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1、小细胞神经内分泌癌临床病理观察目的讨论子宫内膜小细胞神经内分泌癌(SCNEC)临床病理特点、预后与治疗。方法总结1例子宫内膜小细胞神经内分泌癌的临床表现、病理形态及免疫组化特点，并温习相关文献。结果患者女性，61岁。绝经后阴道排液及出血。术前诊断性刮宫，病理诊断为小细胞神经内分泌癌，行广泛性全子宫、双附件切除和盆腔淋逢迎清扫术。临床病理分期为子宫内膜小细胞神经内分泌癌b期。免疫组化:CgA、Syn和CD56(+)。患者术后行化疗，已无瘤生存8个月。结论原发性子宫内膜小细胞神经内分泌癌罕见，具有较强侵袭性，预后差，手术、放疗及化疗等综合治疗可能改善预后。关键词小细胞癌;子宫内膜;临床病理;免疫组
2、化;预后小细胞神经内分泌癌好发于肺，女性生殖系统较为少见，原发于子宫内膜的尤为罕见。该肿瘤恶性程度高，侵袭性强，早期易发生局部浸润和远处转移，预后很差。本文报道1例子宫内膜小细胞神经内分泌癌，并温习国内外相关文献，讨论其临床病理特点、预后及治疗方法。1材料与方法1.1临床资料患者女性，61岁。因绝经后阴道流少量黄色液体20余天，少量出血3天就诊。B超示子宫肌层回声尚均匀，宫腔内见3.9cm2.7cm低回声区。CDFI示内部粗条状血流信号，PW测及低速低阻血流信号，盆腔未见明显游离液性暗区，双侧附件区未见明显异常回声。行宫腔诊刮术，病理报告为小细胞恶性肿瘤。结合免疫组化，考虑为小细胞神经内分泌癌
3、。随后行全子宫、双附件切除和盆腔淋逢迎清扫。1.2方法标本经4%中性甲醛固定，常规脱水，石蜡包埋，4m连续切片，HE染色，光镜观察。免疫组化采用EnVision两步法。所用抗体Syn、CgA、CD56、CKpan、CK8/18、E、CD10、CD79、Pax-5、CD3、CD43、bcl-6、Mum-1、MPO、p63、vimentin、CD99、Fli-1、desmin、S-100、p16、TTF-1和Ki-67均购自福州迈新生物技术开发有限公司。实验均设有阳性对照和阴性对照。另取肿瘤组织制成，超薄切片，经醋酸铀枸橼酸铅电子双染色后，JEM-1011型透射电子显微镜观察、摄片。2.1巨检全子
4、宫，大小10cm5cm4cm;切面子宫内膜可见伞状隆起，大小2.5cm1.5cm1cm，灰白色、质脆。子宫肌层、宫颈及双侧附件未见明显异常。2.2镜检瘤组织外表及两侧均被覆良性子宫内膜组织(图1)，瘤组织由弥漫密集的相对一致的小细胞构成，癌细胞黏附性差，胞质极少，核深染，核分裂象易见(图2，3)，伴小片凝固性坏死(图4)，癌组织侵犯子宫壁浅肌层，少数脉管内见癌栓。2.3免疫组化肿瘤细胞Syn(图5)、CD56(图6)、CgA(图7)和p16(+)，vimentin灶(+)，CD99可疑(+);CD10、CD79、Pax-5、CD3、CD43、bcl-6、Mum-1、p63、Fli-1、desm
5、in、S-100、MPO、TTF-1和E()，Ki-67阳性指数80%(图8)。病理诊断:(子宫内膜)小细胞神经内分泌癌伴凝固性坏死，癌组织侵犯浅肌层，脉管内见癌栓。阴道切缘、宫旁组织及输卵管、卵巢未见癌组织累犯，左右盆腔、左右髂总淋逢迎(0/7、0/7、0/2、0/2)均未见癌转移。患者术后已接受5个周期化疗，目前无瘤生存8个月。原发性SCNEC极为罕见，占子宫内膜癌1%，以往将其归于未分化癌。WHO(2014)女性生殖器官肿瘤分类改变了过去长期沿用的类癌、不典型类癌及小细胞癌等分类术语，采用与最新胃肠神经内分泌肿瘤分类一致的诊断术语，分为低级别神经内分泌肿瘤(类癌)和高级别神经内分泌癌(小
