TOMO治疗胰腺癌研究进展.ppt

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1、胰腺癌的现状胰腺癌的现状 Rebecca Siegel MPH, A Cancer Journal for Clinicians,2011,61(4),212-2362中国肿瘤死亡前十位中国肿瘤死亡前十位男性女性 局限无远地转移可手术切除局限无远地转移可手术切除 5年生存率年生存率 20% 中位生存期中位生存期 12-20个月个月 局部进展无远地转移局部进展无远地转移 中位生存期中位生存期 6-10个月个月 已远地转移已远地转移 中位生存期中位生存期 3-6个月个月 手术是目前唯一可根治手段？手术是目前唯一可根治手段？ American Joint Committee on Cancer 20

2、104手术不能解决所有问题手术不能解决所有问题 解剖结构复杂解剖结构复杂血管神经受侵血管神经受侵暴露空间不足暴露空间不足56其他手段治疗结果其他手段治疗结果常规放疗常规放疗 (CRT)延长延长3个月左右中位生存时间个月左右中位生存时间1、2年总生存率为年总生存率为30%和和10%术中放疗术中放疗 (IORT)可缓解疼痛，不延长生存时间可缓解疼痛，不延长生存时间IORT常规外照射常规外照射 (ECRT)2年生存率可达年生存率可达20%左右左右术中粒子植入放疗术中粒子植入放疗 有一定近期效果，开展较晚，有一定近期效果，开展较晚， 无中长期报道无中长期报道化疗或动脉插管化疗化疗或动脉插管化疗20%左

3、右近期有效率，不延长左右近期有效率，不延长 生存时间生存时间化疗化疗+药物靶向治疗正在研究中药物靶向治疗正在研究中 放疗如何？放疗如何？ 常规放疗效果更差常规放疗效果更差技术设备落后技术设备落后治疗范围过大治疗范围过大放疗剂量不足放疗剂量不足78男性，男性，68 岁，胰腺癌岁，胰腺癌.治疗前治疗前CA19-9 764 U/ml，50 Gy/25f调强放疗。调强放疗。治疗后治疗后CA19-9: 1个月个月62.7 U/ml，6个月个月: 220.2 U/ml案例分析案例分析9常规放疗不能手术切除胰腺癌的结果常规放疗不能手术切除胰腺癌的结果Author Therapeutic NO. Failur

4、e Median 2y-Survival Rate Schedule Rate(%) Survival (Y) (%)Mayo clnic 35-37.5 Gy/4w 32 - 8.3 - +5 FU 32 - 10.4 -GITSG 60 Gy/10w 25 24 5.7 5 +5 FU 86 27 12.4 10 40 Gy/6w+5FU 83 26 9.1 10ECOG 40 Gy/4w+5FU 47 32 8.2 6 GITSG 54 Gy/6w+5FU 31 38 10.5 41(1y) Taiwan 50.4-61.2 Gy+Gem 18 - 14.5 15 胰腺癌胰腺癌-54th

5、 ASTRO 大会大会局部晚期胰腺癌放疗局部晚期胰腺癌放疗胰腺癌术后辅助放疗2项回顾性研究胰腺癌术前同步放化疗-2项研究（回顾、II期）胰腺癌生物胰腺癌生物/物理研究物理研究10局部晚期胰腺癌局部晚期胰腺癌摘要摘要编号编号作者作者设计设计目标目标Pancreatic cancerlesions/patients剂量剂量放疗放疗技术技术药物药物随诊随诊切除切除29MD. Chuong回顾无转移76(57边界可切除/17局部晚期)35Gy/5f SBRT 诱导GTX10.5月32/57BR SBRT后可切除,31 R0切除218S. rakhra多中心回顾1.1.1999-12.31.2009局部

6、晚期118( G88,+BEV12/+Taciva18036Gy, 2.4Gy/fG 1000mg/m/week(BEV/Taciva)11月5245-59.4Gy, 1.8Gy/f5FU/CAP220S. Lioyd回顾不同治疗模式局部晚期/边界可切除 22(局部晚期13,边界可切除9)CRT17.4月1/9,1/1328(局部晚期12,边界可切除16)CCRT3/16,3/1264(局部晚期31,边界可切除33)C6/33,0/31362J.M. Vainshtein,I/II不可切除3850-60/25fIMRTG 1000mg/m回顾性研究、回顾性研究、I/II期研究，大分次期研究，大

