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1、中图分类号 密级地榆升白片联合rhG-CSF治疗紫杉类药物化疗后骨髓抑制的临床疗效观察Clinical efficacy observation of Diyushengbaicombining with rhGCSF in treating bonesuppression due to the chemotherapy of taxane drugs计：学位论文：48页表格：20个插图：8幅熊艳美tabletsmanoW指导教师：高亚杰教授申请学位级别：硕士学位 学科(专业)：肿瘤学培养单位：大连医科大学附属第一医院完成时间：二O一四年四月答辩委员会主席：独创性声明本人郑重声明：所呈交的学位
2、论文是本人在指导教师指导下进行的研究工作及所取得的研究成果。除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得大连医科大学或其它教育机构的学位或证书而使用过的材料。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。学位论文作者签名：签字日期：年月日关于学位论文使用授权的说明本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权大连医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存
3、和汇编本学位论文。本学位论文属于(请在以下相应方框内打“”)：作者签名：导师签名：1保密口，在_年解密后适用本授权书。2不保密口。日期： 年 月 日日期： 年 月 日目录摘要1Abstract4前言一7第章材料与方法101 临床资料1011一般资料一1012骨髓抑制评定标准1213病例纳入标准及排除标准122方法1321分组方法1322骨髓抑制的治疗方法132-3骨髓抑制监测时间1324观察指标1325统计学处理14第二章观察结果1 5l主要观察指标1511预防用药期两组重度骨髓抑制发生时间的比较1512联合治疗期两组WBC、NE下降程度发生率及抑制水平的比较152次要观察指标1921联合治疗
4、期两组PLT计数下降程度发生率及抑制水平的比较1922 联合治疗期两组HB含量下降程度发生率及抑制水平的比较2223两组平均用药剂量及平均用药天数的比较2224合并其它升血治疗对研究结果的影响233安全性指标的观察2331治疗前后肝肾功能的比较2332治疗前后KPS评分的比较2433治疗相关性不良反应的比较24第三章讨论251中西医结合防治化疗后骨髓抑制的理论基础252紫杉类药物对骨髓抑制的影响263疗效分析2731预防用药期骨髓抑制分析2732联合用药期骨髓抑制分析2733合并其它升血治疗疗效分析2934安全性分析2935治疗剂量问题294展望29第四章结论30参考文献3 1综述一34(一)
5、综述34(二)参考文献43论文发表情况47致谢48大连医科大学硕士学位论文地榆升白片联合rhGCSF治疗紫杉类药物化疗后骨髓抑制的临床疗效观察硕士生姓名： 熊艳美指导教师： 高亚杰教授专业名称： 肿瘤学摘 要目的；以使用含紫杉类药物化疗后出现重度骨髓抑制(1II度)患者为研究对象，通过预防性使用地榆升白片后出现重度骨髓抑制时再联合rhG-CSF(重组人粒细胞集落刺激因子)治疗对含紫杉类药物化疗后骨髓抑制的防治和干预，为含紫杉类药物化疗后骨髓抑制的预防和治疗寻找科学合理的防治方法，同时为化疗后骨髓抑制临床一线用药的联合使用提供临床参考。方法：将使用含紫杉类药物化疗的278例恶性肿瘤患者(均为重度
6、骨髓抑制患者)分为研究组和对照组，其中研究组122例，患者均采用预防性服用地榆升白片后出现重度骨髓抑制时再联合rhGCSF治疗；对照组156例，患者未行预防性用药，仅单用rhGCSF治疗重度骨髓抑制。观察时段分预防用药期和联合治疗期，经联合治疗后观察1个化疗周期，以两组患者重度骨髓抑制发生时间、外周血像、平均用药剂量及平均用药天数、肝肾功能及rhG。CSF副作用控制等为评价指标，比较分析两组患者经治疗后骨髓抑制恢复情况，评价地榆升白片预防用药及二者联合用药的治疗效果和安全性。结果：1预防用药期骨髓抑制分析：两组重度骨髓抑制发生时间比较，差异有统计学意义(P005)。2治疗安全性分析：经治疗后，
7、两组患者肝肾功能比较，差异无统计学意义(尸005)；KPS评分，不良反应发热、肌肉骨关节痛及局部反应发生率比较，差异均有统计学意义(PO05)on the 45血day、85也day、20血day aRer chemotherapy and45也day after once more chemotherapy5大连医科大学硕士学位论文2。The safety analysis of treatment：A1置er treatment，according to the comparationof the function of the liver and kidney in two groups
