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1、补肾中药治疗不孕症中年节律的影响摘要：不孕症的发生遵循一定的规律，本文从天人相应理论出发，基于实验与理论研究讨论年节律对生殖能力的影响及在特定季节灵敏运用补肾中药治疗不孕人群的意义，探索不孕的发病季节规律，择因时制宜的防治原则，从中西医不同视野为年节律对补肾中药治疗不孕的研究开拓了新的研究思路。关键词：年节律；不孕症；综述不孕症是指育龄期女子正常性生活1年及以上未避孕未孕者，在育龄期女性中发病率为10%15%1，近年来不孕症的发病率明显升高，专家预测不孕将成为继肿瘤和心脑血管疾病后第三大世界性疾病。目前不孕症已遭到国内外学者广泛重视，而关于季节变化对其研究甚少。年节律是人体对季节更替的节律性反
2、响。（内经）构建了“天人相应理论的基本框架，讨论万物运动规律与人体生命活动的重要关系，与当代生物-心理-社会-自然医学形式不谋而合2；中医对时间医学的认识是宏观抽象的，西医则是微观详细的，二者在时间医学交汇更有利于中西医融合。昼夜节律的分子机制被现代生物学实验研究证明并获得诺贝尔奖，佐证了中医古籍中所记载和描绘的“天人合一观，即人与自然可互相协调并具有和谐的节律性，这讲明中医学理论是古人对宇宙与人体长期观察后得出的科学性认识，是能够被当代科学验证的。1基于“历法讨论年节律的划分关于年节律划分的阐述长期以来莫衷一是，古时的节气划分概念同当代完全不同，时间划分也千差万别，不同历史背景下，研究者试图
3、根据当时的理解将历法搭配协调但却适得其反，于是产生不同的阐述使后人疑惑，故研读经典时，要结合当时历史状态分析，随着气候变化，阴阳此消彼长，五脏正常协调关系受扰则出现季节性发病的现象。故（内经）中提出一年几种不同年节律时间段划分方案：1.1四季历其一指一岁四季，春、夏、秋、冬每季分主三月，如（素问四气调神大论）“心者为阳中之阳，通于夏气；肺者为阳中之太阴，通于秋气，不涉及脾、土与时令的关系；其二是在四季划分的基础上，将脾土分别置于每季之末，（素问太阴阳明论篇）“脾不主时何也各十八日寄治，不得独主于时也即四立前十八日即为脾土之气寄旺之时，如此脾土与其他四行、四脏同，各主七十二日。1.2五季历其一指
4、一岁五季，每季七十二日，一岁三百六十日。（素问脏气法时论）曰“脾主长夏，足太阴阳明主之，其日戊己此处“长夏为“夏之后一个单独的季节；二即一年五个运季，大寒为初运，其次序为“春木角、夏火徵、长夏土宫、秋金商、冬水羽；三者有注家以为长夏即季夏，为农历六月，王冰注“长夏，谓六月也。夏威土母，土长于中，以长而治，故云长夏。1.3六季历指天气的变化应以六六三十六日为一个时节去测度，“节指一个时节，（素问六节藏象论）“天以六六为节日六竟而周甲，甲六复而终岁，三百六十日法也，“日六竟而周甲方指三百六十日的一岁，一个甲子为六十，六甲即为三百六十日。2中医时间医学与当代医学时间节律机制的互相联络2.1中医时间医