7、分次/常规分割常规分割+健择健择11局部晚期胰腺癌局部晚期胰腺癌摘要摘要编号编号作者作者设计设计随诊随诊( (月月) )切除切除局部控制局部控制生存生存PFSPFSacute acute toxicitytoxicitylate late toxicitytoxicity其他发现其他发现29MD. Chuong回顾10.532/57BR SBRT后可切除,31 R0切除1 1年年90.2%90.2%(SBRT(SBRT后仍不后仍不可切除可切除) )BR 72.2%BR 72.2%(1(1年年) ,) ,中位中位16.416.4月月42.8III 0III 6(7.9%)LA 68.1%LA 6

8、8.1%(1(1年年), ), 中位中位1515月月41218S. rakhra多中心回顾1152(152(1年年););14(214(2年年) )41(1年);11(2年) DMFRIII 17.8%III 11.9%85(72%)维持健择化疗36(136(1年年););6(26(2年年) )24(1年);4(2年) DMFRIII 21.2%III 19.2%20(38%)维持5FU化疗220 S. Lioyd 回顾17.41/9,1/131 1年年6161中位中位13.813.81年59,2年28 MFS预后因素:年龄(p=0.025),3/16,3/121 1年年8585中位中位24.

9、224.21年82, 2年55 MFS初始边界可切除(p=0.064)6/33,0/311 1年年7979中位中位16.216.21年68, 2年24 MFS完成R0切除(0.084)362J.M. Vainshtein,I/II中位中位21.621.6月月中位中位15.215.2月月, ,26.6%(226.6%(2年年) )中位9.2月CA19-9 90, median OS23.0 月 : 11.1 月, (p 0.01)胰腺癌的物理研究胰腺癌的物理研究编号编号作者作者对象对象病病例例数数发现发现272I.C. Moraru胰腺癌不同影象方法比较靶区勾画存在差别7MRI VT1/VCT为

10、91%, VT2/VCT为81%. MRI平均GTVT2 / GTVT1 接近 1, GTVDWI /GTVT1 为1.8. 1093W. Yang肝和胰腺癌患者SBRT8平均骨结构和标记物的差别3 mm (AP), 4 mm (SI) and 4 mm(RL) .CBCT显示标记物变化 为3 mm(AP), 3 mm (SI), and 2 mm (RL).1094A. Wild局部晚期胰腺癌SBRT40ABC 条件下标记物的 visibility score (1.81 ; n =216)好于自由呼吸条件下标记物的 visibility score (1.51 ; n =57) (p =

11、0.00003).标记物的移动范围平均1.81mm13胰腺癌的生物研究胰腺癌的生物研究编编号号作者作者对象对象病例数病例数发现发现216N. AusbornBRCA表达是生物标记67Cytosolic型 BRCA1 分布增加与更晚分期相关 (p = 0.006). Nucleocytosolic型 BRCA1 分布与RFS下降趋势相关HR 1.4, (p = 0.06594). BRCA1 强度下降与更晚分期相关 (p =0.022), 与OS 和RFS无关.217B. PantazidesGemcitabine的敏感和抗拒基因高通量筛选25 已知敏感基因和46新发现的gemcitabine

12、抑制基因中, 与ATR信号通路基因CHK1, RAD9, HUS1, and CDC25A相关. 9个是纯 ATM/ATR substrates,35 个从以前发表的DNA 损伤敏感性基因中筛出. 23个 gemcitabine抗拒基因引起 HU抑制而诱发 g-H2AX 多态性, 认为这些基因可能是复制刺激反应基因. 发现有8个基因在90%的胰腺癌组织样本中有变异表达14多为回顾性研究多为回顾性研究, 少量患者可转化手术少量患者可转化手术,1年局部控制尚可，近期生存年局部控制尚可，近期生存(2年年)不理想不理想不可手术胰腺癌的治疗处于瓶颈期局部晚期胰腺癌局部晚期胰腺癌15胰腺癌胰腺癌没有突破没

