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1、吸烟与帕金森病相关性研究（中风与神经疾病杂志）2015年第十一期帕金森病(PD)是全球第二大神经变性病，尚缺乏有效的治疗方法，其发病机制尚不明确。但研究表明，PD发生与基因、环境、自然老化等多因素相关1。而吸烟与帕金森病的关系遭到广泛关注，现就吸烟对PD影响方面相关研究作一综述。1吸烟对PD具有神经保护作用1959年，研究初次发现PD患者吸烟的比例高于非PD患者，1968年NefzgerMD第一次报道吸烟可能是PD的保护因素3。近几十年，超过60个流行病学研究证实，吸烟能减低PD的发病风险及病情严重度。且有研究报道，吸烟量越大、时间越长，则患者PD发生率越低，对于已经戒烟者，随着戒烟时间的延长
2、，其对PD保护作用减低。但这些研究结果并不具有完全一致性5。为进一步明确吸烟与PD之间的关系，Kiyohara等6对54项流行病学研究进行了meta分析，结果发现，当前吸烟者罹患PD风险较不吸烟者低63%，而既往吸烟者(现已戒烟)较不吸烟者低41%。该研究结果显示吸烟是PD的保护因素，同时也表明当前吸烟比既往吸烟对PD的保护作用更显著。此外，有关于被动吸烟与PD相关性的流行病学研究表明被动吸烟有减低PD发病风险的趋势7，8。另有研究报道，PD者比正常人更易戒烟，且戒烟越早的人罹患PD风险越高，这提示戒烟或可增加PD发病风险。进一步研究发现，PD戒烟年限平均约为10y左右，恰好对应了PD患者Ho
3、e-hn-Yahr分期1、2两期，进而有人提出新假讲:易于戒烟可能是PD的一个极早期非运动方面的表现，类似于PD早期嗅觉减退、便秘等症状。他们同样大胆提出，众多流行病学研究证明的吸烟的积极作用很可能是逆向的因果关系，而不是吸烟的保护作用。最近有研究报道，吸烟对PD嗅觉减退有保护作用。既往以为吸烟本身对嗅觉可能产生不利影响，但研究发现，PD吸烟者的嗅觉评分明显好于不吸烟者，而在正常对照组中却没有明显差异或吸烟者更差11。其详细机制尚不清楚，但二者能否具有明确相关性，目前缺乏大样本研究支持，有待进一步研究。2相关作用机制研究吸烟的神经保护作用更多的被归功于尼古丁，但其实香烟中含有成百上千种物质，其
4、神经保护相关作用机制尚不明确，如今多以为其主要通过烟碱型胆碱能受体(nAChs)途径发挥作用。21烟碱型胆碱能受体(nAChs)途径研究发现，尼古丁可作用于脑部纹状体、黑质、皮质、小脑等多处神经细胞使之抵御包括谷氨酸盐、淀粉酶、乙醇等诱发神经损害。这提示，尼古丁对脑部各区域环境毒素损害具有广泛保护作用12。尼古丁通常通过冲动外周和中枢神经系统的nACh发挥作用。与PD病理最为相关的是存在于纹状体束中的受体，纹状体黑质通路中表达着多种多样的受体亚型，其中主要的是7与2nACh，后者又常与4、6结合构成主要的亚种群。尼古丁乙酰胆碱受体调节脑部很多区域突触传导和突触重塑，通过冲动多巴胺能神经元细胞膜
5、的nAChs可直接促进多巴胺(DA)的释放。而这些受体钙、钠、钾等离子门控通道的激活能增加细胞内钙离子水平引起细胞膜去极化，进一步促进其他神经递质的释放。此外，突触后膜nACh的激活，可刺激下游信号转导通路，在细胞水平增加磷脂酰激酶PI3K、Akt蛋白、Bcl蛋白的相关表达，发挥神经退行性变有保护作用5，13。尼古丁可激活胆碱能抗炎通路发挥抗炎作用。研究表明，通过作用于7nACh，可抑制相关炎症因子如巨噬细胞中的核转录因子-kB(NFkB)等的激活及免疫细胞肿瘤坏死因子(TNF)等的释放。动物实验也发现，伴7nACh遗传基因缺失的小鼠，其相关炎症因子，如TNF-、-IFN、IL-6等显著增加。
6、这表明，7nAChs与细胞炎症因子的产生相关。有动物实验发现，尼古丁增加成纤维细胞生长因子2及其他衍生神经营养因子表达。且这种上调作用会被nACh拮抗剂所拮抗。这进一步表明，尼古丁的神经保护影响是由于nAChs的激活，增加了多巴胺神经元的存活(通过激活抗凋亡因子)，防止纹状体的神经性退变，进而对抗PD。正由于nACh的激活可促进DA释放、激活抗炎反响及增加神经营养因子表达，且促进遭到PD累及的脑区的神经元的存活。很多的nACh亚型(例如7、62、42)被以为能够作为PD的一个治疗靶点。22非nAChs途径尼古丁除了发挥胆碱能作用，还可减少脑内有毒蛋白突触核蛋白、A蛋白等的沉积。研究发现，烟草中