5、学对不孕发病季节的认识自然环境变化影响人体机能活动是造成不孕症发病季节及流行分布不同的因素。“春夏养阳，秋冬养阴（内经）指出人必须顺应自然，按季节变化采取适宜的方法调节人体之气方能保持健康；“春谓微弦曰平冬谓微石曰平提示经脉功能变化即气血运行变化与季节息息相关；“余闻人之合于天道也，内有五脏，以应五音；外有六腑，而合十二月十二经脉者，此五脏六腑之所以应天道反映五脏六腑一年各有治时，五脏六腑气之强弱随季节而变化；“逆春气则少阳不生，肝气内变逆冬气则少阴不藏，肾气独沉指出不同季节发病性质及疾病易感部位各不一样，当四时阴阳此消彼长超过人体本身调节力，或五脏六腑分别在其所主之时易感受邪气，脏腑精气衰弱
6、导致适应能力减退，均可影响其正常生理功能，导致疾病的发生，进而发病的规律性、同种疾病阶段性不同，其病理节律也不同，并出现季节性发病的现象，故临证必“辨时求本。2.2当代时间医学对不孕发病节律的研究近年来，人类年节律与生殖的研究主要体如今排卵率、自然妊娠率及分娩率、子宫内膜容受性、辅助生殖技术、精子质量及活性的季节性等方面3。研究以为由于在机体内存在光-MEL生物信号转导系统和机制，机体的生命活动才得以构成与天体运动相应的节律4。在长期的生物进化经过中，当代医学找到了把握机体节律的核心构造来认识时间节律，在下丘脑视穿插上核(SCN)上有一个核心生物钟，其不仅存在于大脑，还存在于身体各部位的靶器官
7、中，不同靶器官表现出不同的生物节律，这些节律受SCN的调节，与松果腺分泌的褪黑素(Melatonin,MEL)有关。不同季节光照变化的信息由SCN感悟并传给松果腺以调节MEL的产生，MEL分别作用于下丘脑、垂体、睾丸等组织器官，下丘脑是MEL发挥抗性腺作用的主要靶器官，MEL在下丘脑中与褪黑素受体结合抑制GnRH的释放，GnRH通过性腺轴的逐级作用，影响下游器官上LH、FSH、T的分泌，最终引起性腺轴功能的季节性变化5-6。马淑然等7发现血清、松果腺、下丘脑、睾丸等的MEL含量和睾丸轴上第三信使c-fos和c-junmRNA的表达具有冬强夏弱的趋势，讲明MEL可能通过c-fos和c-jun信号
8、转导通路调控生殖季节性变化；Woo等8揣测卵巢MEL结合位点的存在使MEL能调节卵巢功能，MEL能通过颗粒黄体细胞中MR调节孕激素的生成、LH受体、GnRH和GnRH受体的基因表达，讲明MEL在调节卵巢功能中起重要作用；Dair等9发现MEL可能会对雌性大鼠子宫内膜的形态产生积极影响，提高胚胎着床率。目前国内外有关季节变化与人类辅助生殖治疗结局的关系研究不多，研究提示10长日照期IVF/ICSI较短日照期能够获得更好的结局，建议IVF/ICSI屡次失败的患者可考虑在长日照期再次采取辅助生殖治疗。但单纯从光照时间长短对性腺活动力有利的角度而言，当首选夏季，有研究表明气温25可能抑制受孕，30可能
9、抑制排卵、泌乳，使精子摄入减少，提示夏季却为受孕的低谷期。蔡小荪教授治愈不孕病人年节律的规律提示受孕率最高的季节为春季，冬去春来“阳气渐长，阴气渐消，松果体从长时间抑制状态逐步释放，生殖功能方能得以发挥11。卢全生等12-14观察了冬夏季雄性大鼠血清T、LH、LHR及FSH的变化规律，结果发现血清T与LH水平表现为冬低夏高且存在显著差异，讲明生殖功能在冬季减弱，而摘除松果腺后的雄性大鼠，其血清FSH、LH、T水平明显增高，LHR活性减弱明显，讲明松果体作为神经内分泌的高位调节器，不仅能对光照作出反响，还对下属器官有调控作用；张欣宗等15-16对2232周岁人类精子库合格供精者精液参数分析后发现
