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1、肿瘤标志物检测的影响因素肿瘤标志物检测的影响因素 郴州市第一人民医院儿童医院检验科郴州市第一人民医院儿童医院检验科李胜涛李胜涛2015.9.18主要内容一、肿瘤标志物的定义一、肿瘤标志物的定义二、二、 理想的肿瘤标志物理想的肿瘤标志物三、影响血液和体液中肿瘤标志物浓度的因三、影响血液和体液中肿瘤标志物浓度的因素素四、肿瘤标志物检测的影响因素四、肿瘤标志物检测的影响因素 Other Diseases其它疾病其它疾病36.6% Cardiopathy心脏病心脏病17.74% Several Tumors 多种肿瘤多种肿瘤 24.9%Cerebrovascular Diseases 脑血管疾病脑血管
2、疾病 21.28%恶性肿瘤、恶性肿瘤、脑血管疾病、脑血管疾病、心脏心脏病病 = =高死亡率！高死亡率！肿瘤早期诊断早期根治的重要性肿瘤早期诊断早期根治的重要性肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病，死亡肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病，死亡率高，因此人们害怕肿瘤。而防治肿瘤的最率高，因此人们害怕肿瘤。而防治肿瘤的最好办法是早期诊断、早期治疗。好办法是早期诊断、早期治疗。如胃癌早期行根治术，如胃癌早期行根治术，5 5年生存率达年生存率达90%90%，如，如侵及肌层则下降为侵及肌层则下降为50-70%50-70%，如侵入浆膜则仅，如侵入浆膜则仅为为8-17%8-17%。 所以人们对肿瘤标志物的检测寄予了
3、极所以人们对肿瘤标志物的检测寄予了极大的希望。那么肿瘤标志物测定能否达到早大的希望。那么肿瘤标志物测定能否达到早期诊断的目的？能否对一般人群进行筛查？期诊断的目的？能否对一般人群进行筛查？其临床意义到底有多大？评价有多高？引起其临床意义到底有多大？评价有多高？引起了医学界的争议。了医学界的争议。 目前临床应用中常见的问题目前临床应用中常见的问题1. 1. 对肿瘤标志物在肿瘤诊断中的作用认识和对肿瘤标志物在肿瘤诊断中的作用认识和评价不一致，甚至错误。评价不一致，甚至错误。2. 2. 纠正纠正“不用不用”和和“滥用滥用”两个极端。两个极端。一、一、肿瘤标志物的定义肿瘤标志物的定义 肿瘤标志物肿瘤标
4、志物（tumor markertumor marker，TMTM）是指在是指在肿瘤的发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身所产肿瘤的发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身所产生的或者是由机体对肿瘤细胞反应而产生的，反生的或者是由机体对肿瘤细胞反应而产生的，反映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶（同工酶）、多胺等。素、酶（同工酶）、多胺等。可在肿瘤患者血液或体液中检测到肿瘤标志物。可在肿瘤患者血液或体液中检测到肿瘤标志物。 二、二、 理想的肿瘤标志物应具有：理想的肿瘤标志物应具有： 灵敏度灵敏度100%100%； 特异性特异性100%100%； 器官特异
5、性；器官特异性； 与肿瘤的大小或分期有关；与肿瘤的大小或分期有关； 与预后有关；与预后有关； 监测肿瘤的复发。监测肿瘤的复发。 然而目前所应用的肿瘤标志物均未达到上述然而目前所应用的肿瘤标志物均未达到上述要求，但如正确合理使用，仍有很大临床价值，要求，但如正确合理使用，仍有很大临床价值，关键是要正确评价肿瘤标志物检测的临床意义。关键是要正确评价肿瘤标志物检测的临床意义。 三、三、影响血液和体液中肿瘤标志物浓度的因素影响血液和体液中肿瘤标志物浓度的因素 1肿瘤的大小和肿瘤细胞的数目：肿瘤越大细肿瘤的大小和肿瘤细胞的数目：肿瘤越大细胞越多，肿瘤标志物的浓度越高。胞越多，肿瘤标志物的浓度越高。 2
