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1、隐匿性淋巴结转移对pNO胃癌预后影响的荟萃分析The prognostic impact of occult lymph node metastasis innode-negative gastric cancer：a systematic review andmeta-analysis导论文课题起止时间： 至Q 1 2生垒月二2 Q!兰生垒月中国医科大学(辽宁)2 01 3年5月中国医科大学研究生学位论文独创性声誉嘲本人申明所呈交的学位论文是我本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为
2、获得我校或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料，与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。论文作者签名：日期：中国医科大学研究生学位论文版权使用授权书本人完全了解中国医科大学有关保护知识产权的规定，即：研究生在攻读学位期间论文工作的知识产权单位属中国医科大学。本人保证毕业离校后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位为中国医科大学，且导师为通讯作者，通讯作者单位亦署名为中国医科大学。学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。学校可以公布学位论文的全部或部分内容(保密内
3、容除外)，以采用影印、缩印或其他手段保存论文。论文作者签名：指导教师签名：日期：目 录一、摘要中文论著摘要1英文论著摘要2二、英文缩略语4三、论文前言5日U舌)资料与方法5结果7讨论14结论16四、本研究的创新性自我评价17五、参考文献18六、附录综述21在学期间科研成绩25致谢26个人简介27中文论著摘要隐匿性淋巴结转移对pN0胃癌预后影响的荟萃分析目 的对隐匿性淋巴结转移对于pN0胃癌的预后影响进行荟萃分析，为今后胃癌临床治疗提供线索。方 法联网搜索Pubmed、Embase和the Cochrane Library。纳入标准为研究隐匿性淋巴结转移对pN0胃癌预后影响的文献。以风险比(ha
4、zard ratios，HR)为评价指标。HR大于1代表淋巴结微转移不利于患者预后。利用随机效应模型对纳入文章的患者的总体生存(overall survival，OS)和疾病特异生存(diseasespecificsurvival，DSS)进行meta分析。随后，根据纳入文献的特点进行亚组分析。结果共纳入14篇文献，总计1478名患者。总体分析表明，隐匿性淋巴结转移不利于pNO胃癌患者的预后(overall survival：HR，272；95confidence interval(CI)，161 to 460；n=12；diseasespecific survival：HR，291；95CI
5、，125 to 679；n=4)。亚组分析表明，隐匿性淋巴结转移同样不利于早期胃癌患者的预后(HR，357；95CI，123 to 1033；n：4)。对只纳入D2根治术患者的文献进行亚组分析，结果表明隐匿性淋巴结转移对于接受D2根治术的pN0胃癌患者的预后无影响(HR，197；95CI，O82 to 470；n=6)。结 论隐匿性淋巴结转移不利于pN0胃癌患者的预后，但D2根治术可以消除其预后的影响。有隐匿性淋巴结转移的pN0胃癌患者应尽可能接受D2根治术。关键词D2式根治术，胃癌，孤立肿瘤细胞，荟萃分析，微转移，隐匿性淋巴结英文论著摘要The prognostic。pact“occult
6、lymph node metastasisrognostlcimpact 01 0ccult etastasisl nein node-negative gastric cancer：a systematic reviewand metaanalVSlS1 PurposeThe purpose of our study was to conduct a meta-analysis to clarify whether occultlymph node metastasis(OLNM)，which is identified by molecular detection techniquesbu
7、t is not detected by routine histological examination within regional lymph nodes，represents a prognostic factor for patients with node-negative gastric cancerMethodsPubmed，Embase，and the Cochrane Library were searched from their inception toNovember 2012The published studies that investigated the a
