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1、精神分裂症的药物治疗概况及进展荆凡波,孙术红 ,郝晓佳, 纪俐娜( 青岛大学医学院附属医院, 山东 青岛 266003)摘要: 精神分裂症是临床上较为常见的精神疾病, 抗精神分裂症药物的发展使精神分裂症的药物治疗有了更多选择, 本文综述了抗精神分裂症药物在治疗精神分裂症的应用和进展, 为临床医生提供参考, 也为持续快速研究更好的抗精神分裂症药物提供一些新的临床依据.关键词: 精神分裂症; 抗精神分裂症药物; 药物治疗中图分类号: R971+. 41文献标识码: A 文章编号: 1672-7738( 2011) 09 -0536-03T h eo v e r v i e wa n dp r o
2、g r e s s o f d r u gt r e a t me n t f o r s c h i z o p h r e n iaJ I N GF a n - b o , S U NS h u - h o n g , H A OX i a o - ji a , J I L i - n a( T h e A f f i li a t e dH o s p i t a l o f M e d i c a l C o l l e g e Q i n g d a o U n i v e r s i t y , Q i n g d a o 266003, C h i n a )Ab s t r a
3、 c t : T h es c h i z o p h r e n i a i s ac o m m o nme n t a l d i s e a s e , t h ed e v e l o p m e n t o f a n t i s c h i z o p h r e n i c d r u gi n c r e a s e st h e c h o i c e s o fs c h i z o p h r e n i cp h a r ma c o t h e r a p y . T h i sa r t i c l es u mm a r i z e dt h ea p p l
4、i c a t i o na n dp r o g r e s so f a n t i s c h i z o p h r e n i cd r u gi nt h et r e a t me n ts c h i z o p h r e n i aa p p l i c a t i o n . T op r o v i d et h er e f e r e n c ef o r c l i n i c i a na n ds o m en e wc l i n i c a l b a s e sf o r t or e s e a c ht h eb e t t e ra n t i s
5、 c h i z o -p h r e n i cd r u gq u i c k l y .Ke yw o r d s : S c h i z o p h r e n i a ; A n t i s c h i z o p h r e n i cd r u g ; D r u gt r e a t m e n t精神分裂症是一种最常见的精神病性障碍, 致残率高, 全世界患病率约为 1%, 1993年流行病学调查提示, 我国精神分裂症的终生患病率为 0. 655%1. 精神分裂症起病早( 通常在17 37岁) , 对患者的认知、生活和社会功能带来严重影响, 给患者家庭造成沉重负担, 并可能引发
6、许多社会问题.长期以来, 人们一直在寻求精神分裂症的治疗方法, 从第一个抗精神分裂症药物诞生起, 药物治疗成为重要的治疗手段之一. 因为局限于人类对精神分裂症的认识、直到 20世纪 50年代后, 才诞生了具有现代意义的治疗药物. 如今, 经过科学和医务工作者的不懈努力, 抗精神分裂症药物已经有了长足的发展, 其确切的疗效, 大大改善了精神分裂症患者的生活状况. 本文旨在对第一代和第二代抗精神分裂症药物的特性做一综述, 介绍抗精神分裂症药物的研究进展.1第一代抗精神分裂症药物有关抗精神分裂症药物作用机制的相关研究很多, 目前较为普遍的是神经递质和受体学说, 相应的研究也较多. 以氯丙嗪和氟哌啶醇
7、 ( 分别于 20世纪 50年代初及 60年代后期上市) 为代表的药物, 为第一代抗精神分裂症药物, 也称为传统抗精神分裂症药物2. 第一代抗精神分裂症药物主要通过阻断脑内多巴胺受体发挥抗精神病的作用, 其主要作用是通过作用中脑 - 大脑皮质和中脑 - 边缘系统发挥药理作用,但同时也作用到黑质 -纹状体通路和下丘脑通路的多巴胺受体, 因此产生的锥体外系反应、内分泌、代谢改变的副反应也较多.第一代抗精神分裂症药物疗效确切, 可缓解大部分患者的症状, 尤其是急性期阳性症状, 也可使部分慢性患者的症状得以控制. 但是, 这类药物产生的众多不良反应, 如过度镇静、锥体外系不良反应( E P S ) 、