6、2肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度：肿肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度：肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度越快，血液循瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度越快，血液循环中肿瘤标志物的浓度越高。环中肿瘤标志物的浓度越高。 3肿瘤组织的血液供应好坏：若血液供应差，肿瘤组织的血液供应好坏：若血液供应差，血液循环中肿瘤标志物的浓度低。血液循环中肿瘤标志物的浓度低。 4肿瘤细胞是否有坏死和坏死的程度：肿瘤肿瘤细胞是否有坏死和坏死的程度：肿瘤细胞坏死后，释放出大量肿瘤标志物，使肿瘤局部细胞坏死后，释放出大量肿瘤标志物，使肿瘤局部和血液中肿瘤标志物的浓度升高。和血液中肿瘤标志物的浓度升高。 5肿瘤细胞的分化
7、程度和肿瘤的分期：肿瘤肿瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期：肿瘤细胞分化程度越差，恶性程度越高，越晚期，产生细胞分化程度越差，恶性程度越高，越晚期，产生的肿瘤标志物越多。的肿瘤标志物越多。 6 6肿瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志物：肿瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志物：有些肿瘤细胞不表达、不携带肿瘤标志物，则有些肿瘤细胞不表达、不携带肿瘤标志物，则在血液和体液中就检测不到。在血液和体液中就检测不到。 7 7肿瘤标志物在体内的降解和排泄速度：肿瘤标志物在体内的降解和排泄速度：若肝、肾功能差，排泄速度慢，则肿瘤标志物若肝、肾功能差，排泄速度慢，则肿瘤标志物在体内可异常升高。在体内可异常升高。四、肿瘤标志物检测
8、的影响因素四、肿瘤标志物检测的影响因素 分析前分析前 1. 1. 标本采集对检测结果的影响标本采集对检测结果的影响: : 前列腺按摩、前列腺穿刺、射精、导尿和直肠前列腺按摩、前列腺穿刺、射精、导尿和直肠镜检查后，血液镜检查后，血液PSAPSA和和PAPPAP值可升高值可升高( (宜在此操作过宜在此操作过后一周取样）；后一周取样）； 肝、肾功能异常和胆道排泄不畅、胆汁淤滞等肝、肾功能异常和胆道排泄不畅、胆汁淤滞等均可造成如均可造成如CEACEA、ALPALP、GGTGGT等浓度增高。等浓度增高。 某些药物会影响肿瘤标志物的浓度，如抗雄激素治某些药物会影响肿瘤标志物的浓度，如抗雄激素治疗前列腺癌时
9、可抑制疗前列腺癌时可抑制PSAPSA产生，导致产生，导致PSAPSA假阴性结果。假阴性结果。 唾液和汗液污染标本可使鳞状上皮细胞癌相关抗原唾液和汗液污染标本可使鳞状上皮细胞癌相关抗原（SCCSCC）、）、CA 19-9CA 19-9浓度升高，浓度升高，CEACEA也会轻度升高。也会轻度升高。2.2.标本保存对检测结果的影响标本保存对检测结果的影响: : 血液标本采集后应及时离心，若从采血到血清血液标本采集后应及时离心，若从采血到血清分离的间隔时间分离的间隔时间60min60min， NSENSE浓度会从血小板中释浓度会从血小板中释放而增高；保存於放而增高；保存於44冰箱中，冰箱中，2424小时
10、内测定；如在小时内测定；如在2 23 3个月内测定，则应个月内测定，则应-20-20保存，保存，避免反复冻融。避免反复冻融。 酶类和激素类肿瘤标志物不稳定，易降解，应酶类和激素类肿瘤标志物不稳定，易降解，应及时测定或低温保存。及时测定或低温保存。 由于红细胞和血小板中也存在神经元特异性由于红细胞和血小板中也存在神经元特异性烯醇化酶（烯醇化酶（NSENSE），因此，样本溶血可使血液中），因此，样本溶血可使血液中NSENSE浓度增高（浓度增高（RBCRBC中有大量的中有大量的NSENSE，1%1%的溶血可使血清的溶血可使血清NSENSE升高升高5ug/L)5ug/L)。 黄疸血样本，会引起黄疸血样