8、，there was no statisticallysignificant difference(PO05)The KPS score，adverse reaction fever,pains ofmuscle and bone and local response rate were compared,and the difference wasstatistically significant(P60分，外周血白细胞(WBC)计数均40109L，中性粒细胞(NE)计数均三20109L，血红蛋白(HB)E1109L，血小板(PLT)三100109L。化疗前两组患者基本资料祥见表1。大连医科
9、大学硕士学位论文表I两组患者基本资料及单因素分析(例)相关因素 研究组() 对照组()P值性别男性女性年龄(岁)野0岁60岁KPS评分60-80分芝80分肿瘤类型(术后)肺癌乳腺癌胃癌结直肠癌卵巢癌子宫内膜癌食管癌化疗方案圈I，rHP+C1XTDTX+DDPPEHDDPDT)0+CBPPTX+CBP62(5082)60(4918)78(6393)44(3607)34(2787)88(7213)44(3607)35(2869)9(738)3(246)12(984)14(1148)5(410)35(28。69)25(2049)20(1639)16(1311)12(984)71(4551)85(54
10、49)98(6282)58(3718)54(3462)102(6538)53(3397)44(2821)11(705)7(4，49)15(962)17(1090)9(577)38(2436)4l(26-28)27(1731)21(1346)19(1218)01690096008501720305其他 14(1148) 10(641)注：EPITHP+CTX-T：表阿霉素吡喃阿霉素+环磷酰胺一多西紫杉醇；DTX+DDP：多西紫杉醇+顺铂；PTX+DDP：紫杉醇+顺铂；DTX+CBP：多西紫杉醇+卡铂：PTX+CBP：紫杉醇+卡铂。大连医科大学硕士学位论文12骨髓抑制评定标准本资料入选的均为化疗后
11、首次出现度骨髓抑制者，化疗后骨髓抑制的分度根据世界卫生组织(WHO)诊断标准分级(见表2)。重度骨髓抑制(III度及以上)：WBC_4周期 Z P研究组 9(74) 17(139) 25(205) 71(582) 一2696 0007对照组 13(83) 37(237)49(314) 57(36，5)经秩和检验分析显示：预防用药期两组重度骨髓抑制发生时间比较，差异有统计学意义(P005)。提示预防性应用地榆升白片及其联合rhGCSF对化疗后HB含量下降没有防治作用。23两组平均用药剂量及平均用药天数的比较结果见表16。表16两组平均用药剂量及平均用药天数比较(工士s)统计分析显示：两组均值比较
12、，差异有统计学意义(尸O05)，即两组补救药物使用率和浓缩红细胞的输注率不具可比性，两组合并其它升血治疗对研究结果没有影响。3安全性指标的观察31治疗前后肝肾功能的比较结果见表18。表18两组治疗前后肝肾功能比较(x士s)注：AST：谷草转氨酶；J哪：谷丙转氨酶；Urea：尿素；Cre：肌酐统计结果显示：两组患者治疗前AST、魁、Urea、Cre数值比较，差异无统计学意义(Po05)；治疗后两组比较，AST、甜、Urea、Cre数值均有下降，但两组比较差异也无统计学意义(P005)，表明地榆升白片联合。rhGCSF治疗是安全的。32治疗前后KPS评分的比较结果见表19。大连医科大学硕士学位论文
13、表19 两组治疗前后KPS评分比较(x士s)统计结果显示：治疗前两组患者KPS评分差异无统计学意义(P005)，治疗后两组患者KPS评均有下降，研究组下降程度较对照组小，两组比较，差异有统计学意义(尸O05)。说明预防性服用地榆升白片及其联合rhGCSF对外周血红蛋白含量下降可能没有防治作用。33合并其它升血治疗疗效分析治疗期间研究组使用利可君片有30例，使用生血宝合剂2l例，使用rhTP014例，输注浓缩红细胞8例，对照组使用利可君片有41例，使用生血宝合剂30例，使用rhTP020例，输注浓缩红细胞13例。两组利可君片、生血宝合剂、rhTPO使用率及浓缩红细胞的输注率比较，差异无统计学意义
14、(P005)，表明两组间合并其它升血治疗对研究结果没有影响，即经预防性服用地榆升白片及其联合rhGCSF治疗后研究组骨髓抑制程度较对照组轻，且疗效优于对照组。34安全性分析经治疗后，两组患者肝肾功能比较，差异无统计学意义(PO05)，KPS评分、不良反应发热、肌肉骨关节痛及局部反应发生率比较，差异均有统计学意义(P10109L后停药，多次化疗的患者白细胞计数连续2次10X 109L后可停药：预防性用药：针对曾有重度骨髓抑制史的患者可于化疗结束后48h开始使用，一般3，5pgkgd。其有发热、肌肉骨关节疼痛等不良反应；须在化疗结束后2448 h才能使用：持续时间短57 d陶。42 化疗引起贫血的
15、处理大连医科大学硕士学位论文421贫血患者的护理需保持室内空气清新；患者头晕、心慌乏力时要减少活动；迸食高热量、高蛋白、富含维生素饮食；禁烟酒、浓茶、咖啡等；补充VBl2和铁剂。422贫血的治疗输注浓缩红细胞适用于重度贫血和血红蛋白809L或红细胞压积40后方可停药。同时补充铁剂、VBl2和叶酸可增强rhEPO疗效。43化疗引起血小板减少的处理431血小板减少的护理患者应进食流食、半流食，减少粘膜刺激；行121腔护理，观察口腔和鼻腔粘膜有无出血，四肢皮肤有无出血点及潜在出血的可能；卧床休息，减少活动；禁止掏鼻挖耳；咳嗽时予止咳药，以免剧烈咳嗽时诱发咯血。432血小板减少的治疗重组人促血小板生成
16、素(rhTPO)是用基因重组技术生产的高度特异性的血小板刺激因子，可直接作用于骨髓造血干细胞，调控血J、板生成的多个环节，增加外周血小板供应。用药适应症：化疗致3度血小板减少伴出血倾向者应输注血小板；4度血小板减少伴或不伴出血倾向者。用药时机：血小板低于50109L时，可皮下注射本品300Ukgd，7天为一疗程，待血小板计数恢复至10010札时即可停药。但rhTPO起效慢，需连用5天以上才见划291。此外白介素11(IL11)可促进HSCs的增殖、分化，刺激外周血中巨核细胞系的增殖、分化与成熟，增加外周血中血小板数量3031】。血小板25109L时可考虑输注血小板预防性止血，每次12人份；血小
17、板减少伴凝血因子缺乏时，需考虑输注新鲜冰冻血浆，首次输入量为1015mVkg，维持量为510mlkg321。44骨髓抑制并发感染的治疗对于粒细胞减少伴发热的患者及4度骨髓抑制的患者，尤其在中心粒细胞计41大连医科大学硕士学位论文数O5109I,时，伴或不伴发热，均须使用抗生素，并实施防护性隔离。以使用广谱抗生素为主，特别是需要涵盖革兰氏阴性杆菌和厌氧菌的抗生素，如三代头孢或四代头孢菌素，同时需行血培养，根据药敏结果调整用药。有发热者，在发热消退至少48h后停药，4度粒细胞减少不伴发热者，在粒细胞升至正常后方可停药【334j。45骨髓抑制的中药治疗现代中医学认为恶性肿瘤是在正气亏虚的基础上，癌毒
18、内蕴，阻隔经络气血，气滞血阻，血液瘀结，癌毒与瘀血搏结而成，仅用常药难以取效，非攻不可。即中医所谓“大毒治病，十去七八”，“无使过之，伤其正也”。化疗药物作为毒邪外侵，在其“以毒攻毒”治疗恶性肿瘤的同时，无疑加重了瘀毒互结的病理过程，并成为加重脾肾亏虚的根本原因【3537】。而脾肾亏损则为瘀血的成因。中医汤药有滋阴养血、扶正培本、健脾温肾之功效，可帮助恢复骨髓造血功能。近年来中成药治疗骨髓抑制的研究也取得一定成效，如地榆升白片对各种病因引起的轻中度白细胞及血小板减少有很好的疗效，因化疗引起的白细胞及血小板减少有很好的防治作用，且副作用小，与GCSF联用可起到增加与稳定疗效作用【38】；养血饮可
19、改善骨髓造血微环境，促进造血细胞增殖，显著升高外周血中血小板计数，改善贫血作用39】；生血宝对化疗后引起的白细胞、血小板减少有较好的防治作用【帅】；利可君可用于化疗所致的白细胞减少外还对升血小板有一定作用4l】；鲨肝醇用于治疗各种原因引起的白细胞减少症，但单用鲨肝醇的疗效不稳定，与地榆升白片、生血宝等合用能有效增加其临床疗效【42】。目前也有很多学者致力于中西医结合治疗骨髓抑制，其疗效可观，前景广阔。临床医师应掌握骨髓造血特点及外周血象变化特点，各类化疗药物作用机制及特点，根据患者不同情况个体用药，密切观察患者骨髓抑制变化，给予积极预防和治疗，减少并发症的发生，在心理上疏导患者，与患者家属共同
20、帮助患者稳定心理状态，建立战胜疾病的信心，帮助患者安全、顺利地完成化疗，提高生存期。42【1】2】34】5】【6】【7】8】9【i011大连医科大学硕士学位论文参考文献Wang Y，Probin V，Zhou DCancer therapy-induced residual bone marrowinjury-Mechanisms of induction and implication for therapyCurt Cancer TherRev，2006，2(3)：271-279Wang Y，SchuRe BA Zhou DHematopoietic atem cell senescenc
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36、习，得他之指引是我莫大的荣幸。我不是您最出色的学生，而您却是我最尊敬的老师，您治学严谨，学识渊博，思想深邃，视野雄阔。为人处世，求学问道，高老师以和蔼睿智的风范感染我们，教导我们，以科学严谨的工作作风培养和激励着我17!从毕业论文题目的选定到论文写作，经由您悉心的点拨，再经思考后的领悟，常常让我深感“山重水复疑无路，柳暗花明又一村”。对高老师的栽培之恩，并非感谢二字就能言表，因为我得到的不只是专业技能，更是未来事业道路上宝贵的财富。在实习期间，身边那些曾经悉心指导过我的老师们，热诚而无私的同学们、朋友们是我人生的另一笔财富，风里雨里，有了他们的陪伴，让我的硕士生涯丰富而绚烂!在此，我深深地感谢肿瘤科张洁老师和董岩老师，他们给我提供了宝贵平台，对我临床实践能力的提升起到了推波助澜的作用；也感谢肿瘤科其他所有老师和各位同学、朋友的帮助、支持和理解。纸短情长!在此，我祝福他们身体健康，工作顺利，岁岁平安!148