的PET-CT评估。ISRT：无法获取化疗前治疗体位下的PET影像时，可以通过适度增大射野来涵盖治疗中的不确定性因素。参考化疗前后的影像学信息，勾画出化疗前肿瘤位置，并外放一定边界对不确定性予以补偿。ISRT靶区定义与勾画：ISRT结内病变：目前ISRT作为化疗敏感的NHL和HL标准靶区勾画方法。计划需要以CT模拟为基
16、础，融合其他现代显像手段如PET和MRI。ISRT的靶区主要目的是包括初诊时累及的淋巴结。射野包全化疗前或手术前最初的所有受累区域，但排除临近的正常组织，比如肺、骨、肌肉、肾脏等。化疗前或活检前GTV是勾画临床靶区（Clinical Target Volume，CTV）的基础。出于对存在疑问的亚临床病灶和对原始肿瘤显像准确性的考虑，可以在设置CTV时，基于临床判断适当扩充边界。对于惰性NHL，采用单纯放疗时，倾向采用扩大照射野。例如，FL的射野应该较同样受累时的DLBCL化疗后的射野更大。照射时在CTV基础上充分考虑器官运动形成的内靶区（internal target volume，ITV），
17、之后形成计划靶区（planning target volume，PTV）。ISRT结外病变：结外病变的射野原则与结内病变类似。但在某些结外器官原发病变中，CTV需要包括整个器官，如眼、乳腺、胃、唾液腺和甲状腺。在其他的结外器官中，如肺、骨和皮肤等，可考虑部分器官照射。多数情况下，不需进行未受累淋巴结的预防照射。放疗剂量：HL的根治剂量为3640 Gy，化疗后达晚期缓解（complete remission，CR）（亚临床病灶）2030 Gy。低度恶性NHL的根治性照射剂量为2430 Gy，DLBCL化疗CR后巩固性放疗3040 Gy，PR后的巩固剂量为4050 Gy。结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤
18、（Extranodal NK/T-cell lymphoma，nasal type，ENKTL）的根治照射剂量为5056 Gy。五、淋巴瘤综合治疗总论作为一组临床特点不尽相同、诊断标准与治疗方式各异的恶性肿瘤，在诊断时，需明确淋巴瘤患者的病理亚型和预后不良的分子病理改变，通过相关影像诊断技术明确患者分期，综合临床表现和实验室检查，根据各自的预后风险的评判标准，判断其预后；选择包括合理的内科治疗手段（化疗、靶向治疗和（或）生物免疫治疗等）、放疗及必要的手术治疗等，进行综合治疗。以期最大限度地实现临床治愈或疾病长期无进展生存，最大限度地改善患者的生活质量。六、淋巴瘤的中医药治疗淋巴瘤常见中医证型虚
19、实夹杂，多为两种或多种证候要素组成的复合证候；可分为气虚、阴虚、血虚、痰湿、血瘀、气滞等六种证候；目前中医治疗淋巴瘤主要在减轻内科治疗和放疗后的不良反应，改善食欲、体力及免疫低下等方面发挥辅助治疗的作用，对于终末期患者起支持治疗的作用。适应人群：内科治疗及放疗期间、治疗后恢复期及晚期患者。治疗方法：口服汤药、中成药、中成药制剂及外敷、针灸等其他中医疗法。七、常见淋巴瘤病理类型的临床特点、诊断与治疗（一）霍奇金淋巴瘤（HL）HL是一种独特的淋巴系统恶性疾病，男性多于女性，男女之比为1.411.3。其发病年龄在欧美发达国家呈较典型的双峰分布，分别在1539岁和50岁以后；而包括中国在内的东亚地区，
20、发病年龄多在3040岁，呈单峰分布。1. 临床表现：90%的HL以淋巴结肿大为首发症状，多起始于一组受累的淋巴结，以颈部和纵隔淋巴结最常见，随着病情进展可逐渐扩散到其他淋巴结区域，晚期可累及脾、肝、骨髓等。患者初诊时多无明显全身症状，20%30%的患者可伴有B症状，包括不明原因的发热、盗汗和体重减轻，还可以有瘙痒、乏力等症状。2. 病理分类及诊断：根据2017年修订版WHO淋巴瘤分类，HL分为经典型和结节性淋巴细胞为主型两大类型，经典型HL（Classic Hodgkin lymphoma，cHL）可分为4种组织学亚型，即结节硬化型、富于淋巴细胞型、混合细胞型和淋巴细胞消减型；结节性淋巴细胞为
