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1、复方芩E涂膜剂的制备与质量控制 摘要:目的制备复方芩E涂膜剂，并对其质量进行控制。方法以聚乙烯醇124为成膜材料，按药剂学原理制备复方芩E涂膜剂，建立质量控制方法并对主成分含量测定方法进行了方法学验证。结果制备工艺合理、简单，质量控制方法可行，制剂质量稳定，对家兔皮肤无刺激。结论符合涂膜剂质量标准和要求，可供临床应用。 关键词:黄芩苷;涂膜剂;放射性皮炎;高效液相色谱;质量控制 复方芩E涂膜剂是我院在复方芩E乳膏的基础上研制的制剂。临床上用于预防肿瘤患者放射治疗引起的放射性皮炎。放射性皮炎是肿瘤患者放疗后皮肤最重要的不良反应，且发生率高1，发生严重放射性皮炎的患者往往会放弃放疗。复方芩E涂膜剂
2、制备工艺简单、质量可控，物理性质稳定，临床应用时易涂布、不易脱落，使用方便，并且克服了乳膏容易污染衣物等缺点。我院临床上使用复方芩E涂膜剂预防肿瘤患者放疗引起的放射性皮炎，疗效比较满意2。 1仪器与试药 高效液相色谱仪:SP1010，检测器:SP101UV(美国SpectraPhysics公司);复方芩E涂膜剂(本院制剂室，批号:150621、150701、150730);黄芩苷对照品(中国药品生物制品检定所，批号:110715202215);维生素E对照品(中国药品生物制品检定所，批号:101062202208);黄芩苷(兖州市大禹制药有限责任公司，批号:20220301);维生素E(DSM
3、Swizerland，批号:H20220053);聚乙烯醇124(西安天正药用辅料有限公司，批号:20221012);丙二醇(湖南尔康制药有限公司，批号:20220801);月桂氮酮(西安藻露堂康复医药有限公司，批号:20220610);二甲基亚砜(辽宁省本溪市轻化工研究所实验厂，批号:20220606);乙醇(河北建宁药业有限公司，批号:121016);甲醇和冰醋酸为色谱纯，其他试剂均为分析纯。 2方法与结果 21处方组成与制备方法211处方组成黄芩苷30g，维生素E30g，聚乙烯醇124101g，丙二醇50mL，月桂氮酮60mL，冰片20g，二甲基亚砜101mL，乙醇适量，纯化水适量，共制
4、成1010g。212制备方法先取聚乙烯醇124，加入57倍纯化水浸泡膨胀后，置水浴上加热，使其完全溶解，备用。取黄芩苷、维生素E，溶于二甲亚砜、丙二醇中，加月桂氮酮，搅拌，再缓慢加入上述溶液不断搅拌，加冰片、乙醇、纯化水适量至1010g。22一般质量控制221性状本品为淡黄色、半透明、黏稠状液体。222膜剂外观本品为半流体，淡黄色，具有特异气味，在皮肤上可均匀涂布，约35min即可凝固成有韧性，能够紧附于皮肤的薄膜，薄膜表面光洁，容易揭脱。223鉴别2231黄芩苷取本品30g，水浴蒸干，加甲醇50mL溶解作为供试品溶液。另取黄芩苷对照品，加甲醇制成每1mL含05mg的溶液，作为对照品溶液。再取
5、处方中不含黄芩苷的其他组分，照前法制成阴性对照液。照薄层色谱法中国药典2022年版(四部)通则0502试验，吸取上述3种溶液各2L，分别点于同一聚酰胺薄膜上，以醋酸为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点，阴性对照无荧光斑点。2232维生素E取本品50g，加无水乙醇10mL，搅拌均匀后过滤，取滤液加硝酸2mL，摇匀，于75加热约15min，溶液显橙红色。224刺激性实验取体重为2025kg的健康家兔10只，雌雄不限，剃光家兔背部两侧毛约8cm2，取复方芩E涂膜剂2g，分别均匀涂在家兔背部左右剃毛处两侧，于1、2、4
6、、6、12、24、48、73h后观察皮肤反应。结果涂药部位无红疹、水疱等皮肤异常反应。225其他检查应符合中国药典2022年版涂膜剂项下有关的各项规定。23含量测定231色谱条件维生素E含量测定色谱条件:色谱柱:ODSC18(46mm200mm，5m);流动相:甲醇;紫外检测波长:285nm;流速:10mL•min1;进样量:20L;柱温:室温。黄芩苷含量测定色谱条件:色谱柱:ODSC18(46mm200mm，5m);流动相:甲醇水冰醋酸(46541);紫外检测波长:274nm;流速:20mL•min1;进样量:20L;柱温:室温。232溶液的配制2321对照品溶液的配
7、制精密称取维生素E对照品004101g，置50mL量瓶中，加无水乙醇溶解并定容，得质量浓度为09101g•L1的维生素E对照品溶液;精密称取60干燥6h的黄芩苷对照品00250g，置50mL容量瓶中，50%甲醇溶解定容，得质量浓度为0500g•L1黄芩苷对照品溶液。2322供试品溶液、阴性对照品溶液的配制精密称取复方芩E涂膜剂01g，加70%甲醇适量，超声提取(功率250W，频率50kHz)15min，加甲醇定容至101mL容量瓶中，摇匀，微孔滤器(022m)滤过，续滤液作为供试品溶液。按处方比例配制缺少维生素E的制剂，制成不含维生素E的阴性对照品溶液;同法配制缺黄芩苷