7、的尼古丁及低浓度对苯二酚等能稳定-突触核蛋白的可溶性寡聚形式进而抑制突触蛋白纤维构成。同样的研究还发现它们同样能抑制体内外A沉积。另有研究发现尼古丁可吸附于突触核蛋白进而引起其构造改变，这一变化会影响蛋白的沉积。近期，还有人提出，炎症反响会促进胃肠道突触蛋白的沉积，吸烟可通过改变胃肠道菌群减少胃肠道炎症反响，进而减少突触蛋白的沉积及蛋白向中枢的传导。这一影响可明显减低发生PD及其他神经退行性病变的风险。此外，尼古丁还可作为一种抗氧化剂，抑制线粒体复合物1活性，进而减少氧自由基的构成，抑制氧化应激对神经细胞的损害。除了尼古丁，烟草中的一些其它成分可以通过非nAChs途径发挥神经保护作用。例如2，
8、3，6-三甲基-1，4-萘醌(TMN)，这是一种单胺类氧化酶(MAO)A和B的抑制剂，动物实验表明它能抵御1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(MPTP)诱导的神经毒性作用，减少内源性多巴胺代谢及氧化应激反响。同时它还可阻断MAO介导的外源性毒素反响。MAO-B抑制剂能改善PD症状，减慢多巴胺代谢延缓PD进展，治疗作用明确，已被广泛用于临床。烟草中还含有成百上千种其他不同的物质，这些物质与PD能否具有相关性及其详细的作用机制目前尚不明确，还有待更进一步的研究。3潜在治疗作用31对PD运动症状的治疗作用目前已知吸烟和PD发生率之间存在负相关性，尼古丁能调节多巴胺从纹状体的释放。加强的突触
9、多巴胺能水平，理论上有改善黑质纹状体损伤而引起的运动症状的可能。有学者对果蝇进行试验表明，尼古丁可减少果蝇的寿命及相关的运动症状。为了明确尼古丁能否能减轻PD运动损伤，还有人利用PD大鼠和猴子的动物模型进行了相关研究，但结果缺乏一致性。有结果显示，无论PD大鼠还是猴子动物模型，尼古丁并不改善或者恶化PD黑质纹状体损伤相关的运动功能障碍19。也有研究表明，运用尼古丁微泵作用于PD大鼠模型，可改善其前肢活动障碍及步态异常20。此外，大量临床研究也已开展，只要约一半的研究回报了阳性的结果。结果的不一致性可能与各项研究中尼古丁使用形式、使用剂量、使用时间的差异性相关，还可能与实验设计相关，而安慰剂作用
10、可能也对结果有一定影响。要得出确切结论，更大型的双盲对照试验可能还是必要的。32尼古丁减少左旋多巴诱导的异动症在探索尼古丁对于左旋多巴治疗的PD动物模型作用的同时，还检测了它对于左旋多巴诱导的异动症发生率的影响。左旋多巴相关异动症在大多数长期使用左旋多巴的患者中均出现，明显影响患者生活质量。金刚烷胺是少数几个能治疗左旋多巴相关异动症的药物，但其作用有限且作用时间短1。利用PD大鼠实验发现，尼古丁使用可使异动症的发生率减低50%。在PD猴子模型中有着同样的结果12。一项最新实验，将两种2nACh冲动剂，ABT-089和ABT-894，分别作用于有异动症的PD猴子模型。每组均设安慰剂治疗组、nAC
11、h冲动剂治疗组、尼古丁治疗组。结果与安慰剂组相比ABT-089者异动症发生率减低30%50%，尼古丁使用者减低70%，与尼古丁类似，ABT-894使用者也减低70%。这一证据表明，尼古丁作为一种nAChs冲动剂，可减轻PD左旋多巴诱发的异动症。33尼古丁不能修复已经构成的神经损伤尼古丁对PD有明确的神经保护作用，但其能否修复已经构成的神经损伤尚不清楚。为此，有学者利用经典的6羟基多巴胺(6-OHDA)大鼠和MPTP猴子模型进行了对照研究，在大鼠组中，利用6-OHDA对大鼠特定脑区造成损伤，其中一组在损伤前及损伤后均给予尼古丁处理，另一组在损毁后2w给予尼古丁处理。结果，在损毁前后均给予尼古丁处理的大鼠，其行为学损伤及纹状体多巴胺缺失的程度方面均较低，另外一组，当6-OHDA诱导的神经退变已经构成后，尼古丁并不能改善这些评估指标。同样的在MPTP猴子模型中也证明，尼古丁对于先前已经存在的黑质纹状体的损伤不具有神经保护作用。这些研究数据表明尼古丁并不能逆转已经构成的多巴胺神经元损伤，但是它能影响神经退变的进程，延缓疾病进展。香烟中的多种物质对PD具有明确神经保护作用，减低PD发病风险，或许还能减轻PD相关非运动症状，如嗅觉障碍。尼古丁还可明显减低左旋多巴诱发的异动症，但对改善PD运动症状作用尚不明确。尼古丁对PD具有一定潜在治疗作用，但其能否具有被用于临床的可能性尚待更深化研究。