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1、先天性巨结肠疾病名：先天性巨结肠英文名：congenitalmegacolon缩写：别名：aganglionarMegacolon；aganglionosis；HirschSprungdisease；赫什朋病；无神经节细胞性巨结肠；无神经节细胞症；HirschsprungdiseaseICD号：K59.3分类：消化科概述：先天性巨结肠为一错误的命名，由于巨结肠改变不是先天性的。由于巨结肠的远端肠壁内没有神经节细胞，处于痉挛狭窄状态，丧失蠕动和排便功能，致使近端结肠蓄便、积气，而续发扩张、肥厚，逐步构成了巨结肠改变。1886年丹麦医生HaraldHirschsprung报道7个月和11个月2例病
2、儿，具体描绘了便秘症状和死后扩张结肠的肉眼所见，2年后该文章发表，所以也将该症称为赫什朋病(HirschSprungdisease，HD)。由于他以为病变部位在巨结肠，故先天性巨结肠这一病名沿用至今。目前有些文献已将该病称为无神经节细胞症(aganglionosis)，或无神经节细胞性巨结肠(aganglionarMegacolon，AM)。流行病学：在消化道先天性畸形中，先天性巨结肠症的发生率仅次于直肠肛门畸形，位居第2。而详细发生率，各作者报道不一，Burnard报道为110000，Scott报道18000，Bodian报道为1200013000，目前多数文献报道为15000。此病的发生率
3、高低不但与地区不同有关，而且不同人种也有别。白种人发生率明显高于黑人，尤其是长段型及全结肠型巨结肠白种人发生率占25%，黑人为16%。1982年有作者对我国某县进行了一次普查。调查结果HD发病率为14237。其中一个乡11年内共出生婴儿11379个，患HD者4例，为12844，明显高于一般报道。HD性别男多于女，男女之比约为3151，其原因尚不明了。曾有人提出女胎神经生长速度快，相对受害时间缩短，损害时机也减少。另一论点以为女胎神经受损阈值高于男性，同量有害因素女胎神经尚可耐受，而男胎则发生病变。矢野博道报道一对夫妻生子女5人，3男均患先天性巨结肠症，2女未染此病，这些理论尚待进一步研究证明。
4、男女之比率与病变类型也有区别，短段型为4.71，长段型男：女为1.51；而全结肠型男：女为11.3，女性多于男性。根据美国医学会统计1196例中，短段型男性占79%，女性占21%；长段型男性占74%，女性占26%；全结肠型男性占69%，女性占31%，为2.21。上述资料表明，男女之比与病变累及肠段的长短明显相关，病变肠段越长，其女婴发病率逐步增高，这或许能够讲明女胎肠壁神经虽不易受损，可是一旦有害因素超过其耐CDDCDDCDDCDD受阈值，其强度必然很高，因此受害肠段也更长。病因：1.胚胎学Bodian以为，先天性巨结肠症的肠壁内神经节细胞缺如是一种壁内神经发育停顿，致使外胚层神经纤维无法介入
5、正常的壁内神经丛发育。1954年Yntema和Hamman在胚胎研究发现，消化道的内在神经丛是由中枢神经嵴衍生而来。其神经母细胞沿已发育的迷走神经干迁移至整个消化道壁内，由头端之食管直至尾端之直肠，此即单相发育学讲。而Tam等则提出神经节细胞系由口和肛门向中心发育，此即双相发育学讲。1967年Okamoto等对18例胚胎和胎儿进行了研究，发现肌间神经丛系由神经嵴的神经母细胞构成。这些神经母细胞于胚胎第5周开场沿迷走神经干由头侧向尾侧迁移，于第12周到达消化道远端。在胚胎第5周时已在食管壁发现神经母细胞，第6周至胃，第7周达中肠远端，第8周到横结肠中段，最后于12周布满全部消化道管壁至直肠。但是
