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1、精选优质文档-倾情为你奉上第三章 灭菌制剂与无菌制剂（12学时）第一节 概述1、 灭菌与无菌制剂：主要是指直接注入人体或直接接触创伤面、粘膜等的制剂。 特点：直接作用于人体无正常防护系统的部位使用前必须保证处于无菌状态生产 和贮存时,对设备、人员及环境均有特殊要求.2、 灭菌：指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽胞的手段。3、 防腐与消毒：防腐是抑制微生物的生长与繁殖，而消毒是杀灭或除去病原微生物。4、 无菌制剂种类：主要是注射用、眼用、植入型、创面用、手术用等剂型。5、 灭菌目的：杀灭或除去所有微生物繁殖体和芽胞，最大限度地提高药物制剂的安全性， 保护制剂的稳定性，
2、保证制剂的临床疗效。6、 灭菌法分类： 火焰灭菌法 干热灭菌法 干热空气灭菌法 热灭菌法 热压灭菌法 湿热灭菌法 流通蒸汽灭菌法 煮沸灭菌法 物理灭菌法 低温间歇灭菌法 辐射灭菌法 射线灭菌法 紫外线灭菌法 灭菌方法 微波灭菌法 滤过除菌法 气体灭菌法 化学灭菌法 药液灭菌法 7、灭菌法的比较灭菌法特点适用性干热灭菌法热穿透力弱温度高、时间长火焰：物品与用具干热空气：耐高温玻璃与金属制品及药品湿热灭菌法（卧式热压灭菌柜）穿透力强，灭菌效率高，应用最广、可靠耐高温高压蒸气的药物制剂、玻璃、金属、瓷容器、橡胶塞、膜过滤器等辐射灭菌法温度低、穿透力强特殊药品、植入剂、医疗器械灭菌紫外线灭菌法不能透入
3、溶液或固体物质，普通玻璃亦可吸收紫外线一般用于空间灭菌安瓿中药物不能用此法滤过灭菌法属于机械除菌方法对热不稳定的药物溶液、气体、水等物品灭菌化学灭菌法不能杀死芽胞，仅对繁殖体有效主要用于环境灭菌和器具、设施、设备灭菌气体灭菌法环氧乙烷、甲醛、臭氧等适用于对热敏感的固体药物、塑料容器、橡胶。室内空气灭菌药液法0.1-0.2%苯扎溴铵 皮肤、器具、操作台灭菌8、 影响湿热灭菌效果的因素微生物种类和数量：芽孢繁殖体衰老体，且初始菌数愈少，灭菌时间愈短。药物的性质-是否稳定蒸汽的性质：湿饱和蒸汽含水,穿透力差；饱和蒸汽含热量高、穿透力强、灭菌效力高；过热蒸汽温度高, 穿透力差。介质的性质 介质中营养物
4、质：营养物质越丰富，微生物抗热性越强 介质PH值的影响：微生物耐热性强度为中性环境碱性环境酸性环9、灭菌参数D值：在一定温度下杀灭微生物90%或残存率为10%所需的灭菌时间, 符合一级动力学过程。 D值适用于热压灭菌、化学灭菌与辐射灭菌Z值：灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度. 或在相同时间内，杀灭99%的微生物 所需要的提高的温度。对于热灭菌，提高温度效果更明显。F值：常用于干热灭菌。F0值 ：把所有温度下灭菌效果都转化成121下灭菌的等效值。因此称F0为标准灭菌时间。 目前F0应用仅限于热压灭菌。意义：反映标准灭菌效力。 一般要求过度灭菌，例如规定F0值为8min，实际操作应控制在
5、12min10、 空气净化技术高效空气净化系统采用三级过滤装置：初效过滤中效过滤高效过滤洁净室的设计：一般分生产区、控制区（10万级）、洁净区（1万级）、无菌区（100级） 洁净室必须保持正压 洁净室气流形式：层流用于100级区，乱流1000级以上。洁净室空气净化一般采用空气过滤法，分为表面过滤和深层过滤，过滤机理有拦截和吸附。空气过滤器种类：板式、契式、袋式和折叠式空气过滤器。第二节 注射剂1、 注射剂：指专供注入机体内的一种制剂。包括溶液、乳浊液、混悬液及无菌粉末等类型。 注射剂由药物、溶剂、附加剂及特制的容器所组成。2、特点：药效迅速作用可靠 适用于不宜口服的药 适用于不能口服给药的病人
