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1、第二十一章 离子通道概论离子通道研究简史n1955年 Hodgkin等提出通道概念，后又提出电压门控动力学模型，获得1963年诺贝尔生理学奖。n1976年的膜片钳技术应用于更小细胞的电活动和单个通道，所以，Neher获得1991年的诺贝尔生物学奖。离子通道的分类n电压门控离子通道n化学门控离子通道根据离子选择性不同又分为四大类1。钠通道2。钾通道3。钙通道4。氯通道钠通道特征n电压依赖性n激活和失活速度快n有特异性激活剂和阻滞剂钙通道nL-型：作用持续时间长，激活电压高，电导大，是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径。特征：电压依赖性 激活速度缓慢 对离子选择性较低钾通道n亚型最多，作用最复杂的一类
2、离子通道，分布广泛。分类：电压依赖性钾通道钙依赖性钾通道内向整流钾通道 Classifications of the drugs世界卫生组织世界卫生组织(WHO)的分类的分类一、选择性一、选择性Ca2+拮抗药拮抗药 作用于作用于L-型型Ca2+通道通道 Ia、二氢吡啶类：、二氢吡啶类：硝苯地平硝苯地平 nifedipine Ib、地尔硫卓类：、地尔硫卓类：地尔硫卓地尔硫卓 Diltiazem Ic 苯烷胺类：苯烷胺类：维拉帕米维拉帕米 verapamil 等等 3、二、非选择性、二、非选择性Ca2+拮抗药拮抗药 1、二苯哌嗪类：、二苯哌嗪类：桂利嗪、氟桂利嗪等桂利嗪、氟桂利嗪等 2、普尼拉明类
3、：、普尼拉明类：普尼拉明等普尼拉明等 3、其它类：、其它类：哌克昔林等哌克昔林等第第2 2节节 Actions and clinical usespharmacological actions对心肌的作用对心肌的作用对血管的作用对血管的作用对其它平滑肌的作用对其它平滑肌的作用改善组织血流改善组织血流其它作用其它作用 对心肌的作用对心肌的作用负性肌力作用负性肌力作用负性频率和负性传导作用负性频率和负性传导作用保护缺血心肌作用保护缺血心肌作用抗心肌肥厚作用抗心肌肥厚作用 负性肌力作用负性肌力作用negative inotropic action 兴奋兴奋- -收缩脱偶联，心肌收缩性减弱收缩脱偶联，
4、心肌收缩性减弱 心肌耗氧减少心肌耗氧减少 硝苯地平表现为轻微的正性肌力作用硝苯地平表现为轻微的正性肌力作用 维拉帕米和维拉帕米和地尔硫卓负性肌力作用强地尔硫卓负性肌力作用强 负性频率和负性传导作用负性频率和负性传导作用negative chronotropic and conductive actions 窦房结和房室结等慢反应细胞的窦房结和房室结等慢反应细胞的0相除极和相除极和4相缓慢除极都是相缓慢除极都是Ca2+内流所引起内流所引起 Calcium anatagonists ：降低窦房结自律性，心率减慢降低窦房结自律性，心率减慢; 房室结传导速度房室结传导速度减慢减慢; 延长有效不应期，消
5、除折返激动延长有效不应期，消除折返激动. 保护缺血心肌作用保护缺血心肌作用n心肌缺血缺氧心肌缺血缺氧胞胞内内Ca2+激活磷脂酶、激活磷脂酶、蛋白酶、蛋白酶、ATP酶等酶等膜结构破坏膜结构破坏；心肌细胞心肌细胞调亡和坏死调亡和坏死心肌结构和功能破坏心肌结构和功能破坏Ca2+拮抗药保护机制拮抗药保护机制：阻断阻断Ca2+内流内流心肌收缩力降低，耗氧量减少心肌收缩力降低，耗氧量减少扩张冠脉，增加心肌血氧供给扩张冠脉，增加心肌血氧供给抗氧化作用抗氧化作用 对其它平滑肌的作用对其它平滑肌的作用n 松弛支气管平滑肌松弛支气管平滑肌：防治哮喘（可减少组胺防治哮喘（可减少组胺 释放释放和和LTD4的合成，减少