6、，直肠的末端即内括约肌神经母细胞尚未进入。在胚胎发育后期，肠壁内神经母细胞作为神经元，逐步发育成为神经节细胞。不难设想，假如由于各类原因导致神经母细胞移行时中途停顿，即可造成肠壁无神经节细胞症。停顿的时间越早，则导致结肠远端无神经节细胞肠管越长。由于直肠、乙状结肠是在消化道的最远端，所以受累的时机最多(约85%)。神经母细胞由肌层向黏膜下发展，在纵肌与环肌构成肌间神经丛，即Auerbach神经丛。黏膜下的神经节细胞乃由肌间神经母细胞移行而来，穿过环行肌后，在黏膜下层构成黏膜深层神经丛，即Henley神经丛。神经母细胞再向内发展构成黏膜浅神经丛，即Meissner神经丛。临床上全层活检主要检查肌
7、间神经丛，而吸引活检是主要检查黏膜下浅神经丛，即Meissner神经丛。国内王光大等对早产婴儿、新生儿、婴幼儿的结肠、直肠肌间神经丛和黏膜下神经丛(包括深层、浅层)神经节细胞进行了研究，其结果也支持上述学讲。近来Okamoto用嗜银染色法检查，发现先天性巨结肠病儿神经节细胞缺如仅限于肠壁，而同属盆丛神经支配的膀胱、前列腺等神经节细胞均为正常。这不仅表如今外来自主神经纤维和自主神经感觉健在，而且其排列构造均无异常。上述结果讲明，先天性巨结肠症的病理改变源于肠壁本身，并非因盆丛的原发病变所引起。研究资料还证明盆丛神经(副交感神经)原基在胚胎6周时已经构成，其神经母细胞迂回于直肠周围到膀胱左右基底部
8、，约于第8周时构成膀胱、前列腺(子宫)神经丛，这时髦未见到有明显的分支及神经母细胞进入直肠。直肠壁内神经丛构成比盆丛稍晚，约在第10周以后，然后由盆丛的副交感神经纤维移入结肠直肠壁内与沿消化道迁移来的神经节会合构成肠壁肌间神经丛。假如无肠壁内神经节细胞，则盆丛的副交感神经纤维必定在肌间大量增生，此即病变肠段重要的病理改变之CDDCDDCDDCDD一。假如盆丛发生病变，则肌间神经丛也不可能正常发育，两者相辅相成。近端结肠的副交感神经系来自迷走神经。在全结肠型病例中副交感神经纤维有时减少或缺如2.遗传学因素Valle(1924)首先发现先天性巨结肠有家族遗传性，此后关于先天性巨结肠的家族性发病报道
9、逐步增加。随着遗传学的深化研究，认识到先天性巨结肠是遗传与环境因素的联合致病作用，为多基因或多因素遗传病，也有人称之为性修饰多因素遗传病(sex-modifiedmultifactorialinhertitance)，遗传度为80%。分子遗传学用于先天性巨结肠的病因学研究后，目前已发现5个突变基因：RET基因、GDNF基因、EDN3基因、EDNRB基因和SOX10基因。(1)RET原癌基因(proto-oncogeneRET)：Takahashi与Cooper(1987)年在重组DNA的实验中，初次发现RET原癌基因。RET基因定位于10q11.2区。Martucciello(1992)报道1
10、例10号染色体长臂(10q)缺失的全结肠型先天性巨结肠女性病儿。现已确定，DNA全长约8万个核苷酸(80Kb)，有21个外显子，至少有4个转录产物，且在不同的组织中含量不同。RET蛋白为1114个残基跨膜蛋白，有一个富含半胱氨酸的钙粘连素样细胞外区，一个跨膜区和一个催化酪氨酸激酶(TK)的细胞内区。TK受体(TKR)的基本功能是，将细胞外信息转变为可传入细胞内的化学信号。Tahira等(1988)研究小鼠组织中RET的mRNA表达情况：成鼠组织中未能查出RET的mRNA表达，而胚胎鼠的中枢及外周神经系统(包括肠内神经系统)却能查到。Pachnis等(1993)发现，当RET表达量减少一半时，神
11、经节细胞就不能移行到肠壁内。讲明RET对肠内神经系统的发育起重要作用。现已证明RET基因突变是引起先天性巨结肠的主要基因，50%家族性先天性巨结肠、7.3%20%散发性先天性巨结肠，与RET、基因突变有关。(2)胶质细胞源性神经营养因子(gliacellsderivednurotrophicfactor，GDNF)：GDNF、基因定位于5p1213.1，为3242kd的二聚体，有2个外显子，一为151bp，一为485bpGDNF基因突变可能引起先天性巨结肠，可以能使RET突变基因所致疾病的表型不同。但是，先天性巨结肠的GDNF基因突变率仅0.9%5.5%。1996年确认GDNF是RET基因的配