11、本，会引起PSAPSA的检测值升高。的检测值升高。 分析中分析中 1.1.测定方法和试剂对检测结果的影响：测定方法和试剂对检测结果的影响： 从方法学来看，肿瘤标志物测定方法很多，有从方法学来看，肿瘤标志物测定方法很多，有放射免疫测定法，酶联免疫测定法，化学发光免疫放射免疫测定法，酶联免疫测定法，化学发光免疫测定法等，每种测定方法有自己的精密度和重复性测定法等，每种测定方法有自己的精密度和重复性，但手工操作的方法重复性较差，误差比较大，操，但手工操作的方法重复性较差，误差比较大，操作时要特别认真；用自动化仪器进行测定，重复性作时要特别认真；用自动化仪器进行测定，重复性好，误差小。好，误差小。 有
12、研究报道，有研究报道，使用使用1212种不同的种不同的CEACEA试剂盒检测试剂盒检测某一混合血清中某一混合血清中CEACEA的浓度，结果其差异超过的浓度，结果其差异超过100%100%。导致分析间误差的主要原因是没有测定的标准化导致分析间误差的主要原因是没有测定的标准化，包括缺乏统一的抗原、抗原成分、校正品和参考，包括缺乏统一的抗原、抗原成分、校正品和参考方法等。方法等。因此，在工作中要尽量使用同一种方法，因此，在工作中要尽量使用同一种方法，同一种仪器和同一厂家的试剂盒进行测定。同一种仪器和同一厂家的试剂盒进行测定。2. 2. 交叉污染对检测结果的影响：交叉污染对检测结果的影响： 当测定非常
13、高浓度标本时，交叉污染成为当测定非常高浓度标本时，交叉污染成为一个导致假阳性的潜在问题。所以应不时地复一个导致假阳性的潜在问题。所以应不时地复查有无标本被交叉污染。查有无标本被交叉污染。 3. 3. 嗜异性抗体对检测结果的影响：嗜异性抗体对检测结果的影响： 大多数肿瘤标志物的测定中常使用一对鼠单克隆大多数肿瘤标志物的测定中常使用一对鼠单克隆抗体来与肿瘤抗原反应，如果病人血清中存在嗜异性抗体来与肿瘤抗原反应，如果病人血清中存在嗜异性抗体（特别是人抗鼠抗体），它可能在两种鼠单克隆抗体（特别是人抗鼠抗体），它可能在两种鼠单克隆抗体间起抗体间起“桥梁桥梁”作用，导致在无抗原的情况下，出作用，导致在无抗
14、原的情况下，出现肿瘤标志物浓度增高的假象。现肿瘤标志物浓度增高的假象。 分析后：分析后： 1参考值范围：不同标本如血液、尿液、胸、参考值范围：不同标本如血液、尿液、胸、腹水等，必须有不同的参考值。腹水等，必须有不同的参考值。 不同地区、不同人群、不同方法、不同试剂和不同地区、不同人群、不同方法、不同试剂和设备应建立自己的参考值范围。设备应建立自己的参考值范围。 05101520253035治疗治疗0 1 2 3 4 5 6月 2病人基础测定值的变化，对于结果的分析极病人基础测定值的变化，对于结果的分析极有价值。故应监测病人治疗前、治疗中和治疗后各个有价值。故应监测病人治疗前、治疗中和治疗后各个
15、阶段肿瘤标志物含量的变化，最好画一张肿瘤标志物阶段肿瘤标志物含量的变化，最好画一张肿瘤标志物含量的变化的曲线图，以便综合分析。含量的变化的曲线图，以便综合分析。 3一般病人的结果在排除检测方法引起的误差后，一般病人的结果在排除检测方法引起的误差后，上升或下降上升或下降25都有临床价值。对于测定结果特别异常都有临床价值。对于测定结果特别异常的标本必须复查，以防测定误差。的标本必须复查，以防测定误差。 4由于肿瘤标志物测定其临床意义的特殊性，必须由于肿瘤标志物测定其临床意义的特殊性，必须加强与临床的交流和沟通当改变肿瘤标志物检测方法和加强与临床的交流和沟通当改变肿瘤标志物检测方法和试剂时，必须通知
16、临床，否则会影响结果的判断。试剂时，必须通知临床，否则会影响结果的判断。 5必须知道肿瘤标志物的半寿期（手术后必须知道肿瘤标志物的半寿期（手术后降到一半所需的时间），降到一半所需的时间），这有助解释某些肿瘤这有助解释某些肿瘤标志物，如标志物，如AFPAFP和和hCGhCG 的浓度变化，的浓度变化，对于临床疗对于临床疗效判断有重要意义。效判断有重要意义。主要肿瘤标志物经手术后半寿期肿瘤标志物肿瘤标志物半寿期半寿期参考范围参考范围CEA34天天10ng/mLCA19-98.5天天37UmlAFP45天天10.9ng/mLPSA2.33.2天天4ng/mLHCG1220小时小时2.9mIU/mLCA