6、粘液的分泌）的合成，减少粘液的分泌）n 较大剂量时松弛消化道、胆道、输尿管较大剂量时松弛消化道、胆道、输尿管 及子宫平滑肌及子宫平滑肌：解痉作用，以苯烷胺类的作用解痉作用，以苯烷胺类的作用 最最强强 改善组织血流的作用改善组织血流的作用n 抑制血小板聚集抑制血小板聚集： Ca2+内流对血小板聚内流对血小板聚 集起重要作用集起重要作用n 增加红细胞变形能力增加红细胞变形能力，降低血液粘滞降低血液粘滞 性性：红细胞红细胞内内Ca2+增多，其变形能力下降增多，其变形能力下降 其它作用其它作用 抗动脉粥样硬化：抗动脉粥样硬化： A. 减少减少细胞细胞内内Ca2+离子的超负荷离子的超负荷 B. 抑制抑制
7、血小板聚集；血小板聚集；Ca2+拮抗药的作用方式拮抗药的作用方式 钙通道：钙通道：呈三种状态呈三种状态 电压依赖性电压依赖性 电压门控电压门控性性Ca2+通道的功能和药物对之作用主通道的功能和药物对之作用主要受电压的影响要受电压的影响 三种功能状态：静息三种功能状态：静息态态(nif)、开放态、开放态(ver) 、失、失活态活态(dil) 频率依赖性频率依赖性 通道开放愈频繁，药物的阻滞作用就愈强；故药通道开放愈频繁，药物的阻滞作用就愈强；故药物对高频除极的细胞更为有效物对高频除极的细胞更为有效 Clinical uses 心血管系统疾病：心血管系统疾病： 高血压：高血压： 理想的抗高血压作用
8、理想的抗高血压作用 心绞痛心绞痛 (angina pectoris) 变异型：变异型：休息时发作，冠脉痉挛引起，首选药休息时发作，冠脉痉挛引起，首选药 稳定型：稳定型：劳累、激动时发作，可选维拉帕米、劳累、激动时发作，可选维拉帕米、地尔硫卓地尔硫卓 不稳定型：不稳定型：无明显诱因，昼夜都可发作，较严无明显诱因，昼夜都可发作，较严重，维拉帕米和地硫尔卓效果好重，维拉帕米和地硫尔卓效果好 心律失常：心律失常：室上速首选室上速首选 verapamil； 房颤和房扑。房颤和房扑。 慢性心功能不全：慢性心功能不全：长效钙拮抗剂长效钙拮抗剂,首选首选 amlodipine 肥厚性心肌病肥厚性心肌病: 脑血
9、管疾病脑血管疾病：nimodipine、flunarizine等等用于脑血管痉挛及血管性头痛用于脑血管痉挛及血管性头痛 其他：其他： 雷诺病雷诺病nimodipine、nifedipine 支气管哮喘、食管贲门失弛缓症、急性胃支气管哮喘、食管贲门失弛缓症、急性胃肠痉挛性腹痛、痛经等肠痉挛性腹痛、痛经等verapamilAdverse reactionsn头痛、眩晕、外周水肿：头痛、眩晕、外周水肿：其中为扩张毛细血管前血其中为扩张毛细血管前血管而非钠水潴留所致管而非钠水潴留所致n硝苯地平：硝苯地平：头痛、面红、心悸、踝部水肿、眩晕、乏头痛、面红、心悸、踝部水肿、眩晕、乏力等力等n维拉帕米：维拉帕
