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1、精选优质文档-倾情为你奉上抗癫痫药二苯乙内酰脲的合成1、 实验目的1.1 了解安息香缩合反应的原理和实验方法；1.2 掌握冰盐浴的使用及精确控制pH获得高产量安息香的技术；1.3 了解安息香氧化反应，掌握安息香氧化反应的实验方法；1.4 学会薄层层析板的制作及薄层层析法监测反应进程的实验方法；1.5 了解二苯乙二酮和尿素反应生成5,5-二苯基乙内酰脲的机理和方法；1.6 熟练掌握回流、脱色、重结晶等实验操作。2、实验原理2.1 本实验以苯甲醛为起始原料，合成一种抗癫痫药物5,5-二苯基乙内酰脲，实验分三步：（A）安息香的辅酶催化合成；（B）安息香的氧化薄层层析法监测反应的进程；（C）抗癫痫药物
2、5,5-二苯基乙内酰脲的制备。2.2 总反应式：2.3 安息香的辅酶催化合成本实验中采用有生物活性的维生素B1（化学名称为盐酸硫胺）代替剧毒的氰化物进行安息香缩合反应。该反应条件温和，无毒，产率较高。维生素B1分子中含有一个噻唑环，是安息香缩合反应的活性中心，在碱作用下容易失去一个氢质子，形成稳定的两性离子，先与苯甲醛作用生成碳负离子，经过异构化脱去质子得到中间体烯胺，再与另一分子苯甲醛作用得到安息香。2.4 安息香的氧化薄层层析法监测反应的进程安息香能被硝酸或醋酸铜/硝酸铵等氧化剂氧化，生成二苯乙二酮，在反应进程中通过不断取样进行薄层分析来监测反应进程。2.5 抗癫痫药物5,5-二苯基乙内酰
3、脲的制备二苯羟乙酮氧化生成的-二酮可与尿素缩合生成抗癫痫药物5,5-二苯基乙内酰脲。二苯乙二酮是一个不能烯醇化的-二酮，当用碱处理时容易发生碳架重排，得到二苯基乙醇酸。在碱和尿素作用下，可以发生类似的重排反应，进一步缩合后生成抗癫痫药物5,5-二苯基乙内酰脲。2.6 5,5-二苯基乙内酰脲的钠盐（苯妥英钠，dilantin）是一种抗痉挛药物，它可稳定用作稳定癫痫病发作，但不能减少发作，静脉注射可控制严重癫痫发作，肌肉注射能防止神经外科手术时发病。产品为白色粉末，易溶于水，溶于乙醇，几乎不溶于乙醚，氯仿。在空气中渐渐吸收二氧化碳二析出苯妥英。苯妥英熔点295298，不溶于水，无臭，味苦。3、操作
4、步骤（及装置）3.1 辅酶催化合成安息香3.1.1 实验仪器与试剂回流装置（如下图1），冰盐浴，抽滤装置，150mL圆底烧瓶，回流冷凝管：维生素B1，95%乙醇，10%氢氧化钠溶液，苯甲醛（新蒸），pH试纸。3.1.2 实验步骤称取维生素B1（盐硫酸胺素）3.6g，将其置于150mL圆底烧瓶中，加入12mL蒸馏水和30mL 95%乙醇，振摇使其完全溶解，塞上瓶口，将其放在冰盐浴中充分冷却；在另一个锥形瓶中加入10%的氢氧化钠溶液。在另一个锥形瓶中加入12mL10%氢氧化钠溶液，也置于冰盐浴中充分冷却。将此氢氧化钠溶液滴加到盛有维生素B1的乙醇溶液中（保持低温以防止维生素B1分解，使pH在9.6
