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1、成纤维生长因子1（FGF1）调节血糖的原理 高中生物学选择性必修一血糖的调节图示，降低血糖浓度的激素为胰岛素。很多资料也认为胰岛素是唯一降低血糖浓度的激素。实际上成纤维生长因子1（FGF1）也可有效降低血糖浓度。Ronald M. Evans等人通过外周血注射FGF1，成功使得糖尿病小鼠的血糖水平短时间内正常化，且无低血糖风险。 后来，又有Michael Schwartz等人给糖尿病小鼠脑室内注射FGF1，小鼠病情得到长期缓解。脑室内注射 vs 外周注射FGF1的特点对比FGF1有降低血糖的作用，且依赖于脂肪组织中FGFR1的表达 。构建在成熟脂肪细胞中特异性缺失FGFR1的小鼠模型（adR1
2、KO），并分别给adR1KO小鼠以及野生型小鼠注射FGF1。结果发现，野生型小鼠的血糖水平降低，但adR1KO小鼠的血糖水平并无改善。随后，一系列研究结果表明，FGF1降血糖的套路与胰岛素如出一辙先是抑制脂肪分解，从而降低血清中游离脂肪酸的浓度，来限制HGP的生成，最后起到降低血糖水平的效果。A：FGF1降血糖依赖于其受体FGFR1；B：抑制脂肪分解；C：降低血清中FFA浓度；D：限制HGP的产生虽然两种激素降血糖的效果，可以说是CTRL C+CTRL V，但从分子水平上来看，FGF1果真是与胰岛素共用同一条机制么？胰岛素作用于脂肪细胞后，是通过激活PDE3B来抑制脂肪分解，启动降血糖信号通路
3、的。 体外实验中，当在3T3-L1脂肪细胞系中抑制PDE3B的表达时，FGF1抑制脂肪分解的作用并没有受到影响。相比之下，不管是在3T3-L1脂肪细胞系、还是在小鼠或人类脂肪组织中抑制PED4的表达时，FGF1抑制脂肪分解的作用都被阻断。体内实验结果也与之相符。研究者们先是给小鼠灌胃PDE4抑制剂，1小时后再注射FGF1。对这些小鼠脂肪组织的分析表明，FGF1抑制脂肪分解的能力被抑制。体内体外实验结果都表明，PDE4表达被抑制时，FGF1就不行了进一步研究表明，FGF1作用于脂肪细胞中的FGFR1后，通过PI3K通路激活PDE4，而激活的PDE4会通过cAMP/PKA通路抑制脂肪分解。其中，在
4、PDE4的几种亚型中，PDE4D3是抑制脂肪分解最高效的亚型。也就是说，FGF1和胰岛素分别走了两条截然不同的路FGF1/PDE4和胰岛素/PDE3B通路，但其道路终点都是抑制脂肪分解、降血糖。 一直以来，FGF1被当作胰岛素的增敏剂 ，能够增强人体内胰岛素敏感性，促进胰岛素充分利用。然而，FGF1/PDE4通路的出现意味着，在降血糖通路中，FGF1和胰岛素不是“串联”，而是“并联”。FGF1能够起到胰岛素增敏剂的作用，有效降低胰岛素抵抗的肥胖小鼠的血糖 。 给这些小鼠灌胃PDE4抑制剂后，结果发现小鼠的血糖、血清中游离脂肪酸以及胰岛素水平都出现短暂且明显的提升。即使体外注射FGF1也无力回天
5、，FGF1丧失了降血糖的能力。A、B：服用PDE4抑制剂后，小鼠的血糖、FFA水平上升；C：FGF1也不管用了给胰岛素抵抗的肥胖小鼠灌胃PDE3B抑制剂， 抑制PDE3B表达确实无法影响FGF1调节血糖水平的能力。虽然从效果上来看，FGF1和胰岛素都是通过抑制脂肪分解限制HGP产生降血糖的。但从分子水平上来看，FGF1和胰岛素以两条相互独立的通路来抑制脂肪分解，启动降血糖信号通路。对于胰岛素抵抗的小鼠来说，FGF1与胰岛素之间不是“促进”作用，而是“互补”作用。FGF1/PDE4通路调节脂肪分解的机制进行了完善。结果表明，S44 位点的特异性磷酸化是 FGF1/ PDE4通路调控脂肪分解所必需
6、的。FGF1与胰岛素降血糖的通路属于并行关系长期以来，胰岛素是已知的体内唯一一种抑制脂肪分解、降血糖的激素。存在于人体脂肪组织的FGF1虽然早已被证明具有与胰岛素相似的效果，但这次Evans和他的同事们发现，FGF1是以一条独立于胰岛素的机制来抑制脂肪分解的！FGF1在作用于脂肪细胞上的FGFR1后，激活PDE4，从而调控脂肪分解，这与胰岛素/PDE3B通路相互独立。抑制脂肪分解后，血清中游离脂肪酸水平下降，限制肝葡萄糖的产生，进而降低血糖水平。 胰岛素和FGF1的抑制脂肪分解、降血糖机制可以看作两条“并行通路”。“当发生胰岛素抵抗时，胰岛素信号通路受损。但是，即使胰岛素信号通路停工了，FGF1信号通路仍然可以运作。这样脂肪分解和血糖降低依旧可以得到有效调控” 。FGF1/PDE4通路的发现，或许会为高血糖和胰岛素抵抗相关的研究开辟全新的方向。如何提高PDE4的活性，也有待更深的探索。