8、ssociation betweenOLNM and the prognosis of patients with nodenegative gastric CanCer were includedWe extracted hazard ratios(HRs)and associated standard errors from the identifiedstudies and performed random-effects model meta-analyses on overall survival anddisease-specific survivalSubgroup analys
9、es were also conductedResultsA total of 14 eligible studies that included 1478 patients were identifiedMeta-analyses revealed that OLNM Was associated with poor overall survival【HR，272；95confidence interval(co，16 1 to 460，and disease-specific survival(HR，29 1；95CI，125 to 679)Subgroup analyses sugges
10、ted that OLNM was associatedwith poor survival in early gastric cancer(HR，357；95CI，123 to 1 033)However,subgroup analyses of studies that exclusively enrolled patients wim D2 lymph nodedissection showed that OLNM did not have an influence on the prognosis(HR，197；95CI，082 to 470)C onclusionsOccult ly
11、mph node metastasis correlates with poor prognosis for patients withnode-negative gastric cancer,and D2 lymph node dissection could eliminate thiscorrelationFor OLNM positive patients with nodenegative gastric cancer,D2 lymph2node dissection is necessaryKey wordsD2 lymph node dissection，gastric canc
12、er,isolated tumor cells，meta-analysis，micrometastasis，occult lymph node metastasis英文缩略语4论文隐匿性淋巴结转移对pNO胃癌预后影响的荟萃分析刖 吾胃癌是世界四大肿瘤之一，并且最近调查结果表明是全球第二大致死肿瘤【11。众所周知，淋巴结转移是胃癌最重要的预后影响因素之一【23】。理论上，如果胃癌患者没有淋巴结转移(pN0)以及远处转移，手术即可治愈。但这类患者中仍有一部分死于术后复发或转移【4卅。此外，最近还有一些研究表明，D2根治术与D1式手术相比，能提高pN0患者的术后生存率【5,7】。因此，一些研究者认为
13、常规HE染色检测不到但能通过分子检测技术检测到的隐匿性淋巴结转移(occult lymph node metastasis，OLNM)是导致这些患者术后复发以及转移的重要原斟4，81。近年来随着分子检测技术(例如免疫组化，逆转录PCR等)的应用，大量文献报道了胃癌的OLNM的相关研究4,6,81。尽管如此，OLNM对pN0胃癌的预后影响目前尚无统一结论【4，9。11】。不同的结论可能源于样本量的限制和纳入患者的差异(例如淋巴结切除范围，受检淋巴结数目或病期不同等)。本篇研究的目的是对隐匿性淋巴结转移对于pN0胃癌的预后影响进行荟萃分析，为今后的胃癌临床治疗提供线索。方 法搜索策略和纳入及排除标
14、准联网搜索Pubmed、Embase和the Cochrane Library(截止至2012年1 1月)。检索词包括：isolated tumor cells、micrometastasis、micrometastasis、occult、microinvolvement、minimal residual disease、subclinical metastasis、node，gastric、stomach、tumor、cancer、neoplasm和carcinoma等英文单词。追踪搜索相关研究、综述的参考文献。纳入标准为研究OLNM对pN0胃癌预后影响的文献。搜索到的文献如果符合下述任何一