8、心血管和自主神经不良反应以及迟发性运动障碍, 使患者生活质量降低, 甚至不堪耐受, 影响了患者服药依从性, 进而增加复发率 3. 第一代抗精神分裂症药物在临床上的应用已越来越少, 逐渐被新一代药物所取代. 但在我国, 由于这些药物价格便宜, 在临床上的应用相对还是较多, 第一代抗精神分裂症药物适用于药物不良反应较小的病例.2第二代抗精神分裂症药物也称为非典型抗精神分裂症药物. 大量临床资料表明,第二代抗精神分裂症药物对于精神分裂症患者的幻觉、妄想、怪异言行等阳性症状的治疗作用与第一代药物无明显差异, 且同样可以控制疾病急性发作期的冲动行为. 一项对第二代抗精神分裂症药物疗效的 Me t a (
9、 荟萃) 分析表明, 第二代抗精神分裂证药物的 非典型 在于其对阴性症状、认知障碍和情感障碍的改善作用, 较第一代有较大优势 4. 第二代抗精神分裂症药物的优势与其作用机制有关, 第二代抗精神分裂症药物不局限于对 D2受体的阻断, 同时对 5- 羟色胺 ( 5-HT ) 受体有较强的阻断作用. 第二代抗精神分裂症药物由于临床作用谱广 、引发锥体外系反应比率较小或不明显, 对精536齐鲁药事 Qi l uP h a r m a c e u t i c a l A f f a i r s 2011 V o l . 30, No . 9神分裂症的阳性和阴性症状均有效, 一般不影响患者的认知功能, 不
10、良反应相对较小, 现已成为治疗精神分裂症的一线药物.2. 1氯氮平( c l o z a p i n e ) 氯氮平于 1958年在瑞典首先被发现. 1990年 F D A批准了氯氮平用于治疗难治性精神分裂症患者. 氯氮平有较强的抗精神病作用, 而锥体外系反应较少见, 用于分裂症, 对幻觉 、妄想、青春型疗效较好. 从症状看,除对兴奋躁动、幻觉、妄想等阳性症状有效外, 对阴性症状也有较好效果. 氯氮平较严重的副作用是在血液方面 , 有严重的潜在致死可能性, 主要有白细胞增多、白细胞减少症、嗜曙红细胞增多、血沉降率升高等. 血象需要不断地检测, 但如果出现粒细胞缺乏症就需要立即停药以免引起死亡.
11、 由于氯氮平可致粒细胞缺乏症 , 因此不可能广泛用于精神分裂症的治疗5, 6.2. 2利培酮( r i s p e r i d o n e ) 利培酮通常被认为是非常有效的第二代抗精神分裂症药物, 对精神分裂症的阳性和阴性症状均有较好的疗效7, 8. 利培酮有很强的中枢 5 -H T拮抗作用, 尤其是 5- HT2A和 D2受体, 对 D2受体的拮抗作用与第一代抗精神病药物氟哌啶醇相似. 服用利培酮患者的复发率可能低于第二代抗精神分裂症药的均值, 但服药依从性与第一代抗精神分裂症药无差异. 另有研究表明低剂量的利培酮能改善老年精神分裂症和分裂样情感障碍患者的认知功能9, 常见的不良反应为锥体外
12、系不良反应和催乳素( P R L )水平增高, 其他常见的不良反应包括镇静、头晕等, 不良反应常与剂量有关, 如由小剂量开始并缓慢增加, 可减少锥体外系反应的发生. 该药物会增加催乳素分泌, 易导致月经失调、闭经, 故用于女性患者时应慎重.2. 3奥氮平( o l a n z a p i n e ) 奥氮平自 1996年临床应用以来,能有效改善精神病理的各个方面, 提高患者的生活质量, 且副作用较小, 已成为治疗精神分裂症最具希望的药物之一. L i n -d e n m a y e r 等 10对 43例精神分裂症和分裂样精神障碍患者进行了为期 14周的开放前瞻性试验, 这些患者使用氯氮平、
13、利培酮或第一代抗精神病药都无效, 使用奥氮平且治疗剂量在10 40 m g d- 1之间时, 约有 16% 17%的患者产生疗效.奥氮平有轻至中度的镇静作用, 在急性期治疗时, 有利于控制兴奋, 增加睡眠. 奥氮平较少引起锥体外系反应, 迄今还未有导致运动障碍或粒细胞缺乏的报道, 也很少影响妇女的月经周期; 但有可能影响糖耐量 11, 引起血糖、尿糖增高,加重已有糖尿病患者病情, 甚至诱发酮症酸中毒.2. 4喹硫平( q u e t i a p i n e ) 喹硫平 1998年最早在英国上市,2002年在中国上市. 该药对精神分裂症的阴性症状和阳性症状均有效, 在整个治疗量范围内其锥体外系不