12、体。TKR将细胞外信息转变为化学信号的经过，包括RET/GDNF-a/GDNF复合体的构成、TK的激活和细胞内靶蛋白的磷酸化3个步骤。其中GDNF提供配体结合区，GDNF-a介入GDNF二聚体的构成，RET提供信号成分。将RET/GDNF称TK信号通路。(3)内皮素3(EDN3)基因：EDN是日本学者1988年从猪的主动脉内皮细胞培养中分离、纯化的一种多肽，含21个氨基酸，具有强烈的收缩血管、促进细胞增殖和调解体内有关物质释放等生物活性。EDN家族有3个成员。即EDN1、EDN2和EDN3，为关系密切的异构体。内CDDCDDCDDCDD皮素由较大的前蛋白(含238个氨基酸)水解而成，并通过受体
13、起收缩血管的作用。EDN受体(EDNR)有2个：EDNRA、EDNRB，都是G-蛋白偶联的七面螺旋体跨膜蛋白。(4)内皮素受体B(endothelinBreceptor，EDNRB)基因：EDNRB基因定位于13q22，有7个外显子。目前报道先天性巨结肠的该基因突变位点有12个，其中10个见于短段型巨结肠，散发性先天性巨结肠仅有7个。EDN为EDNRB的配体，将ED-NRB/EDN称为EDN信号通路。可能是EDNRB基因或EDN基因改变，引起G-蛋白的构造异常与功能丧失，导致内皮素信号通路毁坏。近年来证实，先天性巨结肠合并耳聋、色素异常(Sah-Waardenburgsyndrome)的患者，
14、与EDN3基因及性别相关转录因子Sox10(SRY-Box10)基因异常有关。人的Sox10基因定位于22q13，由于该基因与Y染色体上的性别决定基因(Sex-determiningRegionY；SRY)有类似序列而命名。Martucciello等(1998)总结第3次“先天性巨结肠及与神经嵴有关疾病国际会议时指出，以上仅为理论方面研究，有关先天性巨结肠的遗传学问题仍需深化研究。3.肠壁内微环境改变近年发现细胞外基质蛋白、免疫因素、神经生长因子(nervegrowthfactor，NGF)及神经生长因子受体(nervegrowthfactorreceptor，NGFR)等肠壁内微环境改变与先
15、天性巨结肠发病有关。细胞外基质蛋白是胚胎早期神经嵴源细胞移行通路中的重要物质，其中纤维连接蛋白和透明质酸，为神经嵴细胞向肠内移行提供通路；层连接蛋白和型胶原，促进肠内神经嵴细胞的轴突生长及神经元分化。因此揣测：是胚胎早期细胞外基质蛋白的改变，导致神经嵴源细胞向肠内移行终止，引起先天性巨结肠；或者使神经节细胞发育异常，引起先天性巨结肠同源病(allieddisorders)。近年来研究发现，先天性巨结肠病儿痉挛段肠管中，连接蛋白、粘连素及型胶原等含量均比正常肠管增加，因此有人以为细胞外基质蛋白是神经嵴细胞发育、移行的必要因子，但过量也会产生相反作用：影响神经嵴源细胞的存活和发育。Kobayash
16、i等(1995)发现，先天性巨结肠病儿的痉挛段和移行段中，均有主要组织相容性抗原(MHC)表达，而正常肠壁内却看不到MHC阳性神经元或神经纤维。这种异常表达，提示免疫因素可能介入先天性巨结肠的病因。NGF是分子量为130140kd糖蛋白，是中枢胆碱能神经元和来源于神经嵴的感觉神经元存活所必需的因子，也是胚胎期和生后早期交感神经元和脊根神经节细胞存活和成熟所必需的。NGF能促进神经元的轴突生长和数目增加，但它需要与细胞膜上受体(NGFR)结合而发CDDCDDCDDCDD挥作用。NGFR分为高亲和力受体和低亲和力受体。高亲和力受体为TrkA，它是与细胞信号传递有关的原癌基因Trk编码的蛋白产物之一