21、主型少见，约占HL的10%。HL起源于生发中心的B淋巴细胞，形态学特征表现为正常组织结构破坏，在混合性细胞背景中散在异型大细胞，如ReedSternberg（R-S）细胞及变异型R-S细胞。典型R-S细胞为双核或多核巨细胞，核仁嗜酸性，大而明显，细胞质丰富；若细胞表现为对称的双核时则称为镜影细胞。结节性淋巴细胞为主型HL中的肿瘤细胞为淋巴细胞为主型（lymphocyte predominant，LP）细胞，过去称为淋巴细胞和组织细胞（lymphocytic-histocytic cell，L-H细胞），细胞核大、折叠，似爆米花样，故又称为爆米花（popcorn）细胞，其核仁小、多个、嗜碱性。L
22、P被PD-1阳性的T细胞环绕。越来越多的证据提示完全呈弥漫生长的结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma nodular lymphocytic predominance type，NLPHL）和富于T细胞/组织细胞的大B细胞淋巴瘤重叠。诊断HL应常规检测的IHC标记物包括CD45（LCA）、 CD20、CD15、CD30、PAX5、CD3、MUM1、Ki-67和EBV-EBER。cHL常表现为CD30（+）、CD15（+）或（-）、PAX5 弱（+）、MUM1（+）、CD45（-）、CD20（-）或弱（+）、CD3（-），BOB1（-）、OCT2（-/+）、部分病例
23、EBV-EBER（+）。NLPHL为CD20（+）、 CD79（+）、BCL6（+）、CD45（+）、CD3（-）、CD15（-）、CD30（-）、BOB1（+）、）OCT2（+）、EBV-EBER（-）。在进行鉴别诊断时需增加相应的标记物，以鉴别ALCL或DLBCL等。治疗和预后相关的标志物包括PD-1、PD-L1和P53等。骨髓细胞学检查显示骨髓有核细胞增生活跃或明显活跃，部分病例嗜酸粒细胞增多。若肿瘤细胞骨髓漫润，可找见本病特征性的R-S细胞。骨髓穿刺细胞学涂片找到R-S细胞阳性率较低，仅3%左右；骨髓活检可提高到9%22%。如有混合性细胞增生，小淋巴细胞明显，呈流水样结构，提示有cHL
24、的可能，要引起注意。3. 治疗原则（1）NLPHL：IA/IIA期（无大肿块）：观察或局部放疗。IB/IIB期和IA/IIA期（有大肿块）：局部放疗 化疗利妥昔单抗治疗。III/IV期：化疗 利妥昔单抗 局部放疗。一线化疗方案可选择ABVD方案（多柔比星+博来霉素+长春花碱+达卡巴嗪）、CHOP方案（环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）、CVP方案（环磷酰胺+长春新碱+泼尼松）等 利妥昔单抗治疗。（2）cHL：I和II期：化疗26周期 + IFRT或ISRT。其中预后良好的早期HL，ABVD方案化疗23周期，序贯IFRT或ISRT 20-30Gy，未达CR的患者可适当提高照射剂量；如化疗后P
25、ET-CT评价代谢完全缓解（Complete metabolic response，CMR）的患者，如不选择ISRT，需要延长化疗至6周期。预后不良组中不具有巨块的早期HL，ABVD方案化疗4周期后，序贯30Gy IFRT；如在ABVD方案化疗2周期后接受PET-CT复查，且评价为阳性（未达CMR）的患者，建议序贯BEACOPPesc方案2周期及30-36GyIFRT或INRT；具有纵隔巨块、淋巴结直径5cm或存在B症状的早期预后不良的HL，ABVD方案化疗46周期，序贯IFRT，未达CR的患者可适当提高照射剂量；或选择BEACOPPesc方案化疗2周期，序贯ABVD方案2周期和IFRT。II