6、细胞神经内分泌癌和大细胞神经内分泌癌)，其诊断标准与生物学行为与胃肠道及其他部位的同名肿瘤一致1。3.1临床特点SCNEC的发病年龄平均60岁，较子宫内膜样腺癌发病年龄大10岁左右2。SCNEC的临床症状无特异性，常见的症状为阴道不规则出血、腹痛等，也有表现Cushing综合征、低血糖、视觉障碍、膜性肾小球肾炎等3。SCNEC妇科检查及术前辅助检查均无特异性，部分患者术前查肿瘤标记物CA125及CA199轻度升高。3.2病理诊断大体标本常表现为宫腔内肿块，呈浸润性生长或息肉样突起，肿瘤切面灰白色、质脆，部分呈鱼肉样，常伴出血，坏死。SCNEC的诊断必须根据病理检查结果，vanHoeven等4总
7、结其诊断标准如下:有明确的原发于子宫内膜的证据;肿瘤由单一的小中等大的肿瘤细胞组成，致密、成片生长，可合并或不合并其他肿瘤亚型成分;免疫组化神经内分泌标记物至少有1种阳性。SCNEC较常表达NSE、Syn、CgA、CD56、CKpan，部分病例常与其他类型的肿瘤同时存在，如腺癌、腺鳞癌、子宫内膜不典型增生及中胚层混合瘤等4，5。约70%的病例可见脉管内癌栓6。电镜下肿瘤细胞由细胞桥粒连接，胞质内可见有致密核心的分泌颗粒。本例符合上述标准。3.3鉴别诊断小细胞鳞状细胞癌:镜下癌细胞小，卵圆形，有很少量嗜伊红胞质，核圆形、深染，偶有鳞状细胞样旋涡和单个细胞角化，癌细胞神经内分泌标记物阴性。胚胎性横
8、纹肌肉瘤:大多数发生在年轻女性，肿瘤位于生殖道，肉眼观呈葡萄簇状，镜下瘤细胞呈圆形、带状或球拍状，胞质丰富、嗜酸性分化好者可见胞质内横纹。肿瘤细胞desmin、MyoDl阴性。子宫内膜间质肉瘤:肿瘤由小而均一的短梭形、卵圆形细胞组成、排列成片状或束状，可围绕螺旋小动脉样血管排列，其他有助诊断的特征包括分支状的血管构造、泡沫细胞伴有坏死和“条索状胶原。网状纤维染色及免疫组化CD10阳性。非霍奇金淋巴瘤:镜下由分化程度不一的异型淋巴细胞构成各亚型淋巴瘤，免疫组化淋巴瘤标记物阴性。尤文肉瘤/原始神经外胚叶肿瘤(EWS/PNET):罕见，有时与SCNEC难以区分。CD99和vimentin不同程度阳性
9、，Fli-1、Syn和NSE等阴性，90%95%病例存在t(11;22)(q24;q12)易位及EWS-FLI或EWS-EG基因融合7。转移性小细胞癌:小细胞癌在女性生殖道多见于宫颈、卵巢，故诊断应排除宫颈、卵巢原发可能，此外要排除肺等其他部位小细胞癌转移的可能。本例患者宫颈、卵巢大体及镜下表现均正常，全身影像学检查未发现其他部位病灶。3.4组织起源SCNEC的组织发生尚不明确，有如下假讲:来源于子宫内膜中的神经内分泌细胞，而该细胞由子宫内膜的多能干细胞分化;来源于子宫内膜腺癌中癌细胞的突变。3.5治疗与预后因SCNEC的发病率低，文献多为个案报道，故目前国际上尚无SCNEC的治疗标准可循，多
10、采用手术联合放、化疗的综合治疗方案。手术范围通常参照子宫内膜癌的治疗标准，放化疗则主要参考肺小细胞癌的治疗方案，常用顺铂及依托泊苷8。也有个别病例采用激素治疗或奥曲肽治疗的报告。Katahira等2报道了1例b期患者术后辅以醋酸甲羟孕酮治疗，截至发稿患者已无瘤生存9年。Verschraegen等9报道了1例使用奥曲肽治疗复发病例，该例初次放疗+手术治疗后无病生存8年，复发后放化疗无效，遂尝试采用亮丙瑞林、三苯氧胺联合奥曲肽治疗，动态监测盆腔CT发现病灶明显减小，为复发性及对放化疗治疗反响不佳的患者提供了新的治疗思路。奥曲肽为生长抑素类似物，能结合生长抑素受体。神经内分泌肿瘤中生长抑素受体明显增加，奥曲肽与生长抑素受体结合后能抑制肿瘤生长、诱发癌细胞凋亡及减少癌细胞血供等，目前已将奥曲肽用于肺部及胃肠道神经内分泌癌的治疗，对于SCNEC的治疗尚需更多病例探索验证。SCNEC的预后较差，主要和FIGO分期有关2，约一半的患者发现时已是期或期，生存时间往往不到1年10，生存时间最短的在诊断后8天因癌旁综合症死于肾衰11。但也有部分病例生存期3年(表1)，最长的1例无病生存13年。有报道息肉状生长方式是一个好的预后因素，但病例数较少，尚有待验证3。总之，原发性SCNEC极为罕见，具有较强侵袭性，预后差，早期诊断及规范彻底的手术切除、辅以放化疗等综合治疗可能改善预后。