17、；低亲和力受体是一种分子量为75kd的蛋白质，故称P75蛋白，即P75-NGFR。我们研究发现：先天性巨结肠的正常结肠黏膜固有层和黏膜肌层中，有大量的P75-NGFR阳性纤维，黏膜下和肌间神经丛中神经节细胞，表现为P75-NGFR强阳性；痉挛段肠管黏膜固有层和黏膜肌层中，P75-NGFR阳性纤维明显减少或缺如，黏膜下和肌间粗大神经纤维的神经束膜，表现为P75-NGFR强阳性，像一个红环包绕在异常的神经束周围。讲明先天性巨结肠的痉挛段肠管有NGF及P75-NGFR发育缺陷，提示先天性巨结肠的病因可能与P75-NGFR异常有关。Rabizadeh等研究发现P75-NGFR与细胞凋亡(apoptos
18、is)或称程序性细胞死亡(programmedcelldeath)有关。P75-NGFR的构造与其他生长因子受体或激素受体分子没有类似性，却与肿瘤坏死因子受体(TNFR)、人类细胞外表抗原Fas(Apo-)、B细胞抗原CD-40有同源顺序，而这些因子均控制细胞死亡。在细胞培养经过中使细胞表达P-75NGFR，则细胞死亡明显增加，参加其单克隆抗体或NGF后，促细胞死亡作用被抑制，当P-75NGFR与NGF结合时，促进细胞生长作用加强。讲明P-75NGFR促进细胞死亡。先天性巨结肠痉挛段中，神经纤维束膜上有大量P-75NGFR表达，能否与神经节细胞发育异常有关，尚需进一步研究。4.其他因素先天性巨
19、结肠的病因，除与遗传及肠壁内微环境改变有关外，肯定还有其他因素介入。但与哪些因素有关，正是今后的研究内容。王练英等(1996)检测先天性巨结肠病儿的巨细胞病毒(CMV)，结果病儿尿中CMV分离率明显高于正常儿(P0.05)，痉挛段组织中CMV-DNA探针杂交阳性率100%，讲明HD与CMV感染有关。致畸机制可能是孕妇感染CMV后产生毒血症。通过母体的淋巴细胞携带给胎儿；可以能是CMV经阴道、子宫逆行感染给胎儿，导致胎儿CMV毒血症：CMV造成胎儿的细胞分裂活动障碍(细胞溶解毁坏、血管闭塞、染色体断裂等)，致使胎儿发育延迟或异常。以前以为，先天性巨结肠可能与肠壁缺血、乏氧及神经毒性物质等环境因素
20、有关，目前仍需进一步讨论。先天性巨结肠根治术后症状复发与血运障碍有关的证据也缺乏。目前以为根治术后症状复发，主要与先天性巨结肠同源病或根治性手术时病变肠管切除不全、肛门内括约肌的病理作用有关。以前的实验性巨结肠动物模型，是采用阻断血运或用台氏(Tyrode)液加0.002%升汞，使肠管的神经节细胞和肠壁变性、坏死，几个月后该段肠管狭窄，近端肠管续发扩张、逐步构成巨结肠改变。因不符合先天性巨结肠的病理及病理生理CDDCDDCDDCDD改变，近年已转向遗传及基因工程方法所致巨结肠动物模型研究。由克卢兹锥虫(Cruzstrypanosoma)引起的查加斯病(Chagasdisease)，是主要流行于
21、中、南美洲的寄生虫病。这种锥虫侵入人体后，寄生在结肠的远端。急性期在肠壁内可找到锥虫；慢性期锥虫罕见，肠壁呈慢性过敏性炎症改变：平滑肌变性伴慢性肌炎病灶，小动脉坏死，神经丛变性，神经节细胞消失或数量减少，黏膜呈溃疡性结肠炎改变。病变肠管因肌肉和神经节细胞变性，续发性扩张变薄，构成后天性巨结肠。因巨结肠的远端(直肠)没有病变，故该病堪称真正的巨结肠症。发病机制：1.病理及神经免疫组化改变先天性巨结肠症的受累肠段能够见到典型的改变，即明显的狭窄段和扩张段。狭窄段位于扩张段远端，一般位于直肠乙状结肠交界处以远，距肛门710cm以内。狭窄肠管细小，与扩大肠管直径相差悬殊，其外表构造无甚差异。在与扩大结
22、肠连接部构成漏斗状的移行区(即扩张段远端移行区)，此区原属狭窄段，由于近端肠管的蠕动，推挤肠内容物向前移动，长期的挤压促使狭窄段近端肠管扩大成漏斗形。扩张段多位于乙状结肠，严重者可波及横结肠。该肠管异常扩大，其直径较正常增大23倍，最大者可达10cm以上。肠壁肥厚、质地坚韧如皮革状。肠管外表失去红润光泽，略呈苍白。结肠带变宽而肌纹呈纵行条状被分裂。结肠袋消失，肠蠕动极少。肠腔内含有大量积粪，偶能触及粪石。切开肠壁见原有的环形肌、纵形肌失去正常比例(2.21)，甚至出现比例倒置。肠壁厚度为狭窄段2倍，肠黏膜水肿、光亮、充血而粗糙，触之易出血，有时可见有浅表性溃疡。先天性巨结肠症的主要病理改变位于
23、扩张段远端的狭窄肠管。狭窄段肌间神经丛(Auerbach丛)和黏膜下神经丛(Meissner丛)内神经节细胞缺如，其远段很难找到神经丛。神经纤维增粗，数目增加，排列呈波浪状。有时固然找到个别的神经节细胞，形态亦不正常。狭窄段近端结肠壁内逐步发现正常神经丛，神经节细胞也渐渐增加。黏膜腺体呈不同程度的病损，结肠固有膜增宽，并伴有淋巴细胞、嗜伊红细胞、浆细胞和巨噬细胞浸润，有时可见浅表性溃疡。HD是直肠或结肠某段肠神经系统(entericnervoussystem，ENS)神经元的发育异常，根据我们的实验研究其突出的神经病理改变是肠狭窄段壁内神经丛，各种ENS神经元均缺失(无神经节细胞肠段)或显著缺
24、少或发育异常(少神经节细胞肠段)。肠肌间神经丛(Auerbach丛)和黏膜下神经丛(Meissener丛)的神经突触网络联络也发生相应的改变。同时，各类外源性神经的支配发生广泛的紊乱。肠壁各层副交感胆碱能神经节前纤维异常增生、增粗、酶活性加强，固有膜内出现乙酰胆碱酶(acetylcholinesterase，AChE)阳性神经(代表胆碱能神经)，具有CDDCDDCDDCDD特征性改变，且与临床症状(痉挛梗阻程度)相关，可作为诊断本症的重要根据。壁内含去甲肾上腺素(noradrenaline，NA)荧光的交感节后纤维也同样增加、增粗，其特征是缺失正常的肠壁神经丛周围的篮样丛神经突触网络构造。肽能
25、神经支配广泛的紊乱；壁内丛缺失任何肽能神经元；肠壁各层P物质(substanceP，SP)、脑啡肽(enkephalin，ENK)诸纤维减少，肠肌丛部位(肌间隙或肌束间)和黏膜层则出现大量增粗的含血管活性肠肽(vasoactiveintestinalpolypeptide，VIP)、降钙素基因相关肽(calcitoningenereletedpeptide，CGRP)、生长抑素(somatostatin，SDM)和神经肽Y(neuropeptideY，NPY)诸纤维束或小神经干或纤维网，NPY支配过盛更明显。但黏膜下血管中后4种肽能神经明显减少或缺失。含一氧化氮(nitricoxide，NO)
26、神经成分在无神经节细胞结肠段的改变，与VIP类似。含5-羟色胺(serotonin或5-hydroxytryptamine，5-TH)能神经元成分，在无神经节细胞的肠肌丛周的终末网及肌层内的神经纤维束网明显减少。本病狭窄段结肠内上述多种神经成分的改变，主要累及运动神经元，对黏膜的分泌和感觉的神经支配也有影响，可能是导致乙酰胆碱(acetyl-choline，ACh)、SP、ENK、CGRP和NPY(兴奋性神经递质，刺激肠肌收缩)与NA、VIP、SOM和NO(抑制性神经递质，抑制肠肌运动)介入调节结肠运动动力功能失控，成为本病无神经节细胞狭窄肠段痉挛收缩的神经化学病理生理众多因素。2.病理生理结
27、肠和内括约肌的运动机制非常复杂，传统的概念以为其神经支配为交感神经和副交感神经。前者使平滑肌抑制，即松弛作用；后者使平滑肌兴奋，即收缩作用。而在内括约肌两者作用相反。结肠壁内神经节被以为是副交感神经系统。近年来，通过临床病理、组织化学、电子显微镜检查、药物反响试验以及动物实验等手段，了解到结肠及内括约肌的神经支配共分3部分，已如前述。先天性巨结肠症的病理改变是由于狭窄肠段无神经节细胞，冈本英三(1988)研究证明在病变肠段未找到神经与肌肉的连接点(缺如)，并在神经递质受体定量测定时，发现无论是胆碱能受体或肾上腺能受体的含量均较正常肠段明显减少，进而造成病变肠管及内括约肌痉挛狭窄和缺乏正常的蠕动
28、功能，构成功能性肠梗阻。本应与神经节细胞建立突触联络的副交感神经节前纤维在无神经节细胞肠段大量增生变粗，交感神经节后纤维亦明显增加。大量释放乙酰胆碱被以为是引起肠段痉挛的主要原因之一，胆碱能神经节细胞缺乏后，阻断了正常的节段性运动和节律性推进蠕动。而来自骶部副交感神经又直接作用于肠壁肌细胞，因此使病变肠管产生持续性强直收缩。此外，也由于神经节细胞缺如，增生的交感神经中断原有的抑制通路，不能由抑制受体去影响胆碱能神经，进而产生肠壁松弛，而是直接到达平滑肌的兴奋受体产生痉挛。壁内的非胆碱能非肾上腺素能系统抑制神经元也CDDCDDCDDCDD缺乏，因此失去有效的松弛功能。由于直肠、内括约肌保持在持续
29、性收缩状态，导致肠道的正常推进波受阻。最后构成粪便潴留、腹胀、大便不能排出。检查时可见结肠正常蠕动波不能下传。无神经节细胞肠管不但缺乏神经节细胞，十分是交感能神经的数目也为之减少，这种几乎完全处于无神经支配的状态(Cannon定律)，导致肠管强直性挛缩。久之，近端正常肠段疲惫不堪，发生代偿性、继发性扩大肥厚，神经节细胞亦产生退化变性直至萎缩，以致减少或消失。Swenson将气囊放入结肠，记录各段肠管的蠕动，发现正常儿肠管与病变肠段完全不同，前者当肠蠕动进入乙状结肠时收缩明显增加；而在无神经节细胞肠管，当肠蠕动传至乙状结肠时并无收缩波出现，这一现象当可解释患儿的便秘与梗阻症状。随着病儿年龄的增大
30、，肠管愈加扩大，便秘进行性加重，而继发性病变肠段更趋延长，以致波及近端结肠或小肠。这种长期慢性梗阻的结果必然导致患儿食欲不佳，营养吸收障碍，生长发育差，贫血、低蛋白血症等。肠内大量细菌繁衍造成菌群失调后，毒素吸收又将引起心、肝、肾功能受损，最后因抵抗力低下感染衰竭或肠炎穿孔而死亡。临床表现：1.新生儿和婴幼儿正常新生儿几乎全部在生后24h内排出第一次胎便。患儿则表现为生后不排胎便，开场排胎便及排空时间均推延。生后23天内出现部分甚至完全性肠梗阻症状。患儿呕吐，吐物含胆汁或粪便样液体，并有腹胀及便秘。肛门指诊或用温盐水洗肠，可排出大量胎便及气体，症状缓解。缓解数天后，腹胀、便秘又复出现，又需洗肠
31、才能排便。体检可完全正常，有时可扪到扩张的肠管横贯于上腹部。假如看到有从右向左的蠕动波，能够揣测是在无神经节细胞肠段近端扩张的横结肠。腹胀缓解后能够进食，惟多数患儿由于呕吐、拒食而体重不增，发育较差。在新生儿，可以能以腹泻为突出症状而伴有肠梗阻，经常便秘与腹泻交替出现。如反复拖延，患儿日趋消瘦，并引起营养不良性水肿。新生儿期，并发肠炎者甚为多见，炎症往往顽固难治，可发展为凶猛的小肠结肠炎。发病较急，有高热，吐、泻，梗阻肠腔内积存的大量肠液可导致重度脱水、酸中毒和休克，如不积极抢救，多于24h内死亡。肠炎病变可产生腹腔渗液，出现腹膜刺激征，临床上很像化脓性腹膜炎。如症状较轻，于新生儿期往往未能作
32、出诊断。到婴幼儿期表现为进行性便秘及腹胀。轻症者常需泻药通便，重症者每需洗肠协助排便。患儿发育营养均低于正常标准，腹胀明显，腹壁静脉曲张，常出现肠型，左下腹部可触及充满粪便的肠袢。CDDCDDCDDCDD2.年长儿和成人有些年长儿和成人对此病耐受性好，能够活到较大年龄。顽固性便秘是主要的病史，有的2周才解一次大便，经常依靠泻药排便，而且泻药越来越不起作用。体检可见面色苍白，营养不良，腹部突出，两腿细长。偶见急性肠功能不全。病人发展到完全性肠梗阻而就医。Meyer报道一例37岁男性病人，天天必须服3两矿物油，最后发生盲肠憩室穿孔，其神经节细胞缺如一直到达横结肠的水平。偶见无神经节细胞肠段只限于肛
33、门括约肌的内侧(超短型巨结肠病)，患者可有大便失禁。这种情况除非做十分低位的肠活检来证明，否则因找见神经节细胞而误诊为正常。并发症：小肠结肠炎及肠穿孔是先天性巨结肠的常见并发症，亦是引起死亡最多见的原因。有文献统计有20%50%的病儿并发小肠结肠炎，其病死率约30%。肠炎能够发生在各种年龄，但以3个月以内婴儿发病率最高。90%的肠炎病例发生于2岁以内，以后逐步减少。即便在根治术后或结肠造瘘术后亦偶有出现结肠炎者。Shono报道术后发生肠炎者占61%而多见于Boley手术后。Soaue报道Sweorson术后肠炎占11.6%。Ikeda报道术后肠炎占33.7%，Soalce术后为19.5%，Bo
34、ley术后12.1%。因而术后预防治疗肠炎成为重要课题。有作者统计先行造瘘术而后发生肠炎者，病死率能够降低。引起肠炎的原因和机制至今尚不特别明了，近10年来对其疗效也无显著改良。很多学者提出小肠结肠炎可能有下面几个原因：1.肠梗阻Swenson最早提出肠炎是由于梗阻所致。无神经节细胞肠管痉挛狭窄，缺乏蠕动功能，因此促使肠炎发生。所以国外均主张HD一经诊断立即造瘘，但这一理论不能解释造瘘术后梗阻已经解除仍有肠炎发生。2.细菌毒素巨结肠病人大便潴留，细菌大量繁衍，菌群失调。1986年Thorns等用梭状芽孢杆菌抗血清法，检查13例合并肠炎患儿，其中54%有细菌毒素存在。而非巨结肠排稀便者12例，仅
35、1例毒素阳性。并且在此13例患儿粪便中分离出梭状芽孢杆菌10例占77%，这些结果均讲明梭状芽孢杆菌与肠炎产生有密切关系。由于细菌毒素的侵袭肠壁血管，使血管通透性增加，大量液体渗出流入肠腔，造成水泻、腹胀。毒素吸收后出现高热(3940)，病儿进而产生败血症、休克衰竭、DIC、肠穿孔等而死亡。3.过敏反响HD小肠结肠炎，无论手术与否均可发生。经常病情凶猛、发展迅速。有的患儿即便一直住在医院进行细心的洗肠补液，甚至术后亦可忽然发病而死亡。所以有学者指出，这些患儿是由于肠黏膜对某些细菌抗原有超敏反响，加之细菌侵入而发生败血症死亡。4.局部免疫功能低下肠黏膜屏障由3层保护层组成：细胞前保护层：主要由杯状
36、细胞分泌黏液所构成的一道物理屏障及正常菌丛构成的微生物屏障和分泌型lgA构成的保护膜；CDDCDDCDDCDD肠细胞保护层：由肠细胞及多糖蛋白复合物构成；细胞后保护层：由细胞下结缔组织、毛细血管和淋巴管共同构成。近年来有人提出小肠结肠炎系局部免疫损害所致。金子十郎研究证明巨结肠严重肠炎时，结肠局部产生IgA细胞数目和分泌量均明显减少和降低。肠壁的IgA系统也有下降趋势。免疫球蛋白IgA在肠道中起着一种天然的保护膜作用，双体IgA才能结合补体，固着于革兰阴性杆菌后，被IgA所活化的补体系统使溶菌酶能消化细菌包壁上的黏多糖。单体IgA亦能通过淋巴管从固有层进入血流，在肠道感染时能够使血清中的IgA
37、增高。巨结肠发生肠炎时毁坏了正常的免疫反响，因此导致肠炎反复发作。这些患儿抵抗力低下也容易发生上呼吸道感染。有人在研究PL鼠肠炎时亦发现患鼠局部免疫球蛋白产生细胞明显低于对照组，同时发现中性黏蛋白及磷黏蛋白耗尽而且杯状细胞有丝分裂活动很低。病鼠缺乏磷酸盐可能导致对细菌的敏感性。Teitelbaum亦报道患鼠在发病时局部免疫球蛋白Ig和白蛋白均明显下降，上述研究结果均可提示肠炎的发生与局部免疫有关，然而这些局部免疫的缺陷是原发而导致肠炎的发生，抑或继发于肠炎尚有待进一步证实。肠炎发生时进行结肠镜检查，能够见到黏膜水肿、充血以及局限性黏膜毁坏和小型溃疡。轻擦也容易出血。病变加重时向肌层发展，出现肠
38、壁全层水肿、充血、增厚，在宏大病灶的浆膜层可见有黄色纤维膜覆盖。如病变进一步发展即可发生肠穿孔，并导致弥漫性腹膜炎。其病理检查可见隐窝脓肿、变性、绒毛炎性细胞浸润以及淋巴滤泡增生。1994年Kobayashi用单抗检测细胞内黏分子(ICAM-1)，以了解其在HD合并肠炎中的作用，结果发现肠炎时黏膜下血管上皮均可见到明显着色，而对照组则很少见到。ICAM-1能诱导炎症时很多组织的白细胞浸润，且诱导各种细胞出现炎性激素，如干扰素、白细胞介素-1及肿瘤坏死因子，它在白细胞的黏着及调节血管外白细胞起着重要作用，因而即便在肠炎发作间隙或未出现前，假如ICAM-1显色表明有肠炎发生的危险。有严重肠炎时，患
39、儿有频繁呕吐、水样腹泻、高热和病情忽然恶化。腹部异常膨胀并呈现脱水症状。进而发生呼吸困难、衰竭、全身反响极差。少数病儿虽未出现腹泻，当进行肛门指检或插入肛管时迅即见有大量奇臭粪水及气体溢出。腹胀可随之消减，但不久又行加重。小肠结肠炎往往病情凶险，治疗若不及时或不适当可导致死亡。由于肠炎时肠腔扩张，肠壁变薄缺血，肠黏膜在细菌和毒素的作用下产生溃疡、出血甚至穿孔构成腹膜炎，肠炎并发肠穿孔病死率更高，尤其是新生儿，可高达70%80%。5.水中毒水中毒多见于乳幼儿。此外，新生儿期用大量低渗盐水洗肠，输液过量或过快；年长儿先天性巨结肠，伴有慢性营养不良、低蛋白血症，常有细胞性或间质性水肿，在洗肠或输液不
40、当时，也容易发生水中毒。急性水中毒主要累及脑、心、肺。脑水肿症状CDDCDDCDDCDD为恶心、呕吐、昏迷或抽搐；可以出现心力衰竭或肺水肿。为预防水中毒，要严格控制输液量；洗肠时用等渗盐水，不能用肥皂水等低渗液体；要用虹吸法，不得用灌肠法洗肠。实验室检查：1.直肠肌层活检Swenson(1955)最先采用该法，准确率为98%。从直肠壁取肌层活检，证明肌间神经节细胞缺如诊断先天性巨结肠，理论上是最可靠的方法，但因存在一些缺点，故目前并非必要：Smith(1968)经组织学检查发现，生后神经节细胞有一发育和成熟经过，直肠肌间丛尤其明显，黏膜下丛又落后几周，如不注意，可把正常儿诊断为先天性巨结肠或同
41、源病。正常直肠在齿状线上方有一低神经节细胞区，在该区内取材可把正常儿诊断为先天性巨结肠或同源病。故强调取材高度在齿状线上方至少新生儿2cm，1岁以内2.5cm，13岁3cm，4岁以上3.5cm，如此，短段型巨结肠病儿又易漏诊。小儿肌层活检有肠穿孔、出血、感染等并发症，术后瘢痕可影响根治性手术。新生儿因肛管狭小、直肠壁薄、操作不便等，更易发生并发症。另外，肌层活检是诊断先天性巨结肠同源病的主要根据。2.直肠黏膜活检直肠黏膜活检仅汲取一小块黏膜。经不断改良，该法简单、安全可靠，可不需麻醉，不必住院。检查方法有组织学、组织化学及免疫组织化学。组织学检查主要用HE染色判定神经丛中神经节细胞的有或无。该
42、法简单，但不准确；乙酰胆碱酯酶等组织化学检查方法，需要新鲜组织标本和冷冻切片机等技术条件，新生儿期因乙酰胆碱酯酶活性较低，易出现假阴性结果；免疫组织化学方法准确性高，但因试剂昂贵，目前尚不适于做常规诊断方法。王怡平等(1991)采用神经元特异性稀醇化酶(NSE)免疫组化法，检查32例怀疑先天性巨结肠病儿，无一例误诊；徐本源等(1995)用NSE和S-100蛋白，诊断先天性巨结肠，准确率达100%。NSE为神经节细胞内酶之一，是神经节细胞的标志，NSE抗体与神经节细胞及神经纤维内NSE结合，使神经组织明晰可见。发育未成熟的神经节细胞也容易识别，并容易与炎性细胞、淋巴细胞、施万细胞、巨噬细胞和血管内皮细胞等区别；S-100蛋白是一种神经系统周围成分的标记物。应用NSE和S-100蛋白两种组化方法，异途同归、互为佐证，尤其是对新生儿期先天性巨结肠，有重要诊断价值。我们(1998)应用免疫组化技术，检测30例先天性巨结肠的无神经节细胞段和正常段肠管中P75NGFR的分布情况，以为该法操作简单、结果准确，可用于诊断先天性巨结肠。目前，同济医科大学、上海第二医科大学及中国医科大学都开展了组织化学及免疫组化检查。其他辅助检查：1.X线钡剂灌肠X线下钡剂灌肠是断定病变范围和选择术式的重要根据。钡剂灌肠目的是CDDCDDCDDCDD