13、有突破前景低迷前景低迷研究兴趣下降研究兴趣下降1617 技术的巨大进展技术的巨大进展三维适形放疗（三维适形放疗（3DCRT）立体定向放疗（立体定向放疗（ /X 刀）刀）调强放射治疗（调强放射治疗（ IMRT ）影像引导放疗（影像引导放疗（ IGRT ）容积调强放疗（容积调强放疗（VMAT）螺旋断层放疗（螺旋断层放疗（TOMO）治疗精度提高范围缩小治疗精度提高范围缩小正常组织受射范围减小正常组织受射范围减小靶区高剂量靶外低剂量靶区高剂量靶外低剂量现代放疗新时代现代放疗新时代1819剂量分布获得巨大改善剂量分布获得巨大改善20高剂量治疗模式高剂量治疗模式 高剂量少分次模式高剂量少分次模式有利于缩短

14、总疗程有利于缩短总疗程有放射生物学优势有放射生物学优势有利于局控率提高有利于局控率提高有利于生存率提高有利于生存率提高21 靶中靶剂量递增照射靶中靶剂量递增照射靶区内剂量层层递增靶区内剂量层层递增靶区外低剂量，靶区内高剂量靶区外低剂量，靶区内高剂量对肿瘤实施在正常组织耐受剂量下的高剂量照射对肿瘤实施在正常组织耐受剂量下的高剂量照射, ,使生物效应剂量提高使生物效应剂量提高符合不同肿瘤体积对剂量需求不同的放射生物学要求符合不同肿瘤体积对剂量需求不同的放射生物学要求剂量模式改变的意义剂量模式改变的意义BED = nd(1+d/) 分次剂量高分次剂量高 正常晚反应组织损伤大；且剂量越高损伤越大正常晚

15、反应组织损伤大；且剂量越高损伤越大 生物有效剂量生物有效剂量 治疗时间治疗时间 加速再增殖加速再增殖 高剂量少分次：实质器官或并行器官放射不敏感肿瘤高剂量少分次：实质器官或并行器官放射不敏感肿瘤 慎用或禁用高剂量少分次：腔道器官或串行器官肿瘤慎用或禁用高剂量少分次：腔道器官或串行器官肿瘤2223 Before 治疗计划治疗计划23靶中靶治疗计划靶中靶治疗计划24胰腺位于腹膜后有接受高剂量条件胰腺位于腹膜后有接受高剂量条件胰腺组织本身可以接受高剂量照射胰腺组织本身可以接受高剂量照射胰腺周围剂量限制器官胃十二指肠胰腺周围剂量限制器官胃十二指肠大体积有大体积有50Gy常规放疗耐受量常规放疗耐受量小范

16、围可耐受更高的放疗剂量小范围可耐受更高的放疗剂量手术可解除非肿瘤胃肠并发症手术可解除非肿瘤胃肠并发症小体积胰腺癌高剂量照射可行小体积胰腺癌高剂量照射可行胰腺可接受高剂量照射胰腺可接受高剂量照射25 于金明于金明 13 5-7Gy(70-90%) 100 92.3 70 40-48Gy/5-8次次 蔡晶蔡晶 18 4-7Gy（90%） 72.2 55.6 27.8 32-44Gy /5-9次次 周桂霞周桂霞 23 4-7Gy 81.2 26 20-40Gy /21-42Gy 夏廷毅夏廷毅 52 3-5Gy（50%） 87.5 76.9 46.7 40-51Gy/10-17次次 56.5 23.1

17、 李金高李金高 32 1.8Gy/45Gy+化疗化疗 31.3 9.4提高剂量可提高疗效提高剂量可提高疗效作者例数作者例数 剂量剂量 有效率（有效率（%） 1年（年（%） 2年（年（%）26Author Stages NO.Technology Dose (Gy) LCR (%) Median 1y-Survival Survival (M) Rate (%)Koong LA 15 SBRT 15-25/f 100 11 LA 16 IMRT+SBRT 45+25/f 94 7.7Stanford LA 75 SBRT 25/f 80 11.4 50Kim LA 19 SBRT 33-39/3