14、良反应的发生率不高于安慰剂. T a n d o n 12对 1 106位患者进行为期六周的随机对照试验( R C T ) , 并使用通径分析法, 研究显示, 喹硫平组较安慰剂组能显著并直接地改善阴性症状, 其次能改善阳性症状.喹硫平对急慢性精神分裂症有治疗和预防复发作用, 效果与氟哌啶醇和氯丙嗪相当, 并能改善认知功能; 锥体外系副反应少, 一般不引起急性肌张力障碍和催乳素升高, 尚未见粒细胞缺乏症的报告13.2. 5阿立哌唑 ( a r i p i p r a z o l e ) 阿立哌唑于 2002年 11月用于治疗精神分裂症. 阿立哌唑是第一个多巴胺系统稳定剂, 能有效地治疗精神分裂症
15、的阳性、阴性症状, 其药效机制为通过稳定 D A系统和拮抗 5- H T2A受体产生抗精神分裂症作用, 临床疗效与利培酮相仿. 国外临床试验一致发现, 阿立哌唑对精神分裂症阴阳性症状均有好的疗效 14, 15. 国外研究显示, 阿立哌唑不良反应小, 较少有锥体外系反应及体重增加, 也不引起血清催乳素水平的升高 16. 不良反应包括恶心、嗜睡和体位性头晕. 在认知功能方面, 阿立哌唑 30m g d- 1比奥氮平 15m g d- 1更能改善口头记忆 17. 已证实阿立哌唑的复发率较安慰剂低. 在一项关于预防复发的为期 26周多中心 R C T试验中, 患者随机分配至阿立哌唑组 15m g d-
16、 1或安慰剂组, 结果显示对照组复发时间早于阿立哌唑组, 复发人数为阿立哌唑组的两倍. 阿立哌唑组半数以上不复发 18.2. 6齐拉西酮 ( z i p r a s i d o n e ) 齐拉西酮 2000年在欧洲获准上市, 2001年在美国上市, 用于治疗精神分裂症, 疗效确切,同时还用于治疗躁狂抑郁症. 在我国齐拉西酮是继氯氮平、利培酮、奥氮平、喹硫平和阿立哌唑后, 第 6个上市的非典型抗精神病药物 . 齐拉西酮与其他非典型抗精神分裂症药的区别是, 它与受体有新的结合位点, 以及对神经系统功能的不同作用19, 故不仅可以治疗精神分裂症的阳性症状和阴性症状, 而且可以治疗情感症状( 如抑郁
17、、焦虑) , 可能对认知功能的改善也有效. 齐拉西酮有 5-HT1A受体的有效激动作用,具有抗焦虑和抗抑郁作用.同其他非典型抗精神分裂症药物比较, 齐拉西酮具有更高的安全性: 齐拉西酮不增加患者的体重, 没有代谢异常的危险, 也不增加患者的血清催乳素水平 20. 美国糖尿病医学会( A D A) 、美国精神医学会( A P A ) 、美国临床内分泌学会及北美肥胖研究学会联合发表声明( 简称 A D A/A P A联合声明) , 指出影响选择抗精神分裂症药物的因素虽然很多, 但是首要的考虑则是药物是否会引起代谢疾病: 体重增加、新发 2型糖尿病及血脂异常21. 声明将美国上市的 6种非典型抗精神
18、分裂症药分为 3类. 第 1类包括氯氮平和奥氮平, 用药后体重增加最为显著, 引起 2型糖尿病( 分别有 242及 225个案报告) 及血脂异常的危险性最高; 第 2类包括利培酮和喹硫平, 用药后体重有中等程度的增加, 引起 2型糖尿病分别有83及 33个案报告, 血脂异常危险程度的研究结果还不一致;第 3类包括阿立哌唑和齐拉西酮, 用药后体重只有轻度的增加或完全没有增加, 引起 2型糖尿病及血脂异常的危险性还无相关报道.第二代抗精神分裂症药物之所以被称为 非典型抗精神分裂症药物 , 其药理机制与第一代抗精神分裂症药物不同是原因之一, 但最主要原因还在于其更少的、甚至缺乏的锥体外系副作用和更少
19、的催乳素的分泌, 这是众多研究得出的一致的结论. 因此众多学者得出结论: 更少的副作用是第二代抗精神分裂症药物的绝对优势. 但随着临床经验的积累,人们发现, 虽然它们运动障碍的副作用减少了, 但诸如血糖、血脂、催乳素的升高、体重的增加等副作用使它们在副作用方面并不比某些典型抗精神分裂症药物显得有优势. 美国一项双盲、随机、多中心纵向 C A T I E ( C l i n i c a l A n t i p s y c h o t i cT r i a l s537齐鲁药事 Qi l uP h a r m a c e u t i c a l Af fa i r s 2011 V o l. 30
20、, N o . 9o f I n t e r v e n t i o nE f f e c t i v e n e s s ) 研究表明 22, 奥氮平、喹硫平、利培酮、齐派西酮和奋乃静相比, 奋乃静神经系统副作用更显著, 奥氮平的体重增加、糖和脂肪代谢紊乱的副作用显著, 而利培酮的催乳素分泌的副作用显著.对精神分裂症患者而言, 需选择不良反应少的有效药,以提高患者的服药依从性. 抗精神分裂症药物对精神分裂症患者的治疗仅是对症治疗, 而远非对因治疗. 因此, 当精神分裂症患者经治疗获得缓解后, 尚须继续药物治疗, 以防复发.临床研究显示, 第二代抗精神分裂症药物疗效佳, 不良反应少, 且安全性