10、米：便秘、眩晕、头痛、外周水肿、心动过缓便秘、眩晕、头痛、外周水肿、心动过缓n地尔硫卓：地尔硫卓：头痛、水肿、眩晕、胃肠不适头痛、水肿、眩晕、胃肠不适Contraindicationsn维拉帕米、地尔硫卓维拉帕米、地尔硫卓：禁用于严重心衰、病禁用于严重心衰、病窦综合征、窦综合征、II-III度度AVB、窦性心动过缓者、窦性心动过缓者n硝苯地平硝苯地平：禁用于低血压者禁用于低血压者第3节 常用钙拮抗药n选择作用于血管的钙拮抗药选择作用于血管的钙拮抗药n硝苯地平硝苯地平(nifedipine)n氨氯地平氨氯地平(amlodipine)n尼莫地平尼莫地平(nimodipine)n减慢心率的钙拮抗药减
11、慢心率的钙拮抗药n维拉帕米维拉帕米(verapamil)及地及地尔硫卓尔硫卓(diltiazem)n其他钙拮抗药：其他钙拮抗药：桂利嗪桂利嗪(cinnarizine)和氟桂利和氟桂利嗪嗪(flunarizine)nifedipine-商品名心痛定pharmacological actions：舒张冠脉和外周血管平滑肌，增加正常舒张冠脉和外周血管平滑肌，增加正常和缺血区心肌血流；降低肺血管阻力及肺动脉和缺血区心肌血流；降低肺血管阻力及肺动脉压压：治疗量对心脏的抑制小，对传导系统无明显治疗量对心脏的抑制小，对传导系统无明显影响，且常被其反射性兴奋影响，且常被其反射性兴奋：降外周阻力，快速降压，心排
12、出降外周阻力，快速降压，心排出量增加量增加Clinical usesn心肌缺血心肌缺血：无症状性缺血及各种心绞痛，对不稳定性心绞无症状性缺血及各种心绞痛，对不稳定性心绞痛宜与普萘洛尔合用痛宜与普萘洛尔合用n高血压高血压：轻、中、重度高血压及危象轻、中、重度高血压及危象n伴哮喘而又不能使用伴哮喘而又不能使用受体阻断药的高血压和心绞受体阻断药的高血压和心绞痛患者痛患者n外周血管痉挛性疾病外周血管痉挛性疾病：雷诺病雷诺病n普通剂型普通剂型（硝苯地平（硝苯地平/心痛定）不良反应发生率较高心痛定）不良反应发生率较高(17-20%)；控释控释剂剂(control-release formunation，拜
13、心拜心同同)发生率发生率Amlodipinen特点特点：n起效慢起效慢n口服生物利用度高口服生物利用度高n血药浓度峰谷波动小：病人耐受好，对脏器损伤血药浓度峰谷波动小：病人耐受好，对脏器损伤小小n促进缓激肽中介的促进缓激肽中介的NO产生，能明显增加产生，能明显增加CHF患者患者冠脉微血管中冠脉微血管中NO的含量的含量n防止或逆转心肌肥厚，还有抗防止或逆转心肌肥厚，还有抗TNF-，IL等作用等作用Nimodipine-尼莫通特点特点：对脑血管选择性高，作用强对脑血管选择性高，作用强治疗脑血管疾病如短暂性脑缺血发作、脑血治疗脑血管疾病如短暂性脑缺血发作、脑血栓形成、脑栓塞和蛛网膜下腔出血引起的脑栓
14、形成、脑栓塞和蛛网膜下腔出血引起的脑血管痉挛、痴呆、偏头痛等血管痉挛、痴呆、偏头痛等不良反应的发生不良反应的发生率低率低 Verapamil-异搏定(isoptin) DiltiazemActions心脏抑制作用：负性频率、负性传导、负性肌力；负性心脏抑制作用：负性频率、负性传导、负性肌力；负性传导作用是治疗阵发性室上速的基础传导作用是治疗阵发性室上速的基础维持或增加冠脉血流：扩张大的冠脉和侧枝维持或增加冠脉血流：扩张大的冠脉和侧枝扩张血管和降低血压：对外周血管有明显的扩张作用，扩张血管和降低血压：对外周血管有明显的扩张作用，可降低心脏的前后负荷可降低心脏的前后负荷维拉帕米可明显抑制非血管平滑