15、项特点将被排除：(1)英文以外的文献；(2)没有报道预后的文献；(3)综述或者述评；(4)纳入了淋巴结阳性的患者并且没有单独分5析OLNM对pN0胃癌预后的影响；(5)纳入患者数少于25；(6)纳入了接受姑息手术的患者；(7)无法获得风险比(HR)的文献。对于来自同一机构有患者重叠的文献，取其信息最全面的一篇。数据提取和质量评价对纳入文献提取的一般特点包括：第一作者及发表年份，研究来自的国家，患者的纳入时期，OLNM的定义，样本量，OLNM的检出率，患者平均受检淋巴结数量，胃癌的类型(早起或者进展期)，OLNM的检测方式，检测的目的基因及抗体名称，新辅助化疗的应用情况，淋巴结清除的范围。纳入研
16、究的质量评价采用的是由Rahb撕【12,131等修改的Cochrane Collaboration的偏倚风险评价方法。该方法分别对文献的六个方面进行评估：患者纳入标准是否合理；暴露因素和结果的测量是否恰当；混杂偏倚的控制是否恰当；随访是否完整并且恰当；是否避免了选择性报道结果；是否没有其他方面导致高偏倚风险的问题。每一方面的回答为“是(说明是低偏倚风险)、“否”(说明是高偏倚风险)或者“未知(说明是未知偏倚风险)。如果文章的六个方面均为“是，则判定该文章为低偏倚风险；如果文章的任何方面存在“否”的回答，则该文章为高偏倚风险；如果文章有“未知”的回答，且没有“否的回答，则该文章判定为未知偏倚风险
17、。统计分析提取纳入文献的总体生存(overall survival)和疾病特异生存(disease specificsurvival)的风险比(hazard ratio，HR)及其标准差来进行meta分析，如果文献未提供HR或其标准差，利用Tierneytl41等报道的方法从原文中提取HR及其标准差。本文采用Review Manager Version 51 6软件进行meta分析。考虑到观察性研究之间普遍存在较大的异质性，本文的meta分析均采用随机效应模型。HR大于l说明OLNM不利于患者的预后，小于1说明其有利于预后，等于1说明预后无差别。至少3篇文献方可进行亚组分析。卡方检验用于评估m
18、eta分析结果的异质性，利用12检验量化评估异质性。利用敏感性分析(即根据森林图去掉某些异质性较大的文献)或者低偏倚风险文献的亚组分析来探讨异质性存在的原因。6根据纳入文献的特点，分别对胃癌的类型(早期胃癌或进展期胃癌)、患者平均受检淋巴结数目和淋巴结清除范围进行亚组分析。如果一篇文章同时存在OS和DSS，亚组分析时优先采用DSS。因为总体来说，评估OLNM对胃癌患者的预后时DSS的敏感性要好于OStl 51。利用漏斗图分析检测meta分析的发表偏移。利用交互检验检测亚组间结果的差异161。本文所有P值均为双侧。结 果一般文献特点本meta分析共纳入14篇研究，总计1478名患者【4,8-1i
19、,17-25(1虱1)。1478名患者中，392(265)名患者为OLNM阳性。纳入文献报道的OLNM发生率为12至651。纳入文献发表年限为1996至2012。14篇研究报道的患者平均受检的淋巴结数目的平均值为214。所有纳入文献均采用免疫组化的方式检测OLNM。共有12篇文献报道了OS，4篇文献报道了DSS。共有9篇(643)研究报道了OLNM与pNO胃癌预后有影响。表1总结了纳入文献的一般特点。文献质量评价结果显示，14篇文献中分别有7、2、5篇为低偏倚风险、未知偏倚风险和高偏倚风险(表2)。7图1，文献搜索流程8g呈呈92呈g昌g譬吕gUUUUUUUUU苫蓦善舀苫重舀苫苫UoZ王墨导墨
20、昌66一NooNN翟麓总3QIJjuflu11时Io_o孓u譬uJou写Qu!J_曲再口outI时暑uoJouII母up=_曲118uo叫一套长一嚣IIu01sIqo口j吕g一u苫醯口TU焉1sIIIsooIIIIho苜HgIIs一器_器_譬葺u口oII昱暑j=rIu。o1I_五一。苫Z山。暑一事旦口盘苛厶koUflU3NQnoNQoNoNQn口NQ一口N口NQUUjnoN口NQnQNQooZoZ西一)Iu口暑心，、寸寸Qunm，I叫口一)Iunq，l呲Dv譬u(c【l岫D一2u卜口I)In叫I田o一)Iu寸山o一N”乏uD一)Iun叫【D一譬u一口一一Z至D_)|Un【_一m【vD誊uqn=
21、uD一)Iunm【_l叫D一)Iuq”苫uD一)fUNn乏uD江uU一U王一U_uo口毒矗uo山Uo皿Uouo它cduo山Uo口磊Uo呲U口口暮U譬 UoUoUo脚Uo叼日矗UD丑U口pu时UoUoUoUo叫嗨卜寸。一一oNI卜Nan唧oNoN西一寸ton口N昏n卜N卜N吨Ncnn一一N心Nn小心一N一西n叶心Nnnn1卜一西oN心n一n寸一讥田nnN卜n寸一口nN心一卜。一西n一卜啦nN_l”n寸n_【+o_盲_J衄一+一o_一-)哪|I暑gN0WIIoU鼍廿苗3一u8里鼬暑IS(+一。十宣(-一衄暑gqoW一一QU墨嚣lsnl08QI嚣皇Is口善Novlloo秀8苗三080I暑量一+一甲I
22、I一)田一+)ul_lI一)m【H一+)u_崮一-)m【H+)ul_直(一m军_I一+一u_自一)m早_一+)u_岂一-)【l_一+)u_宣一-)田I+)ul_蛊_)o【0N寸ooNnooN000N卜西心卜西一fl小ooNn再矗M一)I；函oooN认ma_盘|o)IooN；蜀辽goq誉口一IIe音h8N勺暑日。日晕Iloll8的兰口u口otlII口虽IJo_暑2叫xa矗kuc_o暑ocu_暑对11【p再ooZc盛Ilc口IlsQ寰荀)a暑J屉卜口o=8苗口=Zoo勺oqlQ乏8uc露uop0口一更一苗Eaz!曲2暑日矗-oQcI占最曼一爹Qul2D一49Joo三譬g至，芝【10ko暑。翌c口o