21、和耐受性方面显著优于第一代抗精神分裂症药物. 但长期使用可导致体重增加, 脂质和糖代谢异常趋势增加, 从而影响长期治疗价值, 血清催乳素升高、Q-T间期延长同样也会严重影响患者生活质量. 所以, 在临床用药选择上要根据患者的疾病特点和身体状况等, 尽可能地预防和减少不良反应的发生.总之, 抗精神分裂症药已从第一代发展到第二代, 并且其临床远期和近期作用都发生了变化. 随着抗精神分裂症药的发展, 我们需要对药物有更进一步的认识, 准确而熟练地将其应用于临床, 最终达到降低复发率与再住院率 、阻止社会功能衰退进程、降低自杀率和医疗成本、改善生活质量和促进社会功能恢复的目的.参考文献: 1 高哲石.
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29、J . JC l i nP s y -c h o p h a r ma c o l , 2001, 21( 4) : 448-453. 11 K a m me nD P , M a r d e r S R . S e r o t o n i n-d o p a mi n ea n t a g o n i s t s( t y p i c a l o r s e c o n d-g e n e r a t i o na n t i p s y c h o t i c s ) , i nK a p l a na n dS a d o c k sC o m p r e h e n s i v eT
30、e x t b o o ko f P s y c h i a t r y M .7t he d . P u b l i s h e r s : L i p p i n c o t eWi l l i a m s Wi l k i n s , 2005:2914. 12T a n d o nR . Q u e t i a p i n eh a sad i r e c te f f e c to nt h en e g a t i v es y m p t o m so fs c h i z o p h r e n i a J .H u m P s y c h o p h a r ma c o l
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34、o l a n z a p i n ei ns t a b l ep s y c h o s i sJ . I n t JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l , 2002, 5( s u p p l1) : S 185-186. 18 P i g o t t T A , C a r s o nWH , S a h aA R , e t a l . A r i p i p r a z o l ef o rt h ep r e v e n t i o no fr e l a p s ei ns t a b l i z e dp a t i e n t s
35、w i t hc h r o n i cs c h i z o p h r e n i a : ap l a c e b o -c o n t r o l l e d26-w e e ks t u d y J . JC l i nP s y c h i a t r y , 2003, 64( 9) : 1048-1056. 19 E v e r s o nG , L a s s e t e r K C , A n d e r s o nK E , e t a l . T h ep h a r m a -c o k i n e t i c so f z i p r a s i d o n ei
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38、 s t s , e t a l . C o n s e n s u sd e v e l o p m e n t c o n f e r e n c eo na n t i p s y -c h o t i cd r u g sa n do b e s i t ya n dd i a b e t e s J . JC l i nP s y c h i a -t r y , 2004, 65( 2) : 267-272. 22 S t r o u pT S , L i e b e r m a nJ A , M c E v o yJ P , e t a l . E f f e c t i v e
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