18、f 10 21.1 LA 21 IMRT+SBRT 40+13-19/f 13 57.9高剂量提高局控率高剂量提高局控率27现代放射治疗胰腺癌的具体步骤现代放射治疗胰腺癌的具体步骤 真空负压袋固定体位真空负压袋固定体位 立体定位框架体表定位立体定位框架体表定位 体表标记验证摆位误差体表标记验证摆位误差 CT离线验证靶区误差离线验证靶区误差 体位固定及验证方式体位固定及验证方式 28定位扫描方式定位扫描方式 CT扫描或扫描或PET/CT 口服造影剂口服造影剂50ml+造影剂造影剂5ml 静脉造影剂强化静脉造影剂强化扫描范围及层厚扫描范围及层厚 膈顶到第三腰椎下缘膈顶到第三腰椎下缘 层厚层厚5mm

19、，间距，间距5mm 自主呼吸状态下自主呼吸状态下 慢慢CT扫描（层扫描（层/ 5秒）秒）29照射范围照射范围 淋巴引流区不作为靶区淋巴引流区不作为靶区 GTV：增强：增强CT或或PET/CT上可见上可见肿瘤体积肿瘤体积 CTV：GTV外扩外扩5-8 mm PTV：胰头十二指肠侧在：胰头十二指肠侧在CTV 外扩外扩5 mm，胰体尾在，胰体尾在CTV外扩外扩10 mm30 靶区勾画靶区勾画 31治疗前准备治疗前准备 胰头癌伴有阻塞性黄疸胰头癌伴有阻塞性黄疸较重时首先减黄术后再行治疗较重时首先减黄术后再行治疗开剖手术减黄最好行胃肠吻合开剖手术减黄最好行胃肠吻合轻度黄疸可治疗观察后再减黄轻度黄疸可治疗

20、观察后再减黄无黄疸和胰体尾癌按计划放疗无黄疸和胰体尾癌按计划放疗32计划要求计划要求治疗计划要求治疗计划要求伽马刀：伽马刀：50%剂量线覆盖剂量线覆盖100% PTV 60%剂量线覆盖剂量线覆盖90% 以上以上CTV 70%剂量线覆盖剂量线覆盖80%以上以上GTV敏感器官限量敏感器官限量十二指肠：十二指肠：50 Gy 3cc，45 Gy 5cc；胃胃: 50 Gy 5cc，45 Gy 10cc;脊髓脊髓 ： 30Gy，肾，肾:V2030%，V5010%; 肝：肝：V3030%33处方剂量处方剂量 Head of PC PTV 45-51 Gy CTV 55-60 Gy GTV 60-70 Gy

21、 Body &tail of PC PTV 40-50 Gy CTV 50-55 Gy GTV 60-70 Gy3-4 Gy/f, 15-17 f4-5 Gy/f, 10-13 f 入组条件入组条件组织学、病理学或剖腹探查确诊不能或不愿手术患者组织学、病理学或剖腹探查确诊不能或不愿手术患者无病理诊断，需有临床、影像学诊断并经多学科确诊无病理诊断，需有临床、影像学诊断并经多学科确诊ECOG评分评分0-2分分重要器官功能基本正常重要器官功能基本正常无明显腹腔积液无明显腹腔积液耐受固定体位耐受固定体位30分钟以上分钟以上签署治疗知情同意书签署治疗知情同意书体部伽马刀治疗局限期体部伽马刀治疗局限期胰腺

22、癌患者胰腺癌患者34 生存率生存率( (%) )Stage Caces 1y 2y 3y 4y 5y MS P valueI-II 59 68 34 30 21 17 17III 52 28 14 4 8Head 75 53 30 24 15Body 36 42 13 6 9Pathology 40 43 18 15 12No Pathology 71 53 28 20 14111例胰腺癌患者结果统计例胰腺癌患者结果统计 0.00010.00220.6778常冬姝，夏廷毅等常冬姝，夏廷毅等, ,中华放射肿瘤杂志中华放射肿瘤杂志, ,2009;18(6):470-47335放射反应放射反应 To