8、的制剂，制成不含黄芩苷的阴性对照品溶液。233方法学考察2331专属性考察分别取对照品、供试品、阴性对照品溶液，按“231”项下色谱条件进样，记录色谱图。图1、图2示待测成分与其他物质分离良好，分离度大于15，黄芩苷和维生素E的保留时间分别为95min和125min，阴性对照品溶液色谱在待检测成分相应位置未出现干扰峰，表明制剂中其他辅料对待测成分无干扰。A对照品溶液;B样品溶液;C阴性对照品液1黄芩苷图1黄芩苷含量测定专属性考察HPLC图A对照品溶液;B样品溶液;C阴性对照品液2维生素E图2维生素E含量测定专属性考察HPLC图2332线性关系考察分别精密吸取维生素E对照品溶液10、20、30、
9、40、50mL，置10mL容量瓶中，加无水乙醇定容，得到不同梯度的对照品溶液(009101、011016、021014、031012、041010g•L1)5个，按“231”项下色谱条件测定，记录维生素E峰面积，以峰面积(A)对质量浓度(C，g•L1)进行线性回归，得回归方程A=332702C+01762，r=010194(n=5)。结果表明，在0910141010g•L1范围内维生素E进样浓度与峰面积具有良好的线性关系。分别精密吸取黄芩苷对照品溶液05、10、20、30、40mL，置10mL容量瓶中，加无水乙醇定容，制得不同梯度的对照品溶液(00250、0
10、0500、01010、01500、0200g•L1)5个，按“231”项下色谱条件测定，记录黄芩苷的峰面积，以峰面积(A)对质量浓度(C，g•L1)进行线性回归，得回归方程A=6924106C6136104，r=010194。结果表明，黄芩苷进样浓度在0025002000g•L1内与峰面积具有良好的线性关系。2333精密度试验取维生素E高(041010g•L1)、中(021014g•L1)、低(011016g•L1)3个对照品溶液，于1d内连续进样5次，和连续5d分别进样，考察日内精密度和日间精密度。结果日内精密度SD13
11、0%(n=5)，日间精密度SD1.65%(n=5)。取黄芩苷高(01500g•L1)、中(01010g•L1)、低(00500g•L1)3个对照品溶液，于1d内连续进样5次，和连续5d分别进样，考察日内精密度和日间精密度。结果日内精密度SD136%(n=5)，日间精密度SD274%(n=5)。2334溶液稳定性试验取同一供试品溶液，室温放置0、6、12、24h，按“231”项下色谱条件分别进样测定峰面积。结果维生素E峰面积的SD=1.48%，黄芩苷峰面积的SD=153%，表明在24h内供试品溶液质量稳定。2335重复性试验取批号为150621的样品5份，制备
12、供试品溶液并进样，记录峰面积。维生素E峰面积的SD=175%(n=5)，黄芩苷峰面积的SD=188%(n=5)。2336加样回收试验精密称取已知含量的复方芩E涂膜剂(批号:150621)适量，精密称定，分别精密加入维生素E、黄芩苷对照品适量，按样品测定方法分别测定维生素E、黄芩苷含量并计算回收率。结果平均回收率分别为10175%、10191%。234样品含量测定取复方芩E涂膜剂样品3批(批号:150621、150701、150730)，供试液品溶液按“232”项下制备，按“231”项下色谱条件进样测定，计算维生素E和黄芩苷的含量。结果维生素E和黄芩苷含量分别为标示量的10173%、10138%
13、、10156%和10180%、10117%、10150%。 3讨论 31制备工艺聚乙烯醇124是一种水溶性高分子化合物，由聚醋酸乙烯醇解而成，平均聚合度为240025003，成膜性、柔软性和吸湿性均良好，是涂膜剂中应用最广泛的成膜材料之一4。采用聚乙烯醇124为成膜材料的复方芩E涂膜剂具有良好的成膜性能，涂布于患处后，溶剂能迅速挥发形成薄膜;丙二醇为增塑剂，可以增加膜的柔韧性，起膜方便;月桂氮酮为透皮吸收剂，有报道表明6%月桂氮酮对黄芩苷经皮渗透作用最强5;黄芩苷在水中极微溶解6，所以将其溶于万能溶剂二甲亚砜中，提高了制剂的含量均匀度。32质量控制参照文献710，采用高效液相色谱法分别测定黄芩苷、维生素E的含量。特别是在选择流动相系统时，验证了多种不同类型和比例的流动相系统，分别以甲醇水冰醋酸(46541)、甲醇为流动相，得到最佳的系统分离效果，该质量控制方法专属性好、回收率高、重复性好、保留时间适当，制剂中相关辅料对测定结果无干扰。应用这种方法作为质量控制方法是可行的。 作者:宋冷梅 姜宏 宋征 李保院 单位:滨州医学院附属医院 第9页 共9页第 9 页 共 9 页第 9 页 共 9 页第 9 页 共 9 页第 9 页 共 9 页第 9 页 共 9 页第 9 页 共 9 页第 9 页 共 9 页第 9 页 共 9 页第 9 页 共 9 页第 9 页 共 9 页