10、冬春季正常精子形态率高，春季精液冷冻复苏率高、前向运动精液量多、精液量多，是临床上受孕的较佳时期；罗卫芳17-18等通过临床实验研究了健康成年男性尿睾酮(T)和尿黄体生成素(LH)的四季变化，结果提示冬季男性性腺功能降低；随后通过实验研究雄性金黄地鼠的血清T含量表现为冬季含量最低，前列腺、精囊及睾丸的重量及脏体比变化趋势类似，均提示冬季生殖功能减弱。3补肾中药择时治疗不孕症关于“五脏应时近年来有很多学者做了相关研究，研究表明，冬季肾外泄生殖之精减少，实验动物的生殖机能在冬季处于低潮7，冬季是不孕症的好发季节。治疗用药上，补肾贯穿疾病治疗的始终，导师徐晓娟教授常以五子衍宗丸合四物汤加减为基础，在
11、辨证确定治疗原则时，根据不同的发病时间来考虑治疗方案，实验研究发现补肾中药能改善神经内分泌及免疫系统功能，可加强性激素反响性，对生殖内分泌-免疫网络有良性调节作用19。（女科医学实验录）言：“宜用理气解郁,益肾柔肝之药,得能春气升发,气调血和，治之而受孕，春季补肾兼疏肝理气，春季过用补肾中药可导致肝脏过补，补而不行则会瘀滞成疾，故春季在补肾的基础上辨证疏肝理气；夏季补肾兼清热利湿，夏季热盛阳亢，夏季热盛阳亢，易耗气伤津动血，不可过于用温燥，否则致火旺精伤，真阴倍竭，湿热易蕴结下焦，可予四妙散清热利湿；秋季补肾兼滋阴润燥，秋季燥邪为甚，易伤及肺胃，若燥伤日久，可深化下焦，损伤肝肾之阴，阴虚火易动
12、,火炽则精血易受其灼进而导致不孕；秋季更应顾护阴血，忌用苦寒之品以免化燥伤阴，可予熟地、玄参、二至、地骨皮等；冬多严寒宜温肾兼壮阳散寒，可予温肾壮阳之物，促进来年春日的阳长，服淫羊藿等补肾壮阳之品，紫河车粉、鹿角胶等血肉有情之品补肾精、益气血、固冲任；实验研究发现淫羊藿具有性激素样作用20，紫河车、仙茅等可兴奋性腺，促进女性生殖器官发育。在方剂和药物的选择方面当审查时节，按四时阴阳不同对方剂加减，使之最大限度发挥治疗作用以提高治疗的效果。在临床诊疗经过中导师常嘱患者冬季服用中药调治期间严格避孕，择春季同房以提高妊娠率21。此外国内研究资料均发现输卵管妊娠的高峰发生在冬春季节，所以在临床实践中尽
13、量在夏秋季受孕，以减少输卵管妊娠的发生22。4瞻望与讨论川派中医妇科医师多用补肾中药治疗不孕症，但不孕病机复杂、病程长，动辄数月甚辄逾年受孕，故基于补肾等中医内外治法考虑年节律辨证用药必不可缺。生物节律在中医领域或当代医学领域中呈现出共同点时间节律性，中医时间医学重视人体的整体节律，而当代医学则重视生物体的单器官节律，作为光敏感的神经内分泌高位调节器的松果腺能够视为研究人体与自然时间节律对话的切入点，引入中医“天人相应方面的研究，通过生物节律正负反应调节通路讨论阴阳消长。本文从“天人相应的角度出发，结合四季阴阳变化特点辨证，讨论年节律对生殖力的影响，运用与四时相应以补肾为主的不同药性的中药治疗不孕，提高患者临床妊娠率，体现了不孕诊治的整体性、系统性，拓宽了不孕症的诊治思路，可临床指导患者择期受孕，为中医妇科临床尤其是季节相关性不孕的防治提供理论根据，为下一步月节律和日节律对生殖力影响的研究以及更大样本的多中心研究奠定理论基础。