6、 可以产生局部定位作用 使用不便且注射疼痛 制造过程复杂 安全性差3、 质量要求：无菌、无热原、澄明度、安全性（无溶血性无刺激性）、渗透压（等渗或高渗）、 PH（一般为4-9）、稳定性、降压物质4、 注射剂组成： 注射用原辅料： 必须符合中国药典或国家药品质量标准 纯化水：将原水经蒸馏、离子交换、等技术处理后的药用水 注射用水 注射用水：将纯化水经蒸馏所得的无热原水 灭菌注射用水：经灭菌后的注射用水 注射用溶剂 注射用油：植物油、油酸乙酯等，油性注射剂只供肌肉注射 注射用油质量评价指标：碘值、皂化值、酸值 其它非水溶剂：与水混合使用，增加药物的稳定性和溶解度 常用：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇
7、、二甲基乙酰胺 主要附加剂 防氧化剂：VC 、亚硫酸钠、EDTA-2Na、通惰性气体 （增加溶解性 等渗调节剂： NaCl、葡萄糖 和稳定性，减 抑菌剂：三氯叔丁醇（0.5%）、尼泊金类、苯甲醇 少疼痛和抑菌） 局部止痛剂（麻醉剂）：三氯叔丁醇（0.30.5%）、盐酸普鲁卡因 PH调节剂：酸、碱、缓冲液5、 等渗与等张调节 等渗溶液：指渗透压与血浆相等的溶液，属物理化学概念。如：0.9%氯化钠、5%葡萄糖 等张溶液：指与红细胞膜张力相等的溶液，属生物学概念。 一般要求注射剂等渗或高渗，否则易产生刺激性或溶血，但脊髓腔内注射必须调至等渗！ 等渗溶液不一定等张，等张溶液亦不一定等渗。 等渗调节：冰
8、点降低数据法、氯化钠等渗当量法（课本P71-72 ，计算要求掌握） 等张调节：加入葡萄糖、氯化钠等调节成等张。第三节 注射剂的制备1、 生产总流程：注射用水制备、安瓿的前处理、注射液的配制、成品的制备四部分组成。2、注射用水制备：原水处理（离子交换法、反渗透法） 和 蒸馏（如塔式和多效蒸馏水器）3、 热原：注射后能引起人体特殊致热反应的物质。是微生物的一种内毒素。 四大性质：耐热性、过滤性、水溶性、不挥发性 器具：高温法、酸碱法 去除热原方法 配制溶液过程：活性炭吸附、超滤法、离子交换法、反渗透法等 注射用水：蒸馏法4、 注射剂制备 1）原辅料的准备：原辅料必须符合药典所规定的各项杂质检查与含
9、量限度。 投药量计算： 2）注射剂的容器和处理方法： 安瓿检查项目：外观、尺寸、应力、清洁度、热稳定性，耐酸碱性和中性检查。 安瓿洗涤：甩水洗涤法、超声波洗涤法等，最后的洗涤用水应是新鲜注射用水！ 安瓿干燥与灭菌：电热红外线隧道式自动干燥灭菌机（可防止污染） 3）注射液的配制与过滤 配制用具的选择与处理：大量生产用夹层配液锅；配浓盐溶液不宜选不锈钢容器，配 需加热药液不宜选塑料容器；临用前用新鲜注射用水荡洗或灭菌后备用。 配制方法：浓配法和稀配法 注射液的过滤：主要靠介质的拦截作用。 过滤装置：垂熔玻璃器、砂滤棒、微孔滤膜滤器、板框压滤机、钛滤器等 4）注射液的灌封：封口有拉封和顶封两种，拉封
10、对药液影响小 灌封过程可能出现的问题及原因：课本P83-84 5）注射液的灭菌与检漏：灭菌操作按灭菌效果F0大于8进行验证。检漏：真空、色水。5、 注射剂的质量检查 澄明度检查、热原检查（家兔法）、无菌检查、其它检查6、 注射剂处方与制备工艺 课本P85的例题1和例题2要熟悉7、冷冻干燥技术定义：把含有大量水分的物料预先进行降温，冻结成冰点以下的固体，在真空条件下使冰直 接升华，以水蒸气形式除去，从而得到干燥产品的一种技术。冷冻真空干燥机简称冻干机，制冷系统、真空系统、加热系统和控制系统四个主要部分组成。冷冻干燥工艺：测定产品低共熔点预冻升华干燥再干燥注射用冷冻干燥制品的优点：产品质地疏松，加
11、水迅速溶解 避免药物因高温分解，适用于对热敏感的药物 含水量低，适用于在水中不稳定的药物 产品剂量准确，外观优良。第四节 输液1、 定义：指由静脉滴注输入人体内的大剂量（一次给药100ml以上）注射液。2、 分类：电解质输液，用于补充体内水分、电解质，纠正酸碱平衡等。 营养输液，用于不能口服吸收营养的患者。 胶体输液：用于调节体内渗透压。 含药输液：含有治疗药物的输液。3、 质量要求高：无菌无热原 pH值49范围 渗透压应为等渗或偏高渗 不得添加任何抑菌剂 澄明度应符合要求 使用安全，不引起血象变化，无过敏反应，不损害肝肾。4、 输液的制备： 1）输液容器及其它包装材料质量要求和处理：玻璃输液
12、瓶、塑料瓶、塑料袋、橡胶塞等 2）输液的配制：多用浓配法，采用新鲜无热原的注射用水。 3）输液的滤过：加压三级滤过装置 4）输液的灌封：洁净度100级或局部100级 5）输液的灭菌：从配制到灭菌不超过4h。塑料袋装输液灭菌条件为109、45min 。5、 输液在生产过程中主要存在的问题及解决办法： 1）澄明度与不溶性微粒的问题 原因：原辅料质量问题、橡胶塞与输液容器质量问题、 工艺操作中的问题、 医院输液操作以及静脉滴注装置的问题 解决办法：安装终端过滤器 2）热原反应 解决：尽量使用全套或一次性输液器，能为使用过程中解决热原污染创造有利条件 3）染菌 解决：尽量减少制备过程中的污染，严格灭菌
13、条件，严密包装第五节 注射用无菌粉末定义：指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，也称粉针剂。适合于抗生素类药物及酶或血浆等生物制品。“注射用XXX”一定是指无菌粉末，eg：注射用青霉素第六节 眼用制剂1、质量要求：无菌、澄明度、pH值 、渗透压、粘度，对热原无要求（与注射剂的区别）。2、眼用液体制剂附加剂：PH调节剂、等渗调节剂、粘度调节剂、抑菌剂、稳定剂增溶剂等。第七章 气雾剂、喷雾剂与粉针剂（2学时）（重点掌握气雾剂，注意喷雾剂与气雾剂的区别）第一节 概述气雾剂、喷雾剂与粉雾剂：是药物经特殊给药装置给药后，药物进入呼吸道深部，腔道粘膜或皮肤发
14、挥全身或局部作用的一种给药系统。气雾剂抛射剂； 喷雾剂手动机械泵或压缩气体； 粉雾剂雾化装置第二节 气雾剂1、气雾剂：药物与适宜的抛射剂封装于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借抛射剂的压力定量或非定量将内容物呈雾状（气溶胶）喷出的剂型。2、 气雾剂的特点：优点：具有速效和定位作用 增加药物稳定性 使用方便，药物可避免胃肠道的破坏和 肝脏首过作用 可定量阀门准确控制剂量 缺点：需要特殊生产设备，成本高 有致冷效应，多次使用受伤皮肤可引起不适与刺激 氟氯烷烃类抛射剂可致敏心脏，不适用于心脏病患者 破坏臭氧层 3、 气雾剂分类： 按分散系统：溶液型、混悬型（又称粉末气雾剂）、乳剂型（O/W型又称
15、泡沫气雾剂） 按气雾剂组成：二相气雾剂（一般指溶液型气雾剂），三相气雾剂（混悬性、乳剂型） 按医疗用途：呼吸道吸入用气雾剂、皮肤和粘膜用气雾剂、空间消毒用气雾剂4、 气雾剂的组成：抛射剂、药物与附加剂、耐压容器、阀门系统 一)抛射剂 1）作用：喷射药物的动力、药物的溶剂 2）要求：沸点低、蒸汽压高、无毒无致敏无刺激、不易燃易爆、无色无臭无味 3）分类：氟氯烷烃类（CFC）、碳氢化合物（丙烷）、压缩气体（CO2、N2） 二）药物与附加剂：附加剂有附加溶媒、润湿剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂等 三）耐压容器 玻璃容器：化学性质稳定，但耐压和耐撞击性差。措施：一般外裹塑料防护层 金属容器：耐压性强，化学
16、稳定性差。措施：内涂聚乙烯或环氧树脂 四）阀门系统 七个部件：封帽、阀杆、橡胶封圈、弹簧、定量杯、浸入管、推动钮5、气雾剂的制备 一）气雾剂的处方类型 溶液型气雾剂：药物溶于抛射剂，常加入潜溶剂，喷出物雾化完全 混悬型气雾剂：非均相体系，抛射剂用量大，常加助悬剂和稳定剂 喷出物为较大的粉末粒子，又称粉末气雾剂 含水量要低，水分含量应在0.03% 以下，否则微粒易聚结 注意 药物粒度极小，应在5微米以下 调节抛射剂和混悬固体密度，尽量使两者密度相等 乳剂型气雾剂：非均相，需加入乳化剂，喷出物为泡沫（又称泡沫气雾剂） 二）气雾剂的制备工艺，一般流程如下： 容器、阀门系统处理与装配 药物的配制与分装
17、 抛射剂的填充（压灌法、冷灌法） 三）气雾剂的质量评定 安全、漏气检查，喷射速度和喷出总量检查（非定量阀门） 喷射总揿次与喷射主药含量检查（定量阀门），喷出物粒度大小测定（三相气雾剂）第三节 喷雾剂与粉雾剂1、 喷雾剂：不含抛射剂，借助手动泵或压缩气体压力，将内容物以雾状等形态释出的制剂。2、 喷雾剂多用于舌下、鼻腔黏膜给药，不适用于肺部吸入。3、 吸入粉雾剂：采用特制的干粉吸入装置使微粉化固体药物以粉雾形式释出，由患者主动 吸入肺部的制剂。第八章 浸出技术与中药制剂（6学时）第一节 概述1、中药制剂：凡以中药材为原料制备的各类制剂称为中药制剂。2、全部浸出制剂都是中药制剂，大部分中药制剂是浸
18、出制剂。3、常用浸出制剂的种类： 水浸出制剂：汤剂、口服液剂 含醇浸出制剂：酊剂、酒剂、流浸膏剂 含糖浸出制剂：糖浆剂、煎膏剂 精制浸出制剂：注射剂、喷雾剂、提纯片4、 药材的成分：有效成分、辅助成分、无效成分 广义的“有效成分”有效成分+辅助成分。有效成分与无效成分是相对的！5、 浸出制剂的特点：发挥多成分综合作用的特点 作用缓和持久，毒副作用小 减小了服用量 部分浸出制剂可作其他制剂的原料6、 中药剂型改革必须坚持的原则： 一、坚持中医中药理论体系，突出中医药的特点 二、提高疗效，改革后的中药新剂型，必须比原有剂型在疗效上保持或有所提高第二节 浸出操作与设备1、 药材品质检查：来源与品种鉴
19、定、有效成分测定、含水量测定2、 特殊药材的粉碎（P218） 药物的晶型：极性晶型、非极性晶型、非晶型物质 易吸潮、易风化的药物 贵重药及刺激性药物（单独粉碎） 方中性质及硬度相似的药物（混合粉碎） 粘性、糊状药物：含糖、树脂、粘液质多用串研法，脂肪油多用串油法 药物要求细度高，或刺激性毒性较大者（湿法粉碎）3、浸出的过程（实质：溶质由药材固相转移到液相中的传质过程） 一）浸润、渗透过程 浸润：溶剂附着于药材粒子表面； 渗透：溶剂进入组织细胞内部 影响因素：溶剂与药材粒子间的界面张力、溶剂极性、压力 二）解吸、溶解过程 解吸：成分与药材内其它物质间的吸附作用解除 条件：相似相容溶剂对有效成分有
20、足够亲和力 三）扩散过程 细胞内高浓度液体向外扩散，细胞外纯溶液向细胞内扩散，至浓度平衡。 条件：细胞内外浓度差（渗透压差） 影响因素：渗透压差、药材粉碎度、提取温度、溶剂粘度、浸出成分的分子大小 四）溶剂的置换过程 方法：搅拌、更换浸出溶剂和流动溶剂4、 影响浸出的因素（重点掌握） i）浸出溶剂：包括溶剂的种类、用量、浸出辅助剂的应用 主要影响浸润渗透阶段和溶解阶段 根据有效成分性质使用浸出溶剂 水：较好的溶解性能，但选择性差，提取液难滤过，易霉变，成分可能水解 乙醇：能延缓药物水解（含量40%），防腐（含量20%），比热小 ii）药材的粉碎程度：主要影响渗透与扩散阶段，粉碎需要有适当的限度
21、！ iii）浸出温度：影响渗透、解吸、溶解、扩散等各个阶段 过高热敏、挥发性成分损失；无效物质浸出量增加 iiii）浓度梯度：主要影响扩散阶段，可用搅拌、更换溶剂等方法来增加浓度差 iiiii）浸出压力：提高浸出压力有利于加快浸润过程，但要控制好加压持续时间5、 常用浸出方法方法优点缺点适用性备注煎煮法提取成分 较多杂质多，易霉败耐湿耐热的水溶性成分水作溶剂，需加热煮沸浸渍法避免大量无效成分浸出需时长，效率低粘性大、无组织结构新鲜、易膨胀热不稳定药物常温或温热，溶剂多为乙醇渗漉法动态浸出效率高需时长，不宜用水作溶剂贵重药毒性药有效成分含量低粘性小，有组织结构在溶剂中不易膨胀大孔树脂吸附法略选择
22、性吸附超临界流体提取法提取和蒸馏双重作用常用CO26、 浸出工艺及设备 1）单级浸出工艺与间歇式提取器 单级浸出：药材与溶剂一次性加入提取器，提取完成后放出浸出液并排除药渣 间歇式提取器：可用水、醇作提取溶剂，可提取挥发油。 2）多级浸出工艺：将溶剂分成多份分别浸出，或将药材分多份连续动态浸出。 优点：有效的保持浓度梯度，提高浸出效率。 3）连续逆流浸出工艺7、浸出液的蒸发与干燥蒸发的类型：沸腾蒸发蒸发温度为沸点，分为常压蒸发和减压蒸发 自然蒸发蒸发温度低于沸点蒸发器的效率常以生产强度U来表示，即单位时间单位传热面积上所蒸发的溶剂或水量。干燥方法：常压干燥、减压干燥、喷雾干燥、冷冻干燥第三节
23、常用的浸出制剂1、汤剂：将中药材用水煎煮，去渣取汁制成的液体剂型，可供内服或外用。2、酒剂：药材用蒸馏酒浸取而得的澄明制剂，内服或外用。允许有少量轻摇即散的沉淀。3、酊剂：药材用规定浓度的乙醇溶解、稀释或浸出而得的澄明液体制剂。 质量要求：每100ml相当原药物20g（剧毒药为10g），澄明，含醇量4、 流浸膏：药材用适宜的溶剂提取，蒸去部分溶剂，调整浓度至规定标准而成的 液体制剂。浸膏剂为固体制剂。5、 除另有规定外，流浸膏每1ml相当于原药材1g ，浸膏剂1g相当于原药材25g 。十二章 制剂的稳定性（5学时） 第一、二节 概述1、 反应级数：反应物浓度与反应速率之间的关系。2、 一级反应
24、：反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应。 r = -dc/dt = kc 以lgC与t作图呈直线，直线的斜率为-k/2.3033、 温度对反应速率的影响：阿伦尼乌斯经验公式k=Ae-E/RT或lgk=E/2.303RT+lgA4、 制剂稳定性预测 经典恒温法，根据阿伦尼乌斯方程，在系列温度下实验，计算不同k值第三节 制剂中药物化学降解途径 水解：酯类药物的水解、酰胺类药物水解、其它类药物水解； 影响因素：溶剂、PH值、温度 氧化：过程复杂、氧化、光化分解、水解等过程同时存在； 酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类易氧化 其它降解反应：异构化（包括光学异构和几何异构），聚合，脱羧第四节 药
25、物制剂稳定性影响因素及稳定化方法1、稳定性影响 处方因素：PH值、广义酸碱催化的影响、溶剂的影响、表面活性剂的影响、 离子强度、处方中基质或赋形剂 外界因素：温度、光线、空气、金属离子、湿度和水分、包装材料等 2、 药物制剂稳定化的方法 （一）改进药物制剂或生产工艺 1）制成固体制剂（首选） 2）制成微囊或包合物 3）采用粉末直接鸦片或包衣工具。 （二）制成难溶性盐 （三）制成复合物 （四）制成前体药物第五节 药物稳定性的实验方法1、 基本要求：稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验 影响因素试验用一批原料药进行。加速试验与长期试验用三批供试品进行。2、 原料药的稳定性试验 影响因素试
26、验：高温试验、高湿度试验、强光照射试验 加速试验：超长的条件下进行 长期试验：接近药品的实际贮存条件下进行，目的是为制定药物的有效期提供依据。3、 药物制剂的稳定性试验：加速试验、长期试验十五章 药物制剂的设计（1学时）1、 制剂设计的基本原则：安全性、有效性、可控性、稳定性、顺应性2、 给药途径和剂型的确定依据：临床用药的目的、药物的理化性质3、 处方前工作的主要内容是： 获取新药的相关理化参数 测定其动力学特征 测定与处方有关的物理性质 测定新药与各种有关辅料间的相互租用4、 申报新制剂研究得主要内容 （一）处方和制备工艺 （二）稳定性研究 （三）溶出度或释放度 （四）生物等效性实验十六章
27、 制剂新技术（6学时）第一节 固体分散体制备技术1、固体分散体制备技术：将难溶性药物高度分散在固体材料中，形成固体分散体的新技术。2、载体材料 聚乙二醇类（PEG） 聚维酮类（PVP） 纤维素类 水溶性 表面活性剂类 难溶性/肠溶性 聚丙烯酸树脂类 有机酸类、糖类、醇类 纤维素衍生物类HPMC、HPC3、 固体分散体的类型 （决定因素：药物与辅料的性质和比例，制备方法） 简单低共熔混合物药物以微晶形式分散在载体材料中 固态溶液以分子状态均匀分散 共沉淀物非结晶性无定形物，载体材料为多羟基化合物 4、 制备方法 一）熔融法：药物+载体 熔融 迅速冷却 放置变脆 关键：须由高温迅速冷却，以达到高的
28、过饱和状态，便得到高度分散的药物 优点：简便经济；适用于热稳定药物；适用于熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料 二）溶剂法（共沉淀法）：药物+载体 溶于有机溶剂 挥去溶剂 共沉淀物 干燥 优点：适用于热不稳定或易挥发的药物，适用于熔点高、易溶于有机溶剂的载体材料 三）溶剂熔融法 适用于液态药物，只适用于剂量小于50mg的药物，适用于熔融法的载体材料均可 四）溶剂喷雾（冷冻）干燥法：适用于对热不稳定的药物 五）研磨法：不需要加溶剂，适用于小剂量药物5、 速释与缓释原理 速释原理：药物的高度分散状态有利于速释，载体材料对药物溶出的促进作用。 缓释原理：载体的溶解性、粘度、骨架结构将影响药物的扩散性。
29、6、 固体分散体的验证：测溶解度及溶出速率 热分析法 X射线衍射法 红外光谱法 核磁共振法 第二节 包合物制备技术1、 包合物：指一种分子被全部或部分包合于另一种分子的空穴结构内，形成的特殊络合物。2、 作用：增加药物溶解度 调节释药速率，提高生物利用度 提高药物稳定性 液体 药物粉末化，防止药物挥发 掩盖不良气味 降低药物刺激性和毒副作用3、 包合材料：常用的为环糊精（CD）及其衍生物 CD有三种类型：-CD 、-CD 、-CD ，主要差别在于溶解度 -CD 最常用：具有筒状结构，溶解度小且随温度的升高而明显增大，毒性低4、 制备方法 一）饱和水溶液法（重结晶法、共沉淀法） CYD饱和水溶液
30、 +药物溶液 高温搅拌30min 停止加热 室温搅拌 沉淀 静置、过滤 洗涤、干燥 难溶性药物可用少量丙酮或异丙醇等有机溶剂溶解 二）研磨法 （球磨机、胶体磨） CYD+25倍水 研磨 糊状 加入药物或溶液 研磨 挥去溶剂 低温干燥 洗涤、干燥 三）冷冻干燥法：适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解或变色的药物 四）喷雾干燥法：适用于难溶性、疏水性药物7、 包合物的验证：测溶解度及溶出速率 热分析法 X射线衍射法 红外光谱法 核磁共振法 薄层色谱法 荧光/紫外光度法第三节 聚合物胶束、纳米乳与亚微乳制备技术1、 聚合物胶束：由合成的两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定胶体
31、溶液。2、 纳米乳：乳滴粒径10100nm，热力学稳定，外观透明或半透明3、 亚微乳：乳滴粒径1001000nm，非热力学稳定体系，外观不透明或乳状。 在普通乳中增加乳化剂并加入助乳化剂可以得到纳米乳。4、 载体材料 i）聚合物胶束：亲水段常用PEG、PVP和PEO，疏水段常用聚丙烯、聚乳酸 ii）纳米乳和亚微乳的制备材料 乳化剂：天然乳化剂eg：阿拉伯胶、明胶、卵磷脂 合成乳化剂，常用非离子型eg：Tween、span、mrij、poloxamer 助乳化剂：调节乳化剂的HLB值，eg：正丁醇、乙醇、丙二醇、甘油5、 纳米乳的形成 形成条件：（1）需要大量的乳化剂：乳化剂用量一般为油量的20
32、%30%，普通乳10% （2）需加入助乳化剂 处方的必需成分：油、水、乳化剂和助乳化剂6、 自乳化技术SEDDS 油相、乳化剂、助乳化剂与适量水自动形成，口服后在肠道与体液相遇，自乳化成微乳。7、 亚微乳的制备 i)影响亚微乳形成的因素：稳定剂、混合乳化剂、温度压力等均质条件。 ii)常用的附加剂：PH调节剂、等张调节剂、稳定剂、抗氧剂、防腐剂、增稠剂等8、 质量评价：乳滴粒径及其分布、药物含量、稳定性第四节 微囊与微球制备技术1、 微囊：利用天然或合成高分子材料作囊膜，将固态或液态药物包裹成药壳型微小的囊粒。2、 微球：药物溶解和（或）分散在高分子材料中，形成骨架型微小球状实体。3、 载体材
33、料：天然高分子材料，稳定、无毒、成膜性好：明胶、海藻酸盐、壳聚糖等 半合成高分子材料：毒性小，黏度大，成盐后溶解度增大：HPMC、CAP等 合成高分子材料：聚酰胺、硅橡胶、PLA等4、 微囊制备方法（微球制备方法相似） 一）物理化学法（相分离法）：分散囊芯物 加入囊材 囊材沉积 囊材的固化 1）单凝聚法 原理：在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高分子材料的溶解度而凝聚成囊 成囊条件：凝聚系统（囊材+水+凝聚剂）、囊材溶液的浓度与温度、药物与凝聚 相的性质、凝聚囊的流动性及与水相间的界面张力、交联固化 2）复凝聚法 原理：使用带相反电荷的两种高分子材料作为复合材料，在一定条件下交联且与 药物凝聚
34、成囊的方法。 复合材料：明胶与阿拉伯胶、海藻酸与白蛋白等 3）溶剂非溶剂法 4）改变温度法 5）液中干燥法 二）物理机械法：将固态或液态药物在气相中进行微囊化的方法，需要一定设备条件。 eg：喷雾干燥法、喷雾凝结法、流化床包衣法、超临界流体法 三）化学法：利用溶液中单体或高分子通过聚合或缩合反应，产生囊膜制成微囊。第五节 纳米粒与亚微粒制备技术1、 纳米粒：由高分子物质组成，粒径范围10-100nm，药物溶解、包裹于其中或吸附在表面。2、 亚纳米粒：粒径范围100-1000nm3、 纳米粒制备方法： 天然高分子凝聚法：天然高分子材料由于化学交联、加热变性或盐析脱水而凝聚成纳米 粒或亚微粒 液中
35、干燥法、乳化聚合法、自动乳化法、聚合物胶束法4、 固体脂质纳米粒：是指以生理相容的高熔点脂质为骨架材料制成的纳米粒 常用固体脂质材料:饱和脂肪酸的甘油酯、硬脂酸、甾体等5、固体脂质纳米粒制备： 熔融-匀乳法、冷却-匀化法、纳米乳法第六节 脂质体与泡囊制备技术1、脂质体：由磷脂和胆固醇组成，具有类似生物膜的双分子层结构的封闭囊状体。2、脂质体优势：细胞亲和力和靶向性 缓释性 降低药物毒性 提高药物稳定性 长效作用 3、 脂质体制备：薄膜分散法、逆相蒸发法、冷冻干燥法、注入法、超声波分散法4、 脂质体的修饰：长循环脂质体、免疫脂质体、温度敏感脂质体、PH敏感脂质体5、 泡囊：又称类脂质体，由非离子
36、型表面活性剂组成，具有类似脂质体封闭的双层结构， 但比较不易泄露，也比脂质体稳定。十七章 迟释缓释控释制剂 （6学时）第一节 概述1、 缓释制剂（中国）：口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢、非恒速释放，且每24小时用药次数与相应普通制剂比较从3-4次减少至1-2次的制剂。2、 控释制剂（中国）：口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢、恒速或接近恒速释放，且每24小时用药次数与相应普通制剂比较从3-4次减少至1-2次的制剂。3、 迟释制剂（中国）：给药后不立即释放药物的制剂，有肠溶制剂、结肠溶制剂、脉冲制剂。4、 特点：对半衰期短或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高患者顺应性 血药浓度平
37、稳，避免峰谷现象，降低药物毒副作用 减少用药的总剂量，用最小剂量达到最大药效5、 剂量很大、半衰期很短（小于1h）或很长（大于24h）的药物一般不宜制成缓控释制剂 具有特定吸收部位的药物如维生素B12，制成口服缓释制剂的效果不佳 对于溶解度极差的药物制成缓释制剂也不一定有利第二节 缓释、控释制剂的制备和评价1、 -缓、控释制剂类型和释药原理 1）缓释、控释的类型：骨架型、贮库型（膜控型）、骨架与膜控杂化型 2）释药原理：主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压及离子交换作用 溶出原理：通过减少药物的溶解度、增大药物的粒径、降低药物的溶出速度。使药物 缓慢释放，达到长效作用 扩散原理：药物先溶解成溶液后再
38、从制剂中扩散出来进入体液，释药受扩散速率控制。 包衣、制成微囊、制成不溶性骨架片剂、增加粘度以减少扩散速度，制成乳剂 溶蚀与扩散、溶出结合 渗透泵原理：利用渗透泵原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物 渗透泵型片剂组成：药物+渗透压活性物+助推剂+包衣半透膜2、 影响缓、控释制剂设计的因素 i）理化因素：剂量大小，PKa、解离度和水溶性，分配系数，稳定性 ii）生物因素：生物半衰期（t1/224h或1h，不宜用缓释制剂） 吸收速度（释放速度必须比吸收速度慢） 代谢（大多数肠壁酶系统对药物的代谢作用具有饱和性）（首过效应）3、 缓、控释制剂设计要求 i）生物利用度：缓、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80%120%的范围内 ii）峰浓度与谷浓度之比：比值应小于普通制剂，也可用波动百分比表示4、 缓、控释制剂常用材料 i）骨架材料：不溶性骨架材料 eg乙基纤维素、聚乙烯 生物降解骨架材料（溶蚀性骨架材料） eg 硬脂酸、巴西棕榈蜡