23、xicity 0IIIIII IVAcute reaction Gastrointestinal reactions 28 64 15 4 0 Hematological 51 48 10 2 0Late phase reaction Gastric ulcer 6 Duodenal ulcer 4 Duodenal stenosis 3 3637 特征特征 N=174 % 年龄年龄( (岁岁) ) 中位中位 65 65 范围范围 33-88 33-88 性别性别 男男111111 64 64 女女6363 36 36 ECOG 评分评分 0 02020 11 11 1 1116116 67

24、67 2 23838 22 22 原发部位原发部位 头部头部127127 73 73 体尾部体尾部4747 27 27 诊断依据诊断依据 病理病理4040 23 23 手术无法切除手术无法切除2222 13 13 CT-PET/CT3030 17 17 其它影像其它影像8282 47 47174例例I-III期胰腺癌患者临床特征期胰腺癌患者临床特征 38T分期分期241243372149655N分期分期01357813922AJCC分期分期I3520II4325III9655肿瘤靶区容积（肿瘤靶区容积（cm3）中位中位47.7平均平均47.6范围范围8.2-305.7 174例例I-III期胰

25、腺癌患者临床特征期胰腺癌患者临床特征 39 剂量（剂量（Gy）D100D90D80最大剂量最大剂量中位剂量中位剂量中位分次量中位分次量3.13.94.2 6.0 4.6中位总剂量中位总剂量48.061.165.2 87.3 68.8中位中位BED63.685.594.0 139.1 100.8注：注：D100，100%肿瘤体积所接受的最小治疗剂量；肿瘤体积所接受的最小治疗剂量；D90，90%体积肿瘤体积接受的体积肿瘤体积接受的治疗剂量；治疗剂量；D80，80%肿瘤体积所接受的治疗剂量；最大剂量，肿瘤组织所接受肿瘤体积所接受的治疗剂量；最大剂量，肿瘤组织所接受的最大治疗剂量；中位剂量，的最大治疗

26、剂量；中位剂量，100%肿瘤体积所接受的中位治疗剂量。肿瘤体积所接受的中位治疗剂量。肿瘤靶区剂量肿瘤靶区剂量40 1y OS2y OS3y OS4y OS5y OSMS（m）Stage I 79%46%32%21%21%19.4Stage II 55%18%15%15%15%13.1Stage I/II 66%31%23%18%18%16.1Stage III 33%12%3%3%1%7.6 StageI-III 47%20%12%9%9%11.3 OS: Overall Survival, MST: Median Survival Time生存率生存率4142毒副反应毒副反应 毒性毒性 I

27、TotalN%N%N%N %早期急性反应早期急性反应恶心、呕吐恶心、呕吐104601810116133 76白细胞降低白细胞降低46261161157 33血小板降低血小板降低74633216 9阻塞性黄疸阻塞性黄疸323200 6 4胃十二指肠溃疡胃十二指肠溃疡95320012 7晚期毒性反应晚期毒性反应胃溃疡胃溃疡-95-9 5十二指肠溃疡十二指肠溃疡-2112-21 12消化道梗阻消化道梗阻-16916 943 预后因素预后因素死亡风险比死亡风险比95%可信区间可信区间 P ECOG评分（评分（0-1 vs. 2）0.6410.433-0.9500.027AJCC分期（分期（I/II v

28、s.III） 0.4010.281-0.5710.001治疗剂量（根治治疗剂量（根治 vs. 姑息）姑息） 0.5400.354-0.8250.004后续综合治疗（有后续综合治疗（有 vs. 无）无） 0.4060.275-0.5980.001 注：注：ECOG，东部肿瘤协作组；，东部肿瘤协作组；AJCC，美国癌症联合委员会。，美国癌症联合委员会。 预后多因素预后多因素Cox回归分析回归分析44 Before 1 month after 9 months after45 Before 5 years after SBRT女，女，58y，胰腺癌患者；，胰腺癌患者；Before48 months