5、9.8），此时溶液呈黄色，分批加入20ml新蒸的苯甲醛，摇匀后将盛有反应物的圆底烧瓶装上回流冷凝管，在6070的水浴中保温90min，冰浴冷却，析出白色晶体，抽滤，冰水洗涤，抽干后用95%乙醇重结晶（每克粗产品约需要乙醇6mL），得到无色晶体。熔点13436。3.2 二苯乙二酮的制备3.2.1 实验仪器与试剂50mL三口烧瓶，冷凝管，温度计，气体吸收装置（如上图2），抽滤装置，毛细管（点样），7.5cm2.0cm的薄层板（6块），展开槽，紫外检测仪；硅胶GF254，羧甲基纤维素钠，粗品安息香（自制），冰醋酸，浓硝酸，二氯甲烷，95%乙醇。3.2.2 实验步骤本实验用硅胶GF254作吸附剂，其中
6、掺入0.5%羧甲基纤维素钠作为黏合剂，在7.5cm2.0cm的洁净玻璃片上均匀地制成薄板。于室温晾干后，在烘箱中110活化1h后，置于干燥器中备用。在50mL三口烧瓶上安装冷凝管、温度计及气体吸收装置。将3.0g粗品安息香、15mL冰醋酸及7.5mL浓硝酸（70%，相对密度1.42）混合均匀。将此反应混合物在8595的水浴上加热反应。期间每隔1520min用毛细管取出少量反应液，在薄层板上点样12次，每次约数微升，放置一会儿，使醋酸和硝酸挥发，然后用二氯甲烷展开，在紫外灯下显色，用铅笔描下斑点的形状，并计算每个斑点的Rf值。如此不断观察安息香是否已全部转化成二苯乙二酮。当安息香已全部（或接近全
7、部）转化成二苯乙二酮后，将反应液冷却至室温，然后倒入120mL冰水中，此时有浅黄色的二苯乙二酮结晶出现。抽滤，并用少量冰水洗涤，抽干后用95%乙醇水溶液重结晶，得到浅黄色针状晶体，熔点95。3.3 5,5-二苯基乙内酰脲的制备3.3.1 仪器与试剂50mL圆底烧瓶，冷凝管，电热套，抽滤装置；二苯乙二酮（自制），尿素，95%乙醇，30%氢氧化钠溶液，10%盐酸溶液，活性炭。3.3.2 实验步骤 在50mL圆底烧瓶中加入1g（0.0048mol）二苯乙二酮、0.5g（0.0086mol）尿素、15mL95%乙醇和3mL30%氢氧化钠溶液，在8185中水浴加热回流1.5h。冷却，将反应混合物倒入盛有
8、25mL水的烧杯中，抽滤，除去固体杂质。向滤液中滴加10%盐酸，直至溶液呈酸性（pH=56）为止。抽滤，用冰水洗涤，收集的固体为5,5-二苯基乙内酰脲粗品。粗品用95%乙醇重结晶，加活性炭脱色，干燥，称量，计算产率。5,5-二苯基乙内酰脲的熔点为296297。4、结果与讨论表1 各步反应的收率实验步骤第一步第二步第三步实际产量（g）10.171.360.76理论产量（g）20.782.981.18收率（%）48.9445.6464.40表2 薄层色谱展开后数据记录及Rf值（其中一块）反应时间X1（cm）X2（cm）Y（cm）RfaRfb75min2.83.94.70.600.834.1 安息香
9、的辅酶催化合成（1）制备安息香的实验中，所用仪器及原料都需冰浴冷却，保持低温以防止维生素B1分解。（2）往盛有维生素B1的乙醇溶液中慢慢边摇边滴入10%氢氧化钠溶液后，溶液呈现黄色，显浑浊，一边滴加一边监测pH值，保证pH=9.69.8，防止碱性过强使噻唑环开环失活，降低维生素B1对反应的催化作用。分批加入20mL新蒸苯甲醛之后，呈淡黄色。（3）反应液在6070水浴中保持微沸90min，冰浴冷却有大量结晶析出，呈淡黄色。经过抽滤，冰水洗涤，抽干后得到16.5g粗产品，用了约100mL95%乙醇重结晶，干燥后得到10.17g无色针状晶体，产品性状符合要求。（4）产品产率过低：重结晶时加入乙醇过多
10、，造成重结晶的损失；粗产品抽滤时，冷却不足晶体过细而流入滤液中或过多的冰水洗涤使产品造成损失；粗产品抽滤时间过长，温度升高，晶体重新溶于溶液中流入滤液使产品损失较多；也可能因为维生素B1的活性收到pH值、温度或反应时间等的条件影响，制备安息香产率较低。（5）如图4为安息香的红外光谱图，在3400cm-1处有尖强峰，分析为羟基；根据在3000cm-1、1650cm-1、1500cm-1的多个吸收峰，分析有芳环的存在；在1700cm-1处有尖强峰，分析为酮羰基；在725cm-1处的吸收峰分析为一取代苯的特征。图4 安息香的红外光谱4.2 二苯乙二酮的制备（1）制备二苯乙二酮的实验中，反应混合液在8
11、595的水浴中加热90min，期间每隔15min用薄层层析法监测反应进程。如图3所示，反应物随时间越来越少，生成物随时间越来越多，且两者明显分离，到75min时，反应物的斑点与产物的斑点分离明显，产物的斑点比反应物的斑点面积大。薄层层析法有效地监测了随着反应时间，反应物大部分生成了反应物。（2）加热结束后，经过冷却，加入120g冰水混合物，有黄色晶体析出，抽滤，冰水洗涤以及用95%乙醇水溶液重结晶，干燥后得到1.36g浅黄色针状晶体，产品性状符合要求。（3）使用薄层层析法监测反应进程时，如表2所示，选取6块层析板中的1块记录数据，其Rf值在0.050.85之间，分离的程度是合理的，但如图3所示
12、，得到的层析板上的斑点有些拖尾现象，没有很好的分离，这是由于样品量太多造成。（4）产品产率偏低：反应物反应时间不够充分，晶体冷却时析出不多，重结晶时所用乙醇量偏多，制备的二苯乙二酮产率较低。（5）如图5为二苯乙二酮的红外光谱图。根据在3100cm-1、1675cm-1、1550cm-1、1450cm-1的多个吸收峰，分析有芳环的存在；在1700cm-1处有尖强峰，分析为酮羰基；在770cm-1、750cm-1的吸收峰，分析为一取代苯的特征。图5 二苯乙二酮的红外光谱图4.3 5,5-二苯基乙内酰脲的制备（1）制备5,5-二苯基乙内酰脲实验中，往二苯乙二酮、尿素的乙醇混合溶液中，冰水浴中慢慢加入
13、3mL30%NaoH溶液后，出现黄白色浑浊，没有严重的变色，在8185水浴加热后，开始出现黑色沉淀，后来溶解，溶液呈棕黄色微沸状态。（2）加热90min后，反应混合物倒入盛有25mL烧杯中，抽滤后得到黄色滤液，滤液中滴加10%HCl至pH=5，滴加过程中出现肉色浑浊，抽滤后得到肉色粗产品。粗产品经过20mL冰水洗涤，95%乙醇重结晶（加入活性炭脱色），干燥后得到0.76g白色晶体。（3）向滤液中加入10%HCl时，滴加速度较慢，酸性适中（pH=56），产量较好。重结晶时用玻璃棒摩擦烧杯壁促进其结晶，但所用乙醇稍多，造成了产品一定损失。（4）由于重结晶时，活性炭加入量足够，吸附时间充分，脱色较完全，产品性状能较好地符合要求。（5）如下图6为5,5-二苯基乙内酰脲的红外光谱图。在3600 cm-1处的吸收峰为羟基，根据在3250 cm-1、1450 cm-1的多个吸收峰，分析有芳环的存在；在1750 cm-1处的尖强峰，分析为酮羰基；在1350 cm-1处的吸收峰，分析为有氨基；在770 cm-1750 cm-1的吸收峰，分析为一取代苯的特征。图6 5,5-二苯基乙内酰脲的红外光谱图5参考文献1张舒婷，杨卓鸿编写.有机化学实验.2017.144-151专心-专注-专业