15、肌的收缩活动，如引起维拉帕米可明显抑制非血管平滑肌的收缩活动，如引起便秘等便秘等Uses：室上性心律失常、心绞痛、高血压、肥室上性心律失常、心绞痛、高血压、肥厚型心肌病等。维拉帕米可减轻排异反应厚型心肌病等。维拉帕米可减轻排异反应Key points1.了解心律失常发生的心肌电生理学特点。了解心律失常发生的心肌电生理学特点。2.掌握抗心律失常药作用的心肌电生理学掌握抗心律失常药作用的心肌电生理学基础；掌握药物的分类、主要适应症和基础；掌握药物的分类、主要适应症和应用时注意的问题。应用时注意的问题。Brief description 正常心律：正常心律：窦性心律窦性心律频率：频率：60-90bp
16、m 60-90bpm 规则：一般每规则：一般每2 2个心动周期间隔时间均相个心动周期间隔时间均相等等 心律失常(arrhythmia):由于冲动起源、冲动传导异常所致的心跳节律和由于冲动起源、冲动传导异常所致的心跳节律和频率的紊乱，是一种严重的心脏疾病。频率的紊乱，是一种严重的心脏疾病。 分型：分型：缓慢型心律失常缓慢型心律失常 快速型心律失常快速型心律失常 缓慢型心律失常缓慢型心律失常 窦性心动过缓窦性心动过缓 各种传导阻滞各种传导阻滞 治疗以治疗以M受体阻断药和受体阻断药和受体激动药受体激动药 快速型心律失常快速型心律失常 本章主要介绍的内容本章主要介绍的内容 窦性心动过速窦性心动过速 早
17、搏早搏 阵发性心动过速阵发性心动过速 心房扑动和颤动心房扑动和颤动 心律失常发病和治疗心律失常发病和治疗 发病：发病：很多疾病可引起，很多疾病可引起，25%使用强心苷，使用强心苷，50%的麻醉病人，的麻醉病人，80%心肌梗死病人，美国心肌梗死病人，美国每年因心律失常猝死者约有每年因心律失常猝死者约有45-60万人；万人； 治疗问题：治疗问题： 不同的心律失常治疗方法不同；不同的心律失常治疗方法不同； 抗心律失常药物控制心律失常，但亦可导抗心律失常药物控制心律失常，但亦可导致心律失常。致心律失常。第第1 1节节 心律失常的电生理基础心律失常的电生理基础Myocardial electrophys
18、iological basis心肌细胞膜电位心肌细胞膜电位：n静息电位：极化，膜内较膜外负90mvn动作电位：先除极后复极n0相：除极，Na+快速内流n1相：快速复极初期，K+短暂外流n2相：平台期，缓慢复极，Ca2+及Na+（少量）内流，K+外流n3相：快速复极末期，K+外流n4相：静息期，Na+外流，K+内流恢复极化状态nAPD：0-3期合称为动作电位时动作电位时程程（action potential duration），主要受K+外流速度的影响心肌细胞心肌细胞 自律细胞：自律细胞：窦房节、房室节和传导系统心肌窦房节、房室节和传导系统心肌细胞；细胞； 非自律细胞：非自律细胞：心房和心室肌细
19、胞。心房和心室肌细胞。心肌细胞特性心肌细胞特性 自律性自律性 传导性传导性 兴奋性兴奋性 收缩性收缩性按照动作电位特征分类n快反应细胞：心房肌细胞、心室肌细胞、希普细胞，Na(0期）n慢反应细胞：窦房结细胞、房室结细胞,Ca (0期）有效不应期有效不应期 Effective Refractory Period，ERPn从开始除极至膜电位恢复到从开始除极至膜电位恢复到 6060到到-50mv-50mv的时间的时间n在在ERPERP中，细胞对刺激不产生可扩布的动作电位中，细胞对刺激不产生可扩布的动作电位n反映快钠通道在除极后恢复到能有效地开放所需反映快钠通道在除极后恢复到能有效地开放所需最短最短时