29、after SBRT5 months after SBRT男男, 60y, 胰腺癌患者；胰腺癌患者； 3 months after SBRT案例案例46螺旋断层调强放射治疗螺旋断层调强放射治疗47突破性的设计原理突破性的设计原理CT断层扫描成像聚焦照射肿瘤断层扫描成像聚焦照射肿瘤剂量分布实现三高：剂量分布实现三高： 高度适形，高度均匀和高度保护高度适形，高度均匀和高度保护治疗范围长，同时治疗多处病灶治疗范围长，同时治疗多处病灶在线图像验证每次治疗精度较高在线图像验证每次治疗精度较高剂量引导放疗或自适应放疗功能剂量引导放疗或自适应放疗功能48剂量分布优势明显剂量分布优势明显剂量分布形状多变：马鞍

30、型，蝴蝶型，剂量分布形状多变：马鞍型，蝴蝶型，C 型或环型等型或环型等 特殊部位：如乳腺癌、胸膜间皮瘤及头皮恶性肿瘤等特殊部位：如乳腺癌、胸膜间皮瘤及头皮恶性肿瘤等长而复杂肿瘤：全中枢神经系统，全骨髓或全淋巴等长而复杂肿瘤：全中枢神经系统，全骨髓或全淋巴等多发病灶肿瘤：全身各处多发转移瘤或多发骨转移等多发病灶肿瘤：全身各处多发转移瘤或多发骨转移等剂量分布优势明显剂量分布优势明显49剂量分布优势明显剂量分布优势明显50治疗时在线验证治疗时在线验证51单位（mm）XYZRoll平均值3.91 5.10 2.08 0.52 标准偏差3.21 4.49 1.89 0.61 摆位误差摆位误差TOMO治疗

31、前，治疗前，316次患者次患者CT扫描误差分析扫描误差分析TOMO靶区内剂量递增治疗胰腺癌临床一期试验靶区内剂量递增治疗胰腺癌临床一期试验特征特征 N=25时间时间2011.10-2012.3年龄（岁）年龄（岁）中位年龄中位年龄66范围范围42-78性别性别男男/女女14/15诊断标准诊断标准病理病理/临床临床10/15肿瘤位置肿瘤位置头颈部头颈部/体尾部体尾部19/6AJCC分期分期+/8/11/6随访时间随访时间中位时间（月）中位时间（月）5范围范围3-953TOMO靶区内剂量递增治疗胰腺癌临床一期试验靶区内剂量递增治疗胰腺癌临床一期试验处方剂量：处方剂量：PTV, CTV, GTV: 5

32、0Gy, 60Gy, 70Gy胃限制剂量胃限制剂量 ： 十二指肠限制剂量：十二指肠限制剂量：1cc55Gy 1cc50Gy 3cc50Gy 3cc45Gy5cc45Gy 5cc40Gy10cc40Gy 10cc35GyMAX60Gy MAX55Gy治疗时间：治疗时间：15f/3w随访时间随访时间：治疗后治疗后1、3、6m相关检查：相关检查：CT检查，检查，PET/CT，胃镜检查，胃镜检查毒副反应评价标准：毒副反应评价标准： CTC-3.0标准标准54 N=25比例（比例（%） 部分缓解率部分缓解率 36 局部稳定率局部稳定率 52 总有效率总有效率 88 疼痛缓解率疼痛缓解率81（17/21）

33、近期疗效近期疗效55部位部位1cc (Gy)5cc (Gy)10cc (Gy)max (Gy)胃胃42.6136.9633.8150.60十二指肠十二指肠45.4136.9832.0056.15放射性毒副反应放射性毒副反应 Toxicity 0IIIIII IVAcute reaction Gastrointestinal reactions 18 2 5 0 0Late phase reaction Gastric/Duodenal ulcer 20 0 3 2 0 Duodenal stenosis 24 0 0 1 056胃十二指肠限制剂量胃十二指肠限制剂量57案案 例例剖腹探查后，剖腹探查后，TOMO治疗前治疗前 靶区勾画靶区勾画 TOMO治疗治疗3个月个月58案案 例例TOMO治疗前治疗前 靶区勾画靶区勾画 TOMO治疗治疗4个月个月SBRT has great potential but must beexecuted with care and caution.Lets learn from each other.not from the guys floating barges down river.Thanks to All!网址：网址： E-mail: