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1、分类号： 星Z塑：墨U DC： 密级：重庆医科大学硕士学位论文论文题目 抗肿瘤新生血管生成治疗的研究进展作者姓名 杨帆指导教师姓名(职称、单位名称) 张幸平教授重庆医科大学附属第一院肿瘤科申请学位级别 硕 士 学科、专业名称 肿瘤学论文答辩年月 2014年5月2014年4月万方数据重庆医科大学 iYillllll2lllll6IIIill8alllll9llllll9llllll9II|10uII|I眦呲删研究生学位论文独创性声明学位论文作者签名：群匆捌 日期： o 0 Izl-7名一节学位论文版权使用授权书本人完全了解重庆医科大学有关保护知识产权的规定，即：研究生在攻读学位期间论文工作的知识
2、产权单位属重庆医科大学。本人保证毕业离校后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位为重庆医科大学。学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。学校可以公布学位论文的全部或部分内容(保密内容除外)，并编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他手段保存论文。保密论文在解密后适用本授权书。论文作者签名：彳匆眺指导教师签名： 漩摇J曰期：b f峰妒驴，万方数据目 录英汉缩略语名词对照1中文摘要3英文摘要4论文正文：肿瘤新生血管生成治疗的研究进展。5前言。5月菁51肿瘤新生血管生成611肿瘤的发生、发展与血管生成612肿瘤血管的特点62肿瘤新生血管生成的调节机制6
3、21受体酪氨酸激酶信号通路722其他血管生长因子信号通路83抗肿瘤血管生成治疗策略1131血管内皮生长因子抑制剂1132受体酪氨酸激酶抑制剂1233 P13KAKTmTOR通路抑制剂1334阿柏西普(VEGF-trap)1335重组人血管内皮抑素。1436沙利度胺154抗血管生成药物和放化疗联合治疗1541抗血管生成治疗和化疗联合。1642抗血管生成治疗和放疗联合165抗肿瘤血管生成治疗存在的问题。1751抗肿瘤血管生成耐药机制研究1752抗血管生成治疗的副反应2053抗血管生成治疗反应的评估和标志物选择20总结与展望22参考文献23致谢33攻读学位期间发表的论文34万方数据重庆医科大学硕士研
4、究生学位论文英文缩写VEGF英汉缩略语名词对照英文名称Vascular endothelial growthfactorPDGF Platelet derived growth factorFGFTGFBHIFAngM卟佃STAECsVMRTKSVPFGISTNSCLC队PKP13KFDAPFSOSaSmCmTORFibroblast growth factorTransforming growth factorDHypoxia inducible factorAngiopoietinMatrix metalloproteinasesTumor associated endothelialce
5、llsVasculogenic mimicryReceptor tyrosine kinasesVascular permeability factorGastrointestinal stromal tumorsNonsmall cell lung cancerMitogenactivated protein kinasePhosphatidylinositol 3-kinaseFood and drug administrationProgressionfree survivalOverall survivalTyrosine kinase inhibitorsMetastatic bre
6、ast cancerMammalian target of rapamycinPLGF Placental growth factor1中文名称血管内皮生长因子血小板来源的生长因子成纤维细胞生长因子转化生长因子B缺氧诱导因子血管生成素基质金属蛋白酶肿瘤相关内皮细胞血管生成拟态受体酪氨酸激酶血管渗透因子胃肠道间质瘤非小细胞肺癌丝裂原活化蛋白激酶磷脂酰肌醇3激酶食品药品监督管理局无进展生存期总生存期酪氨酸激酶抑制剂转移性乳腺癌哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白胎盘生长因子万方数据重庆医科大学硕士研究生学位论文TTPmCRCESORRGBMHNSCCI偃TCSCEM盯DCECTTime to progress
7、ionMetastati c colorectal cancerEndostatinObj ective response rateG1ioblastomamultiformeHead and neck squamous cellcarcinomaIntensity-modulated radiationtherapyCancer Stem1ike CellsEpithelial-mesenchymaltransitionDynamic contrast-enhancedcomputed tomography2疾病进展时间转移性结直肠癌内皮抑素客观反应率多形性胶质母细胞瘤头颈部鳞状细胞癌调强放
8、疗肿瘤干细胞上皮一间质转化动态对比增强CT万方数据重庆医科大学硕士研究生学位论文抗肿瘤新生血管生成治疗的研究进展摘要新生血管生成是恶性肿瘤生长、侵袭和转移的基础。大量研究表明抑制肿瘤血管生成相关的生长因子或受体，可以抑制肿瘤的生长。目前抗肿瘤新生血管生成治疗已成为恶性肿瘤综合治疗中的重要方法之一。但在抗血管生成治疗中面临的一些挑战阻碍了血管生成抑制剂的发展，如：抗血管生成治疗耐药的产生、长期使用血管生成抑制剂出现的严重副反应、无确切生物标志物预测治疗反应等。本文就肿瘤血管生成的信号通路、抗肿瘤新生血管生成治疗的临床应用、耐药机制、副反应、生物标志物等方面的研究进展进行阐述。关键词：肿瘤，抗血管
9、生成治疗，血管内皮生长因子，耐药万方数据重庆医科大学硕士研究生学位论文PROGRESS OF RESEARCH ON ANTIANGIoGENESIS THERAPY IN TUMoRABSTRACTThe new blood vessel formation(angiogenesis)is fundamental tomalignant tumors growth，invasion and metastatic disseminationSeveralstudies have shown that inhibiting some of the grow factors or receptor
10、sassociated with angiogenesis signaling pathway can inhibit tumor growthThe antiangiogenesis therapy has become one of the important methods in：he comprehensive treatment of malignant tumors recentlyHowever，antiangiogenesis therapy faces some challenges that hindered thedevelopment of angiogenesis i
11、nhibitors，such asresistance ofanti-angiogenesis therapy，severe adverse effects due to long-termanti-angiogenesis therapy and no identified biomarkers to predicttreatment responseThe following review describes the progress ofresearch on the key signaling pathways of angiogenesis，clinicalapplication o
12、f anNogenesis inhibitors，resistance mechanism，adverseevents and biomarkers of antiangiogenesis therapy in tumorKeywords：tmnor，anti-angiogenesis therapy，VEGF，resistance4万方数据重庆医科大学硕士研究生学位论文抗肿瘤新生血管生成治疗的研究进展前言新生血管生成被认为是肿瘤发生的前提，也是肿瘤生长和转移的基础。著名的Folkman教授于1971年首次提出了肿瘤的生长需要新生血管生成，抗血管生成治疗是抗肿瘤治疗的有效策略【11。肿瘤细胞和
13、间质细胞表达各种促血管生长因子，包括：血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板来源的生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)、转化生长因子-p(transforming growth factorp，TGFp)、血管生成素(angiopoietin，Ang)和缺氧诱导因子(hypoxia inducible factor，IqF)等，它们通过与相应的受体结合激活下游信号通路，调节肿瘤新生血管生成f2】o血管生
14、成抑制剂是通过抑制与肿瘤血管生成相关的促血管生长因子、生长因子受体以及下游信号通路中的关键分子等，从而抑制肿瘤的生长和转移的发生。许多血管生成抑制剂已成功应用于临床，并取得了一定的治疗效果，如：贝伐单抗、索拉非尼、舒尼替尼、阿柏西普和恩度等。临床中抗肿瘤新生血管生成治疗己成为恶性肿瘤综合治疗中的重要方法之一。现将抗肿瘤新生血管生成治疗的基础及临床研究进展做一综述。5万方数据重庆医科大学硕士研究生学位论文1肿瘤新生血管生成11肿瘤的发生、发展与血管生成新生血管生成被认为是肿瘤发生的前提，也是肿瘤生长、侵袭和和转移的基础。Hannhan掣3】提出一个正常细胞向癌细胞转变所必需的6个标志(hallm
15、arks)或过程，包括：1)生长信号自我满足；2)对抗生长的信号不敏感；3)对凋亡的逃避：4)无止境的复制潜力；5)组织侵袭和转移：6)持续的血管生成。肿瘤的新生血管生成是指在肿瘤组织中，血管内皮细胞在血管生成相关的促血管生长因子的刺激下，由相对静止变为快速增长，在已存在的血管组织中产生新生血管的过程。肿瘤细胞通过分泌促血管生长因子与邻近静止的血管内皮细胞上的受体相结合，刺激内皮细胞，增加血管的舒张和渗透性【4】。内皮细胞通过分泌基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，VIIVPs)与细胞外基质和基底膜分离，然后通过迁移和增殖从已存在的血管组织中“发芽”并形成新的分
16、支【5】。促血管生长因子还可作用于远处的细胞，募集骨髓来源的前体内皮细胞和循环内皮细胞迁移到血管，促进肿瘤血管形成【6】。由于新生血管的生成满足了肿瘤组织进一步生长代谢的需要，从而使肿瘤细胞不断分裂增殖，并成为肿瘤细胞浸润侵袭、远处转移的重要路径1】。12肿瘤血管的特点肿瘤血管的组成和结构与正常血管完全不同，主要表现在以下几个方面71：1)肿瘤血管缺乏小动脉、毛细血管、小静脉的分层；2)肿瘤血管高度无序、膨胀、迂曲；3)由于肿瘤相关内皮细胞(tumor associated endothelial cells，TAECs)与周细胞接触不紧密且在基膜上疏松连接，因此肿瘤中的血管渗透性增加，导致组
17、织间隙压力增高；4)在某些情况下，肿瘤细胞通过血管生成拟态(vasculogenicmimicry，VM)排列成血管。2肿瘤新生血管生成的调节机制在肿瘤发生、发展过程中，肿瘤细胞生长超出了限定大小后向邻近和远处的血管扩散，并变得缺氧，促血管生长因子和抗血管生长因子之间的平衡被打破，6万方数据重庆医科大学硕士研究生学位论文并朝着促血管生成的方向发展【61。诱导肿瘤血管生成的能力叫做血管生成开关(angiogenic switch)，引起肿瘤细胞和间质细胞表达各种促血管生长因子，包括：VEGF、PDGF、FGF、TGFB、Ang和HIF等。阐明肿瘤血管生成信号通路的调节机制以及各种促血管生长因子在
18、肿瘤新生血管生成中的调节作用，对设计更为理想的抗血管生成药物具有重要意义。21受体酪氨酸激酶信号通路受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases，RTKs)是一类跨膜蛋白，介导细胞外信号向细胞内环境的传导，调控细胞的功能并启动一系列重要的细胞生理过程81。在结构上，RTKs通常包括细胞外配体结合域、信号跨膜结构域以及催化细胞质酪氨酸激酶域和调控序列。RTKs的激活通过细胞外结合域与一种生长因子相结合，导致受体二聚体化和细胞内激酶结构域的受体复合物利用ATP自磷酸化【引。磷酸化的受体与细胞质中各种信号分子相互作用，导致信号传导和最终血管生成。涉及到的其他过程还包括细胞存活、
19、增殖、迁移及内皮细胞的分化8,91。2，：1 VEGFVEGF和它的酪氨酸激酶受体(VEGFR)在肿瘤血管生成中具有非常重要的作用m，111。VEGF家族至少包括七个成员，VEGF实际上指的是VEGFA亚型，它是研究最多的成员之一，也是主要的调节肿瘤血管生成的生长因子。VEGFA是促血管生成因子，并且在细胞的迁移、增殖、存活中也有重要作用。VEGFA四个剪切体亚型指的是VEGFl2l、VEGFl65、VEGFl89和VEGF206，其中VEGFl65是最主要的亚型10l。VEGFA最初被证实可以增加血管渗透性，因此被叫做血管渗透因子(vascular permeability factor，V
20、PF)。后来的实验证明其具有促进内皮细胞生成的能力，因此VEGF和VPF实际上是一种物质。肿瘤细胞通过自分泌和旁分泌VEGF，与细胞表面的VEGFR，l、VEGFR-2受体相结合并相互作用。VEGFR-2被认为是调节多数血管生长因子VEGFA效应的主要分子，而VEGFR-1的作用机制复杂，尚未完全清楚【l引。可溶性VEGFR1受体可作为一种诱骗受体，阻止VEGFA和VEGFR-2相互作用。但也有证据表明VEGFR-1在血管生成的过程中至关重要【10】。VEGFR-3主要涉及淋巴管的生成，不能与VEGFA结合【10】。7万方数据重庆医科大学硕士研究生学位论文VEGFA165通常在大多数人类肿瘤中
21、过度表达，与肿瘤的进展、侵袭和转移、较差的预后有关【121。目前抗肿瘤新生血管生成治疗药物的靶点主要针对VEGFA和VEGFR-2t111。212 PDGFPDGF及其受体(PDGFR)与血管的成熟和周细胞(pericytes)的募集有关，PDGFR的激活可导致血管生成的上调13，141。PDGF配体家族由4个结构相关的可溶性多肽组成，它们以同二聚体或异二聚体形式存在。PDGF酪氨酸激酶受体有两种亚型：PDGFR-Q和B，PDGFRB信号通路与血管生成有关【15，16】。PDGF由血管内皮细胞表达，通常以旁分泌的方式起作用，募集PDGFR表达的细胞，特别是周细胞和平滑肌细胞，形成血管14。PD
22、GFPDGFR在多种肿瘤中过度表达，因此作用于PDGF伊DGFR信号通路的拮抗剂可作为抗肿瘤治疗的策略。II、III期临床试验表明PDGFR抑制剂在部分肿瘤中显示出较好的临床效果，如胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromaltumors，GIST)、软组织肉瘤、前列腺癌和非小细胞肺癌(nonsmall cell lungcancer，NSCLC)等”1。213 FGFFGF及其受体(FGFR)与细胞的增殖、分化、迁移、存活和血管生成等过程密切相关叭18】。已经确定有23种FGF亚型和5种受体分子(FGFR)。各受体分子在结构上极为相似，均包括细胞外免疫球蛋白样区域和细胞内酪
23、氨酸激酶区域，仅FGFR-5缺乏细胞内酪氨酸激酶埘181。FGFFGFR信号通路的调节异常与许多肿瘤的发生有关。有研究表明FGFR在多种肿瘤中活化突变，并导致了肿瘤的发生发展，同时它们在肿瘤的血管生成、侵袭转移中也具有重要作用J。一些小分子的FGFR抑制剂已进入临床试验，并显示出良好的临床效果和应用前景。2。2其他血管生长因子信号通路2。21 TGF-BTGFD有3种不同亚型TGF131、一132、133，参与细胞增殖、分化、存活和或凋亡的调节，在胚胎发育和伤口愈合中也具有重要作用201。TGFB受体分为I8万方数据重庆医科大学硕士研究生学位论文型、II型和III型。I型和II型受体在细胞内蛋
24、白区含有丝氨酸苏氨酸激酶区域，而I型受体不具有激酶活性，但可将TGF13配体转移到II型受体【2。TGF13配体结合并刺激II型受体，募集、结合、磷酸化I型受体，激活下游的信号蛋白SMADs蛋白。活化的SMADs蛋白最终移至细胞核与不同的转录因子相互作用，以细胞特定的方式调节基因的表达【211。在胰腺癌和结直肠癌中发现SMADs蛋白有较高的突变率，表明SMADs蛋白的突变和异常调节可能促进肿瘤的发展l。除SMADs蛋Et3t，TGF13介导的信号通路还包括下游的MAPK和P13K通路的激活【221。TGFp具有促血管生成和抗血管生成的双重特性，取决于TGFp存在的水平。低水平的TGFB可通过上
25、调血管生长因子和蛋白酶促进血管生成，而高水平的TGF13刺激基底膜再形成，增加分化和抑制内皮细胞生长2】。肿瘤细胞对TGF13抵抗，对生长抑制的特性不再反应，导致肿瘤细胞增殖。肿瘤细胞利用TGF13的促血管生成的特性促进血管生成、细胞的侵润和肿瘤细胞间的相互作用l。在神经胶质瘤的动物模型中，TGFD信号通路抑制剂减少了肿瘤细胞的存活和侵袭，因此可能成为抗肿瘤治疗新的、有潜力附靶点凹1。222 Ang和Tie受体Ang配体和Tie受体酪氨酸激酶信号通路在血管稳态和静止内皮细胞的维持中发挥着重要的调节作用，包括控制新生血管出芽、血管重建、内皮细胞静止和激活状态间的转换241。Ang家族配体(Ang
26、一1、2、3和4)与酪氨酸激酶Tie-2受体相结合，但无确定的相应配体与Tie1受体结合。Ang一1的作用类似于激动剂，激活Tie2受体口51，而Ang2拮抗Tie2受体。Ang1介导的Tie一2信号通路促进内皮细胞的存活，维持内皮细胞屏障和血管的静止。Ang2由内皮细胞表达，并由各种生长因子的转录水平和生理条件调节。在VEGFA刺激和组织缺氧的情况下，内皮细胞分泌Ang2增加，并作为Ang1拮抗剂与Tie受体结合，促进已存在血管周细胞的分离，增加血管渗透性【2 41。研究表明在VEGFA存在的情况下，Ang2促进血管的生成：而在VEGFA缺乏的情况下，Ang-2引起血管的退化【24】。有研究
27、发现Ang一1和Ang2在肿瘤中表达上调，它们之间的平衡决定肿瘤的发生。Ang2Ang1比例增加与肿瘤血管生成有关，也是许多肿瘤预后不良的因9万方数据重庆医科大学硕士研究生学位论文素。因此，有研究建议循环中Ang2水平可作为肿瘤预后和转移的标志物261。Ang2抑制剂减少了肿瘤血管出芽，与VEGF抑制剂在抑制肿瘤血管生成的活性互补，因此可进一步研究Ang2抑制剂和抗VEGFAVEGFR-2治疗联合应用于临床抗肿瘤治疗。AngTie系统，尤其是Ang-2可作为抗血管生成治疗的靶点。但是针对该信号通路的机制仍未完全清楚，还需进一步弄清AngTie2信号通路的分子机制，为设计更多新的靶向药物提供理论
28、基础。表21促血管生长因子和受体Table 21 Proangiogenic Growth Factors and Receptors223上量l上I缺氧诱导因子(F)是一种使细胞适应缺氧的转录因子。HIF的转录活性由组织间的氧分压调节，在缺氧的情况下被激活。HIF控制了大量血管生成相关的基因271。由HIF调节的基因使细胞在缺氧的环境下存活，包括参与糖酵解、血管生成和生长因子的表达，因此它在肿瘤生长的调节中具有重要作用281。HIF在血管生成相关基因的激活中有着重要作用，使它成为治疗实体肿瘤潜在的靶点。研究发现，HIF1值和HIF20在多数实体肿瘤中过度表达，与肿瘤的血管生成、侵袭性、转移和
29、对放化疗的抵抗呈正相关，与患者的预后和存活呈负相关p】。10万方数据重庆医科大学硕士研究生学位论文抗肿瘤血管生成治疗策略抗血管生成治疗的靶点作用于肿瘤的新生血管，目的是减少血管生成，从而抑制肿瘤的生长和转移。由于健康成人的脉管系统非常稳定，除了卵巢黄体中血管周期性生长和妊娠期的血管生长等少数情况外，罕见有新生血管生成3们。因此，应用抗血管生成药物理论上讲副反应较少。许多血管生成抑制剂己应用于临床，并取得了一定治疗效果。31血管内皮生长因子抑制剂VEGF是肿瘤来源的重要的促血管生长因子，不仅由肿瘤细胞分泌，也可由肿瘤相关的间质细胞分泌，具有刺激血管生成、血管发生、炎症形成和增加血管渗透性等作用【
30、311。肿瘤新生血管为肿瘤的生长和肿瘤细胞的播散提供所需的氧气和营养1311。第一个被美国FDA批准的血管生成抑制剂一一贝伐单抗(Bevacizumab，Avastin)是针对VEGF的人源化单克隆抗体，通过抑制VEGF与其受体间的相互作用以及下游通路的激活，抑制肿瘤新生血管生成【321。在结直肠癌的早期临床研究中，Hurwitz等321采用Avastin联合IFL方案(伊立替康、5-FU和亚叶酸钙)化疗与单用IFL方案化疗比较，结果表明Avastin组与对照组相比，中位无进展生存期(progressionfree survival，PFS)分别为1 06与62个月(P0001)，中位总生存期
31、(overall survival，OS)分别为203与1 56个月(P0001)，Avastin组均明显优于对照组。除了成功应用于结直肠癌的治疗外，FDA还批准Avastin用于治疗NSCLC、肾癌、乳腺癌和脑胶质瘤。近期两项III期临床试验(GOG 21 8、ICON7)显示Avastin联合紫杉醇和卡铂方案化疗延长了卵巢癌患者的PFSt33341。在ICON7临床试验【341中，1528例卵巢癌患者随机分为紫杉醇+卡铂方案化疗联合Avastin组与单用化疗组，结果显示Avastin组延长了PFS(241 VS 224个月，P=004)。对高危进展的卵巢癌患者，Avastin组的PFS(1
32、81 VS 145个月，P=0002)与中位OS(366 VS 288个月，P=O002)均有明显延长。因此，2013年的NCCN指南及ASCO批准Avastin用于卵巢癌的一线治疗。Avastin最常见的副反应包括：头痛、恶心呕吐、高血压、食欲减退、呼吸困难和便秘等，罕见的严重副反应包括：胃肠穿孔伤口开裂综合症、出血、11万方数据重庆医科大学硕士研究生学位论文动脉栓塞性事件、中性粒细胞减少和感染、高血压危象、肾病综合征、充血性心力衰竭。Chen等【35lMeta分析指出Avastin联合化疗增加了缺血性心脏病的风险。Avastin在不同类型的肿瘤中抗肿瘤的活性也不一致。一项III期临床试验【
33、3州对722例未经治疗的转移性乳腺癌(metastatic breast cancer，MBC)患者用紫杉醇单药化疗加或不加用Avastin，结果表明加用Avastin组提高了客反应率(36904VS 212，P0001)，延长了PFS(118 VS 59个月，P0001)。但两组的OS相似，中位OS分别为267与252个月(P=01 6)。因此FDA于201 1年取消了Avastin治疗乳腺癌的适应症。32受体酪氨酸激酶抑制剂受体酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)通过抑制血管生长因子结合受体的激酶结构域，抑制受体酪氨酸激酶的活性，从而抑制新生血
34、管生成。Ts是小分子物质，容易通过细胞膜扩散，竞争细胞内受体的酪氨酸激酶结构域ATP结合位点，抑制受体激活，从而抑制下游信号通路【311。索拉非尼(Sorafenib)是一种口服多激酶抑制剂，通过抑制Raf激酶、VEGFRs(1、2和一3)、PDGFR-B、Fit3、cKit等来抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤新生血管生成m 381。Sorafenib单药在肾癌治疗中提高了中位PFS(55 VS 28个月，P001)，但OS无明显获益【；7】；在晚期肝癌中提高了中位OS(107 VS 79个月，P0001)381。Sorafenib主要推荐用于其他激酶抑制剂和细胞因子治疗后的转移性肾透明细胞癌的后续治疗
35、。有作者观察到Sorafenib用于其它晚期肿瘤如复发或转移性头颈部鳞癌的治疗，显示出一定的应用前景，且耐受性好”1。Sorafenib主要副反应有腹泻、皮疹、疲乏、手足综合征，高血压和心肌缺血是罕见的严重不良事件，但在接受Sorafenib治疗的患者中比那些接受安慰剂者更常见【”1。舒尼替尼(Sunitinib)是一种口服的酪氨酸激酶抑制剂，主要抑制VEGFRs(1、。2和3)、PDGFRQ、PDGFRp、Fit3、RET和CSF1Rt401。Robert等411在750例肾癌的III期临床试验表明，Sunitinib治疗转移性肾癌与t2一干扰素相比有更高的客观反应率(31VS 6，P000
36、1)，显著延长了中位PFS(1 1 VS 5个月，P0001)，被认为是治疗转移性肾癌的金标准。但Sunitinib治疗相关的万方数据重庆医科大学硕士研究生学位论文34级疲乏显著高于a干扰素组，腹泻在Sunitinib组更频繁(P005)。Sunitinib也用于对伊马替尼抵抗和或不能耐受的晚期胃肠间质瘤的二线治疗【421和不能手术切除的进展期胰腺神经内分泌癌的治疗431。此外，II期III期临床试验显示Sunitinib在NSCLC、铂类耐药的卵巢癌中亦显示出良好的应用前景【40，441。33 P13KAKTmTOR通路抑制剂P13KAKTmTOR信号通路被认为是蛋白质合成的重要信号调节通路
37、，参与细胞增殖、分化和迁移等调节过程，是细胞增殖和凋亡重要的信号传导通路【451。P13K信号通路在细胞增殖、细胞存活、血管生成等过程中具有重要作用461。哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)是一种丝氨酸苏氨酸激酶，它形成两个相互排斥的复合物：mTORCl和mTORC2。mTOR通过调节细胞代谢、蛋白质合成和诱导自噬来调控细胞生长。雷帕霉素是最早发现的mTOR抑制剂，临床前研究表明其具有显著的抗增殖活性，无论是单一用药还是联合用药均可用于多种肿瘤治疗，有良好的安全性【461。雷帕霉素的类似物：Temsirolimus(替西罗莫司)和E
38、verolimus(依维莫司)，是变构的mTOR抑制剂，主要抑制mTORCl，这两种药物能在体内迅速转化为雷帕霉素而发挥作用。Temsirolimus和Everolimus可用于治疗转移性肾癌【47，481套细胞性淋巴瘤491和胰腺神经内分泌性肿瘤【501。Mackenzie等sU在转移性肾癌的临床试验中发现，Temsirolimus联合Q干扰素用于VEGF抑制剂治疗后进展的转移性肾癌，中位进展时间(timeto progression，TTP)为39个月，中位OS为11。2，个月，预期毒副反应包括高血糖、非感染性肺炎。在一项III期临床试验(BOLERO2)中，Baselga等521对724
39、例绝经后雌激素受体阳性、经芳香化酶抑制剂治疗后疾病进展的晚期乳腺癌患者，随机分为Everolimus+依西美坦组与依西美坦+安慰剂组，结果显示Everolimus组显著延长了中位PFS(10 6 VS 41个月，P0001)。34阿柏西普(VEGFtrap)阿柏西普(Aflibercept，VEGFtrap)是VEGFR的重组融合蛋白，作用于VEGFA、VEGFB和胎盘生长因子(placental growth factor，PLGF)。该药通过与内源性配体结合，抑制配体与受体的结合及活化，从而抑制血管生成。其抗血万方数据重庆医科大学硕士研究生学位论文管生成效应是使肿瘤血管退化，重建和正常化已
40、存在的血管，抑制肿瘤新生血管生成【531。Van等【541在接受奥沙利铂为基础联合化疗后的转移性结直肠癌(metastaticcolorectal cancer，mCRC)的III期随机对照临床试验中，试验组(612例)用Aflibercept(4mgkg)联合FOLFIRI(5氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸和伊立替康)方案化疗，对照组(614例)用FOLFllLI方案化疗+安慰剂。结果表明，试验组中位OS为1350个月，对照组为1206个月(P：o0032)；治疗组中位PFS为690个月，对照组为467个月(PO0001)；两组反应率分别为：198和111，试验组均明显优于对照组。但Afliberc
41、ept增加了抗VEGF治疗相关副反应(如：高血压、出血和动静脉栓塞等)，同时化疗相关副反应增加。FDA于2012年8月批准Aflibercept与FOLFIRI方案联合用于对含奥沙利铂化疗方案有抵抗性或经该方案化疗后肿瘤恶化的转移性结直肠癌患者的治疗。35重组人血管内皮抑素有学者于1997年从小鼠内皮细胞瘤中分离出一种抑制肿瘤新生血管生成因子：内皮抑素(Endostatin，ES)，并发现其对小鼠肿瘤诱导的血管生成具有明显的抑制作用，显示出很强的抗肿瘤活性【”1。我国学者创新研发了重组人血管内皮抑素(rhendostatinEndostar，恩度)，在内皮抑素的结构上增加了9个氨基酸解决了蛋白
42、质复性难等问题，并证明了这结构的改变并没有改变内皮抑素的生物效应【5 6|。恩度成为我国第一个上市的血管生成抑制剂类抗肿瘤药物，通过特异性抑制血管内皮细胞的增殖与迁移，诱导细胞的凋亡，从而抑制肿瘤新生血管生成和肿瘤生长。在NSCLC的II期临床试验中，Zhao等57】将III期初始治疗的NSCLC患者随机分为GP方案化疗+恩度(n=33)组和单用化疗组(n=36)，结果表明两组客观反应率(objective response rate，ORR)分别为375和286，前者优于后者。近年来国内大量的临床研究和系统评价表明【58，591，恩度联合化疗可有效提高临床受益率，改善患者生活质量，且无明显不
43、良反应，安全性良好，尤其在NSCLC的综合治疗中显示出较好的临床应用前景。14万方数据重庆医科大学硕士研究生学位论文表31抗血管生成药物Table 31 Antiangiogenesis agents36沙利度胺沙利度胺因其对胎儿严重的致畸作用而被众人熟知。进一步研究发现沙利度胺在免疫调节、抗炎、抗血管生成等方面的作用，使人们对沙利度胺有了新的认识6们。沙利度胺类似物来那度胺和泊马度胺，目前用于抗血管生成和抗肿瘤治疗。FDA已批准来那度胺联合地塞米松治疗复发性多发性骨髓瘤。Miguel等1611将302例耐药或复发性多发性骨髓瘤患者随机分为泊马度胺联合低剂量地塞米松治疗与单用高剂量地塞米松治疗
44、，中位随访时间10个月，前者中位PFS显著延长(40vS 19个月，PO0001)。因此，FDA批准泊马度胺用于其它化疗药物治疗后病情依然进展的多发性骨髓瘤的治疗。4抗血管生成药物和放化疗联合治疗】5万方数据重庆医科大学硕士研究生学位论文抗血管生成药物可以单独使用，也可以和放化疗联合使用。理论上讲，抗血管生成治疗减少了肿瘤的血供，从而也将减少化疗药物的输送和放射治疗反应所需的氧气供应。但实际上，抗血管生成药物和放化疗联合治疗具有协同效应瞰1。可能的机制：1)促进肿瘤血管正常化，肿瘤内的组织液压下降，肿瘤细胞的乏氧状况得到改善；2)提高了对肿瘤血管内皮细胞的杀伤能力；3)间接通过血管生长因子和受
45、体抑制肿瘤血管生成。Jaint631提出了肿瘤血管正常化的理论，指出合理地运用抗血管生成药物，能在血管消退之前修复异常的肿瘤血管系统，使肿瘤血管趋于正常，更有效地运输氧和化疗药物到肿瘤细胞，从而提高放化疗的敏感性。41抗血管生成治疗和化疗联合抗血管生成治疗和化疗联合已广泛应用于结直肠癌、NSCLC、卵巢癌、宫颈癌等的治疗，如Avastin联合以氟尿嘧啶为基础的化疗治疗mCRC321、Avastin联合卡铂和紫杉醇治疗卵巢癌【341、恩度联合化疗一线治疗NSCLCt571等。42抗血管生成治疗和放疗联合421放射和缺氧放射线引起的DNA双链断裂诱发细胞周期阻滞和细胞死亡。氧是己知的一种有效的放射
46、增敏剂，能促进活性氧自由基产生，在放射诱导的DNA损伤中必不可少641。由于肿瘤在缺氧微环境下不能利用放射诱导的DNA。损伤厂从而导致放疗抵抗，同时缺氧上调HIF1a，增加VEGF表达，促进新生血管生成6 51。放疗本身还可通过上调促血管生成因子(如VEGF、FGF等)和促存活因子(如：Bcl2、BclxL、survivin等)引起放疗抵抗66,67】。422抗血管生成治疗和放疗联合抗血管生成治疗的靶点为肿瘤新生血管，放疗的靶点为DNA，两者联合理论上讲具有协同抗肿瘤作用。可能的机制包括：1)血管生成抑制剂可抵消放疗和缺氧引起的促血管生长因子的上调；2)抗血管生成治疗后肿瘤血管正常化，氧含量增加，提高了放疗敏感性。徐晓婷等f681在恩度联合放疗对鼻咽癌裸鼠移植瘤的抑制作用及机制的研究中表明，肿瘤体积增长在恩度+放疗联合组中抑制作16万方数据重庆医科大学硕士研究生学位论文用最明显，且联合组的VEGF表达水平、survivin均低于放疗组和对照组(P005)。Fury等691开展的Avastin联合铂类和调强放疗(intensitymodul