20、间时间nEPREPR，心肌不起反应的时间，心肌不起反应的时间，产生快速型心律，产生快速型心律失常的机会失常的机会 Electrophysiological basis of the arrhythmias 冲动形成障碍冲动形成障碍n自律性增高：自律性增高：自律细胞自律细胞4相自发除极速率加快、最大舒张相自发除极速率加快、最大舒张电位变小、自律电位变小、自律/非自律细胞膜电位减小到非自律细胞膜电位减小到-60mv或更小时或更小时n后除极和触发活动后除极和触发活动 冲动传导障碍冲动传导障碍n单纯性传导障碍：传导减慢、传导阻滞、单向传导阻滞单纯性传导障碍：传导减慢、传导阻滞、单向传导阻滞（与（与ER
21、P长短不一或传导递减有关）长短不一或传导递减有关）n折返激动（折返激动（reentry)n后除极后除极: : 继继0相除极后所发生的除极。相除极后所发生的除极。 特点：频率快、振幅小、震颤性波动、不稳定，易引特点：频率快、振幅小、震颤性波动、不稳定，易引起异常冲动发放，称为起异常冲动发放，称为“triggered activity”。n早后除极早后除极: 发生在发生在2或或3相，相，Ca2+内流增多引起内流增多引起n迟后除极迟后除极: 发生在发生在4相，胞内相，胞内Ca2+过多诱发短暂过多诱发短暂Na+内流引起内流引起。Reentry Reentry ( (折反激动折反激动) )n指冲动经传导
22、通道折回原处而反复运行的现象。指冲动经传导通道折回原处而反复运行的现象。n形成折返的条件：形成折返的条件：o必须有两条功能上或解剖上互相隔开的传导途径必须有两条功能上或解剖上互相隔开的传导途径o回路中的一部分必须具有单向阻滞的性质回路中的一部分必须具有单向阻滞的性质o从回路传递来的激动时程必须比原已兴奋的心肌从回路传递来的激动时程必须比原已兴奋的心肌的的不应期为长不应期为长n折返激动可发生在心脏的任何部位，大部分折返激动可发生在心脏的任何部位，大部分心律失常都可能由于折返激动而引起。单个心律失常都可能由于折返激动而引起。单个折返折返早搏；连续折返早搏；连续折返心动过速、扑动；心动过速、扑动；多
23、个微型折返多个微型折返颤动。颤动。n凡能凡能消除单向传导阻滞（改善传导）或使其消除单向传导阻滞（改善传导）或使其变为双向传导阻滞（加强传导抑制）以及延变为双向传导阻滞（加强传导抑制）以及延长长ERP的药物均可消除折返，具有抗心律失的药物均可消除折返，具有抗心律失常作用常作用第第2 2节节 抗心律失常药的基本电生理作用及分类抗心律失常药的基本电生理作用及分类Basic electrophysiological actions降低自律性降低自律性 快反应细胞快反应细胞4相相Na+内流或慢反应细胞内流或慢反应细胞4相相Ca2+内流；内流；促进促进K+外流而增大最大舒张电位外流而增大最大舒张电位提高阈
24、电位提高阈电位减少后除极与触发活动：减少后除极与触发活动： 早后除极：早后除极：Ca2+拮抗药拮抗药 迟后除极迟后除极：Ca2+拮抗药拮抗药、Na+通道阻滞药通道阻滞药改变膜反应性和传导性改变膜反应性和传导性 膜反应性改善传导：膜反应性改善传导：K+外流外流 膜电位膜电位传导传导消除单向阻滞（苯妥因钠等）；消除单向阻滞（苯妥因钠等）； 膜反应性而膜反应性而 传导：传导：Na+内流内流 膜电位膜电位 传导传导单向阻滞变双向阻滞（奎尼丁等）单向阻滞变双向阻滞（奎尼丁等）改变改变ERP及及APD而减少折返而减少折返 ERP绝对绝对/相对相对 ；使邻近细胞不均一的；使邻近细胞不均一的ERP趋向均趋向均一一