17、15-3815天天28U/mlCA1254.8天天35U/mlSCC20分分1.5g/LCYFRA21-14天天3.3ng/mL 五、肿瘤标志物的联合应用五、肿瘤标志物的联合应用1.有关标志物联合检测有关标志物联合检测 - - 提高特异性提高特异性2.2.阳性标志物动态观察阳性标志物动态观察 - - 提高准确性提高准确性 肿瘤标志物检测的目的是要达到肿瘤的早肿瘤标志物检测的目的是要达到肿瘤的早期诊断，早期治疗，因此，希望找到特异性强，期诊断，早期治疗，因此，希望找到特异性强，敏感性高的肿瘤标志物。敏感性高的肿瘤标志物。肿瘤标志物的联合应用肿瘤标志物的联合应用有助于提高检测的有助于提高检测的敏感
18、性。敏感性。 一种肿瘤可分泌多种肿瘤标志物，而不同的肿瘤一种肿瘤可分泌多种肿瘤标志物，而不同的肿瘤或同种肿瘤的不同组织类型可有相同的肿瘤标志物，或同种肿瘤的不同组织类型可有相同的肿瘤标志物，而且在不同的肿瘤患者体内，肿瘤标志物的质和量变而且在不同的肿瘤患者体内，肿瘤标志物的质和量变化也较大。化也较大。因此，单独检测一种肿瘤标志物，可能会因此，单独检测一种肿瘤标志物，可能会因为测定方法的灵敏度不够而出现假阴性，联合检测因为测定方法的灵敏度不够而出现假阴性，联合检测多种肿瘤标志物有利于提高检出的阳性率。多种肿瘤标志物有利于提高检出的阳性率。为此，为此，选选择一些特异性较高，可以互补的肿瘤标志物联合
19、测定择一些特异性较高，可以互补的肿瘤标志物联合测定，对提高肿瘤的检出率是有价值的。，对提高肿瘤的检出率是有价值的。 一个肿瘤细胞经过一个肿瘤细胞经过1010次分裂能增殖至次分裂能增殖至10103 3个细胞个细胞，达，达1ug1ug重的微小病灶，再经重的微小病灶，再经1010次分裂，达次分裂，达10106 6个肿个肿瘤细胞，重约瘤细胞，重约1mg1mg。 用生物物理方法，如用生物物理方法，如X X线，线，CTCT和超声等检查，只和超声等检查，只有当肿瘤大小至少到有当肿瘤大小至少到1 12cm2cm时才能发现，而此时肿时才能发现，而此时肿瘤细胞已达瘤细胞已达1010亿（亿（10109 9）甚至更多
20、。）甚至更多。 用免疫学方法检测时，肿瘤细胞需达到用免疫学方法检测时，肿瘤细胞需达到1 1百万个百万个（10106 6）才可检出，但此时可能已经发生肿瘤转移，）才可检出，但此时可能已经发生肿瘤转移，而且也不是所有肿瘤在此时都能被检出。而且也不是所有肿瘤在此时都能被检出。 常用肿瘤标志物联合检测的临床应用常用肿瘤标志物联合检测的临床应用肿瘤肿瘤 首选标志物首选标志物 补充标志物补充标志物 肺癌肺癌 CEACEA、NSENSE、CYFRA21-1CYFRA21-1 TPA TPA、SCCSCC、ACTHACTH、降钙素、降钙素、TSATSA肝癌肝癌 AFP AFP AFU AFU、GTGT、CEA
21、CEA、ALPALP乳腺癌乳腺癌 CA15-3CA15-3、CEA CA549CEA CA549、hCGhCG、降钙素、铁蛋白、降钙素、铁蛋白 胃癌胃癌 CA72-4CA72-4 CEA CEA、CA19-9CA19-9、CA242CA242前列腺癌前列腺癌 PSAPSA、f-PSAf-PSA PAP PAP结肠直肠癌结肠直肠癌 CEACEA CA19-9 CA19-9、CA50 CA50 胰腺癌胰腺癌 CA19-9CA19-9 CA50 CA50、CEACEA、CA125 CA125 卵巢癌卵巢癌 CA125 CA125 、CA724 CA724 CEA CEA、hCGhCG、CA19-9 CA19-9 睾丸肿瘤睾丸肿瘤 AFPAFP、hCGhCG宫颈癌宫颈癌 SCC SCC CA125 CA125、CEACEA、TPA TPA 膀胱癌膀胱癌 CYFRA21-1CYFRA21-1 TPA TPA、CEA CEA 骨髓瘤骨髓瘤 本本- -周蛋白、周蛋白、2-2-M M 谢谢谢谢