26、I和IV期：可以选择ABVD方案化疗8周期，未达CR或有大肿块的患者，行IFRT；或选择6周期BEACOPPesc方案化疗，化疗后PET-CT评价未达CMR的患者，序贯IFRT。对于60岁的老年患者，可选用不含博来霉素方案（如AVD）治疗。初治患者的一线化疗方案包括ABVD方案、Stanford V方案（多柔比星+长春花碱+氮芥+长春新碱+博来霉素+足叶乙苷+泼尼松，每周给药）或BEACOPPesc方案（足叶乙苷+多柔比星+环磷酰胺+长春新碱+博来霉素+泼尼松+甲基苄肼）方案。复发/难治患者接受二线治疗方案包括DHAP方案（地塞米松+高剂量阿糖胞苷+顺铂）、DICE方案（地塞米松+异环磷酰胺+
27、顺铂+足叶乙苷）、ESHAP方案（足叶乙苷+甲强龙+高剂量阿糖胞苷+顺铂）、GDP方案（吉西他滨+顺铂+地塞米松）、GVD方案（吉西他滨+长春瑞滨+脂质体多柔比星）、ICE方案（异环磷酰胺+卡铂+足叶乙苷）、IGEV（异环磷酰胺+吉西他滨+长春瑞滨）、miniBEAM方案（卡氮芥+足叶乙苷+阿糖胞苷+米尔法兰）和MINE方案（美司那+异环磷酰胺+米托蒽醌+足叶乙苷）等。对于一般状态好的年轻患者，解救治疗缓解后，应该选择高剂量化疗联合自体造血干细胞移植（High dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem cell transplan
28、tation，HDC/AHSCT）作为巩固治疗，对于初治时未曾放疗的部位，也可放疗。对于复发/难治患者可以选择程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）单抗作为解救治疗。对于CD30阳性的复发/难治患者，可选择CD30单抗（brentuximab vedotin，BV）。4.HL预后因素（见附件3.1）（1）初治早期HL的不良预后因素：不同研究组关于早期HL的不良预后因素略有不同。（2）晚期HL的不良预后因素：国际预后评分（international prognostic score，IPS）：白蛋白 40g/L；血红蛋白 105g/L；男
29、性；年龄 45岁；期病变；白细胞增多， 15109/L；淋巴细胞减少，占白细胞比例 8%和（或）计数80%阳性，尤其是生发中心细胞型，最好再增加相应的FISH检测，以鉴别伴MYC、BCL2和（或）BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤。如果没有条件做FISH检测，要评价MYC蛋白（40%为界值），BCL-2（50%界值），称双表达（Double express，DE）淋巴瘤，提示预后不良。 另外预后和治疗的相关指标还包括PD-1、PD-L1和P53等。骨髓细胞学：当DLBCL骨髓侵润时，可见到瘤细胞胞体较大，染色质粗糙，核仁多个、但不明显，胞质灰蓝色、有少量空泡。（3）预后指标：国际预后指数（Int
30、ernational Prognostic Index，IPI）是目前国际上常用的DLBCL预后评分系统26。此系统依据5个独立的不良预后因素，即年龄60岁、期、结外累及部位数目1、美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）行为状态（performance status，PS）评分2、血清LDH水平正常上限，每一个不良预后因素为1分。 01分为低危组；2分为低中危组；3分为高中危组；45分为高危组。对于应用利妥昔单抗治疗的患者，可以采用修正的IPI预后指数（Revised IPI，R-IPI），此系统包含与IPI相同的5个独立不良预后因
31、素，每一个不良预后因素为1分。0分为预后非常好；12分为预后好；35分为预后差。对于年龄60岁的患者，可以采用年龄调整的IPI预后指数（Age adjusted IPI，aaIPI），aaIPI有3个不良预后因素，包括：分期IIIIV期、血清LDH水平正常上限和ECOG PS评分2，其中0分为低危、1分为中低危、2分为中高危、3分为高危。近年来在IPI基础上将年龄和LDH进一步分层形成的NCCN-IPI预后系统，更能准确预测患者预后。NCCN-IPI也由上述5种不良预后因素构成，但年龄分为3个组，年龄40岁而60岁，积1分，年龄60岁而75岁，积2分，年龄75岁，积3分；血清LDH水平分两组，
32、1倍至3倍，积1分，3倍，积2分；结外受累定义为骨髓、中枢神经系统、肝脏、消化道或肺的受累；ECOG评分2分；分期III-IV期。最高积8分，NCCN-IPI评分01分为低危组；评分23分为低中危组；评分34分为高中危组；评分6分为高危组（见附件3.2）。（4）治疗原则：DLBCL的治疗原则是以内科治疗为主的多学科综合治疗。内科治疗包括化疗和免疫治疗。治疗策略应根据年龄、IPI评分和分期等因素而定。对高肿瘤负荷患者，可以在正规化疗开始前给予一个小剂量的诱导治疗，药物包括泼尼松长春新碱，以避免肿瘤溶解综合征的发生。对乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）携带或感染患者，应密切
33、监测外周血HBV-DNA滴度，并选择适当的抗病毒治疗。I和II期DLBCL的初始治疗：对I和II期无大肿块患者，可以选择R-CHOP方案化疗34周期 + 放疗，或R-CHOP方案化疗6周期 放疗。对I和II期有大肿块患者，可以选择R-CHOP方案68周期 放疗。III和IV期患者的初始治疗 ：可选择参加临床试验，或进行R-CHOP 方案化疗68个周期。可选择治疗开始前和治疗结束时进行PET-CT检查，根据其结果制定和调整治疗方案。化疗后未达CR的患者，针对残存病灶行ISRT。初治患者化疗后疗效评价CR或未确认的完全缓解（Uncomfirmed Complete remission，CRu），放
34、疗3040Gy，部分缓解（Partial Response，PR）患者，放疗4050Gy。年龄超过 80 岁的虚弱患者：初始治疗可以选择R-miniCHOP方案。左室功能不全的患者初始治疗可以选择RCEPP方案、RCDOP方案、DA-EPOCH-R方案、RCEOP方案和RGCVP方案。中枢神经系统（Central nervous system ，CNS）预防：伴有 46 个CNS受侵的危险因素的患者（危险因素包括：年龄 60 岁、 LDH 升高、 III 期或 IV期、 ECOG PS 1、结外病变 1、肾或肾上腺受累）、病变累及鼻旁窦、椎旁，HIV 相关淋巴瘤、 原发睾丸和乳腺的DLBCL
35、，发生CNS受侵的风险可能会增加，应考虑中枢神经系统预防。预防的方法存在争议，可采用鞘内注射4 8 剂的甲氨蝶呤和（或）阿糖胞苷，或全身应用 3 3.5 g/m2甲氨蝶呤进行预防性治疗。一线巩固治疗：治疗后达到CR的年轻高危患者可以考虑进行HDC/AHSCT。解救治疗：对适合HDC/AHSCT的患者，可采用的解救化疗方案包括：DICE方案、DHAP方案、ESHAP方案、GDP方案、ICE方案和MINE方案。先用解救化疗方案 利妥昔单抗进行诱导治疗，缓解后行HDC/AHSCT。对不适合HDC/AHSCT的患者，可采用的解救治疗方案包括：苯达莫司汀单药、CEPP方案、CEOP方案、DA-EPOCH
36、方案、GDP方案、GemOx方案；以上方案可联合利妥昔单抗。也可采用利妥昔单抗单药或姑息性放疗。部分患者仅能接受最佳支持治疗。合适的患者也可考虑行异基因造血干细胞移植治疗。（5）特殊原发部位DLBCL1）原发中枢神经系统DLBCL：是指原发于脑内或眼内的DLBCL，不包括硬脑膜淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、淋巴瘤继发中枢神经系统受侵及免疫缺陷相关淋巴瘤。原发中枢神经系统DLBCL不足NHL的1%，约占原发脑肿瘤的2%3%。中位发病年龄约为60岁，男性略多于女性。临床表现：50%80%的患者出现局灶性症状，常伴有精神和反应水平的改变；由于颅内压升高可引起恶心、呕吐、头痛等症状。软脑膜病变可导致头
37、痛和非对称性颅神经功能异常。眼内淋巴瘤表现为视力模糊、视野缺损等。 诊断：影像学上表现为中枢神经系统的结节或肿物。MRI是首选的检查方法，可见病灶在T1加权像呈低信号或等信号，T2加权像呈高信号，常伴有水肿。病理学检查仍为确诊本病所必需，可通过立体定向穿刺活检或开颅活检取得。在无法取得肿瘤组织活检时，脑脊液细胞学检查阳性也可接受，脑脊液流式细胞分析可作为辅助性诊断手段。需与本病鉴别的疾病包括脱髓鞘疾病、亚急性梗死及感染所致的颅内占位性病变、脑胶质瘤和转移瘤。尤其应注意鉴别影像学表现与本病相似和激素治疗有效的疾病，如多发性硬化和神经系统结节病。原发中枢神经系统DLBCL的血管周围浸润更为明显，肿
38、瘤细胞形态多类似生发中心母细胞，基本上起源于非生发中心B细胞，Ki-67阳性细胞比例常超过90%。病理诊断时免疫组化检查抗体选择与DLBCL相同。治疗原则：本病的治疗以内科治疗为主。皮质激素类药物可以迅速缓解症状，但若未经化疗或放疗，肿瘤多在短期内复发。在活检前，不推荐使用皮质激素类药物，但颅内高压危及生命时除外。化疗是最主要的治疗，选用药物的原则是能透过血脑屏障。首选的化疗方案为包含高剂量甲氨蝶呤的方案，可联合利妥昔单抗，能够有效延长患者生存时间。一线治疗达到CR/CRu的患者可进行巩固治疗，包括HDC/AHSCT、高剂量阿糖胞苷+/-足叶乙苷。化疗抗拒或未达CR患者建议放疗。复发耐药的患者
39、可选择高剂量甲氨蝶呤利妥昔单抗方案（缓解期12个月）、替莫唑胺利妥昔单抗方案、包含高剂量阿糖胞苷的方案、拓扑替康单药、培美曲塞单药等，解救治疗有效患者可考虑HDC/AHSCT。放疗可有效缩小肿瘤，缓解症状，与单纯支持治疗比较，可延长患者生存时间。放疗方法一般是全脑照射+局部肿瘤区照射。但单纯放疗复发率高，且可造成一定神经毒性，因此仅限于不能接受化疗的患者。放疗可以作为化疗后的巩固治疗，但对于化疗后获得CR的老年患者（60岁），行巩固放疗的利弊尚有一定争议。手术在本病中的作用仅限于活检，完整切除肿瘤并无益处。预后：本病恶性程度较高，支持治疗的中位生存时间仅为23个月，单纯手术为35个月，单纯放疗
40、约为1216个月，经含高剂量甲氨蝶呤方案化疗后为2584个月。最重要的预后因素为年龄和体力状况评分。2）原发睾丸DLBCL：原发睾丸DLBCL占睾丸肿瘤的3%9%，占NHL的1%2%。DLBCL是原发睾丸淋巴瘤最常见的病理类型，占80%90%。本病是60岁以上男性最常见的睾丸恶性肿瘤，中位发病年龄约65岁。临床表现：多表现为睾丸无痛性肿物或肿胀，少数表现为阴囊疼痛。诊断时双侧睾丸同时受累者约占20%，多达35%的患者在病程中对侧睾丸受侵。腹膜后淋巴结肿大者可表现为腹痛和腹腔积液。B症状通常只见于晚期患者。本病易出现结外器官受累，包括中枢神经系统、皮肤、皮下组织、韦氏环、肺和胸膜等。其超声表现主
41、要为：睾丸体积增大，外形光整，睾丸内局限性或弥漫性低回声区，边界可清楚或不清楚，彩超显示有丰富血供，病灶内可有正常睾丸血管穿行。治疗原则：原发睾丸DLBCL应接受包括手术、放疗和免疫化疗在内的综合治疗。患者应接受睾丸切除和高位精索结扎术，术后应行免疫化疗，并配合对侧睾丸预防性放疗和中枢神经系统预防性治疗。期患者还可接受区域淋巴结照射。预后：本病在初始治疗后1014年仍可能出现复发。不良预后因素包括高龄、晚期、LDH升高、B症状、IPI指数高和未经手术或放疗。3）原发纵隔DLBCL：多见于年轻的成年人，中位发病年龄35岁左右，女性略多于男性。肿瘤细胞起源于胸腺B细胞，基因表达谱具有自身独特性，与
42、cHL相似性更高。不同于大多数DLBCL，70%表达CD23和PD-L1。CD30和CD23表达提示为原发纵隔DLBCL。临床表现：临床症状和体征多与快速增大的纵隔肿物相关，可致上腔静脉压迫综合症，心包积液和胸腔积液等。初治时病变常较局限，主要位于前上纵隔，可伴有锁骨上、颈部和肺门淋巴结累及，复发后常伴有广泛的结外器官或组织受侵。I-II期占80%左右，III-IV期少见。治疗原则：化疗方案的选择尚存争议。可选择的方案包括：R-DA-EPOCH或R-CHOP续贯R-ICE等。早期患者首选化疗后序贯放疗，无大肿块且PET-CT阴性的女性患者可以考虑不放疗。因采用CT评价，常可见残存肿物影，无法鉴
43、别是否为肿瘤残存，推荐化疗结束时采用PET-CT评估。复发耐药患者的治疗参照复发耐药的DLBCL。预后：预后优于非特指型DLBCL，采用R-DA-EPOCH方案治疗的5年总生存（overall survival，OS）可以达到90%以上。不良预后因素包括：年龄大、一般状态不佳、分期晚等。2. 滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）FL是欧美地区最常见的惰性淋巴瘤，约占NHL的20%30%，包括我国在内的亚洲地区发病率较低，不足NHL的10%。中位发病年龄约60岁。（1）临床表现：主要表现为多发淋巴结肿大，亦可累及骨髓、外周血、脾脏、韦氏环、胃肠道和软组织等，原发结外者少见
44、。晚期患者多见，约占70%左右。（2）病理诊断：形态学上表现为滤泡中心细胞和中心母细胞的增生，多为滤泡样结节状生长。根据中心母细胞的数量，将FL分为3级：每个高倍镜视野05个中心母细胞为1级、615个为2级、15个以上为3级，FL3级可以进一步分为3a级和3b级，其中3b表现为中心母细胞呈片状分布且缺乏中心细胞。诊断FL应常规检测的IHC标记物包括CD19、CD20、PAX5、CD3、CD10、BCL-2、BCL-6、LMO2、CD21和Ki-67，也包括鉴别诊断所需的标记物，如鉴别慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia，CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（Sma
45、ll lymphocytic lymphoma，SLL）和套细胞淋巴瘤（Mantle cell lymphoma，MCL）的CD23、CD5、cyclin D1。FL常存在t（14；18）易位及所致的Bcl-2蛋白过表达，但随着级别的升高有不同程度的丢失，为确诊带来困难，必要时可以应用FISH进行BCL2检测。2017年修订版WHO淋巴瘤分类新提出十二指肠型滤泡性淋巴瘤，其预后很好，需要与其他胃肠道解剖部位的滤泡性淋巴瘤区分开；新提出的伴IRF4基因重排的大B细胞淋巴瘤，常发生于韦氏环（Waldeyer ring）和颈部淋巴结，儿童及年轻人多见，组织学表现与经典FL一致，免疫组化显示IRF4+、CD10+、BCL6+，分子检测显示有IRF4基因重排，该类型预后相对较好。另外把之前原位滤泡性淋巴瘤改为原位滤泡性肿瘤。骨髓细胞学：当瘤细胞累及骨髓时，有核细胞增生可明显活跃，以FL细胞增多为主，FL细胞较正常淋巴细胞大，胞核圆形或不规则形，核染色质较细，核仁隐约可见，胞质丰富，呈淡蓝色，部分FL细胞可见空泡变性。FL的诊断主要依据病理组织学，当出现FL白血病时，骨髓或外周血可见一定数量的FL细胞。（3）治疗12级FL属于惰性淋巴瘤，治疗策略如下。3级FL的治疗等同于DLBCL。早期FL：、期FL的推荐治疗可选择放疗、免疫化疗放疗、利妥昔单抗化疗或观察等待等。具体治疗选择应根据患