23、o口o-gIlII一2口幽墨8Il矗A-o奇_II；oUh矗乒Joql磊_篁k婆婆ig藿仪暴H馔o一影响。这意味着OLNM对于pyo胃癌患者的预后影响可以通过D2根治术消除。这个发现也解释了为什么D2根治术与D1术式相比会提高pyo胃癌患者的生存。也就是说，在pyo胃癌患者中，能从D2根治术中获益的是有OLNM的患者。Cai1 7】的研究发现，当胃癌患者第一站淋巴结出现OLNM时，第二站淋巴结很有可能也同样存在隐匿的肿瘤细胞，二者问的关系具有统计学意义。已有一些研究证明了胃癌的OLNM里的癌细胞具有增值能力，有可能形成癌灶8,26】。如果一个有OLNM的pN0胃癌患者接受了小于D2根治术范围的
24、手术，那么这些存在于淋巴结的隐匿癌细胞很可能成为术后复发转移的根源。因此，为了清除掉所有的癌细胞，有OLNM的pN0胃癌患者应接受D2根治术。OLNM对于pN0早期胃癌的临床意义同样存在很大争议。这可能源自单纯纳入pN0早期胃癌患者的文献因为总体死亡事件较少，从而削弱了OLNM的预后评价的统计学效能。本篇meta分析很好的解决了这个问题，本文共纳入了495名pN0早期胃癌患者，亚组分析表明OLNM不利于早期胃癌的预后。众所周知，淋巴结转移是早期胃癌最重要的预后因子【27，281，因此不难理解OLNM对于pN0早期胃癌的重要预后意义。近些年来，微创手术联合个体化淋巴结切除(例如前哨淋巴结活检术)
25、逐渐被应用于治疗术前评估为无淋巴结转移(oN0)的早期胃癌【29,30】，但这种治疗方式有忽视OLNM的风险。因为OLNM在早期胃癌中普遍存在，文献报道的检出率为17至274,9,21,23】。因此，当医生决定对患者实施微创手术联合个体化淋巴结切除术时，应利用术中免疫组化或逆转录PCR的方式检测患者是否存在OLNM3l】。一旦发现OLNM，应对患者实施D2根治术。新辅助化疗能够消灭术前的微小转移灶，因此它的应用有可能会对OLNM的预后意义产生影响。但本meta分析纳入的文献均未声明对患者使用了新辅助化疗，因此无法对这方面进行亚组分析。但作者认为，新辅助化疗对有OLNM的pN0胃癌患者的预后影响
26、是今后研究的一个方向。众所周知，受检淋巴结数目越多，检出淋巴结转移的可能性越大32,33】。因此，UICCAJCC TNM分期要求淋巴结受检数目不少于1 5个。可以推论充足的受检淋巴结数目(不少于15个)会提高淋巴结转移的检出率，从而削弱了OLNM的预后意义。但本篇文章的亚组分析结果表明OLNM的预后价值不受淋巴结受检数目15的影响。合理的解释是本meta分析关于淋巴结受检数目的亚分组是根据纳入文献报道的患者平均受检淋巴结数目，而并非是真正的将15个和15个受检淋巴结数目的患者完全区分开来。因此这个亚组分析结果只能说明一种趋势，但无法得出准确的结论。这种趋势的准确性尚待今后的研究证实。本文的大
27、部分分析结果存在着一定的异质性，但作者认为这些异质性可以接受。因为考虑到存在样本量的差异、观察组所占比例的不同、研究所处的地理位置和研究时期的差别以及纳入患者的临床或病理特点的不同，对观察性研究进行meta分析时都会存在一定程度的异质性12,13】。并且，我们采取了一些措施来尽量减少异质性对结果的影响，这些措施包括：至少3篇文献才可以进行亚组分析；纳入文献大的样本量不少于25；应用随机效应模型进行meta分析。此外，在总体分析时我们利用敏感性分析或者低偏倚风险文献的亚组分析成功的降低了分析结果的异质性，并且低异质性的meta分析结果与高异质性的meta分析结果保持一致。国际抗癌联盟在2002年
28、提出并且明确定义了淋巴结微转移(micrometastasis，MM)和淋巴结孤立癌细胞群(isolated tumor cells，ITCs)的概念【34】。ITCs的定义为：淋巴结内存在的单个或一小群癌细胞，最大直径小于02mm，通常通过免疫组化发现但可以在HE染色中得到证实。MM的定义为：淋巴结内存在最大直径为O22mm的微小转移灶。虽然二者的概念已被明确定义，但它们对胃癌患者的预后意义目前尚无定论【351。本文的最初目的即是探讨ITCs和MM对于pNO胃癌患者的预后影响。但本文绝大多数的纳入文献均将ITCs或MM定义为常规HE染色检测不到但能通过分子检测技术检测到的隐匿性淋巴结转移，这
29、种定义与国际抗癌联盟的定义不完全相同。只有少数文献准确的使用了国际抗癌联盟对于MM或者ITCs的定义。所以为了避免混淆，本文使用了OLNM一词而非MM或者ITCs。尽管如此，作者认为本篇meta分析对今后探讨MM和ITCs对于pN0胃癌患者的预后影响具有很大指导意义。结 论隐匿性淋巴结转移不利于pN0胃癌患者的预后，但D2根治术可以消除其预后的影响。有隐匿性淋巴结转移的pN0胃癌患者应尽可能接受D2根治术。16本研究创新性的自我评价1国内外首次利用meta分析的形式探讨隐匿性淋巴结转移对于pyo胃癌患者的预后影响。2发现D2根治术可以消除隐匿性淋巴结转移对pN0胃癌患者的预后影响。17参考文献
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