合成抗菌药课件.ppt

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1、第第40章章 合成的抗微生物合成的抗微生物药药 .合成的抗微生物药合成的抗微生物药喹诺酮类抗菌药喹诺酮类抗菌药 quinolones磺胺类抗菌药磺胺类抗菌药 sulfonamides其他人工合成抗微生物物其他人工合成抗微生物物 .【发展概况与分代】 分代 代表药 u第一代(1962-1969) 萘啶酸(nalidixic acid) 第二代(1969-1979) 吡哌酸(pipemidic acid,PPA） 第三代(1980-1996) 诺氟沙星(norfloxacin) (氟喹诺酮类) 第四代(1997-) 莫西沙星(moxifloxacin) (新型氟喹诺酮类)第一节第一节 喹诺酮类药物

2、喹诺酮类药物 .各代喹诺酮类药物的主要特性各代喹诺酮类药物的主要特性发展趋势发展趋势 分代分代 药动学药动学 安全性安全性 抗菌活性抗菌活性 抗菌谱抗菌谱 应用应用第1代 差 小 中等 窄 泌尿系感染 (G(G- -, ,除铜绿除铜绿) )第2代 较差 较小 中等 扩大 泌尿系、肠道感染 (G(G- -, ,铜绿铜绿, ,部分部分G G+ +) )第第3 3代代 良好 较大 较强 广谱 敏感菌所致各种感染 ( (G G- -,G,G+ +, ,支支, ,衣衣, ,军军, ,分枝分枝, ,部分厌氧菌部分厌氧菌) )第第4 4代代 良好 大 强 广谱 敏感菌所致各种感染 (G(G- -,G,G+

3、+, ,支支, ,衣衣, ,军军, ,分枝分枝, ,厌氧菌厌氧菌) ) 药动学特性包括：口服药动学特性包括：口服F F，药物血浓和组织中浓度，药物血浓和组织中浓度，t t1/21/2.构效关系构效关系 .【抗菌作用抗菌作用】（第三代）（第三代） 1、广谱、广谱杀菌药杀菌药 G-菌：大肠埃希菌、痢疾、伤寒沙门菌属、变形杆菌、菌：大肠埃希菌、痢疾、伤寒沙门菌属、变形杆菌、 淋病奈瑟菌淋病奈瑟菌强；强；铜铜绿绿假单胞菌假单胞菌（环丙、氧氟）（环丙、氧氟） G+菌：金葡菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌菌：金葡菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌敏感敏感 结核分枝：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕）结核分枝：（环丙、氧氟

4、、左氧氟、司帕） 支原体、衣原体、立克次体敏感支原体、衣原体、立克次体敏感 军团菌军团菌、厌氧菌也有效、厌氧菌也有效.2、机制：、机制： 抑制细菌抑制细菌DNA回旋酶回旋酶（G-菌菌）或或拓扑异构酶拓扑异构酶 （G+菌菌） 干扰干扰DNA复制复制 氟喹诺酮类药对人体细胞氟喹诺酮类药对人体细胞DNA回旋酶影响很小，不影响回旋酶影响很小，不影响 人体细胞的生物代谢。人体细胞的生物代谢。杀菌剂杀菌剂.抑制细胞壁和合成抑制细胞壁和合成内酰胺类内酰胺类万古霉素类万古霉素类杆菌肽类杆菌肽类抑制抑制DNADNA合成合成喹诺酮类喹诺酮类影响胞浆影响胞浆膜的通透膜的通透性性多粘菌素多粘菌素类类两性霉素两性霉素B

5、 B制霉菌素制霉菌素干扰叶干扰叶酸代谢酸代谢TMPTMP磺胺类磺胺类抑制抑制30s30s亚基亚基四环素类四环素类氨基糖苷类氨基糖苷类抑制抑制50s50s亚基亚基氯霉素类氯霉素类林可霉素类林可霉素类大环内酯类大环内酯类影响影响RNA合成合成（利福霉素类）（利福霉素类）.3、耐药性：、耐药性： 同类药物之间存在交叉耐药，有增长趋势，与其他抗菌同类药物之间存在交叉耐药，有增长趋势，与其他抗菌药之间无交叉耐药性。药之间无交叉耐药性。 机理机理 回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力 细胞膜通透性细胞膜通透性（通道蛋白的改变或缺失），（通道蛋白的改变或缺失），菌体内药菌体内

6、药 浓浓，与细菌低浓度耐药有关，与细菌低浓度耐药有关 主动排出机制主动排出机制 ：细菌体内药物泵出作用被激活。.【药药 动学动学】 吸收：吸收：口服吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其口服吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其 余吸收率余吸收率80% 分布：分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、组织穿透性好，分布广。可进入骨、 关关 节、前列腺、胆道等部位节、前列腺、胆道等部位 代谢与排泄代谢与排泄：多数以原型经肾排出，少数经肝代：多数以原型经肾排出，少数经肝代谢经粪便排出谢经粪便排出.【临床应用临床应用】1 1、泌尿生殖道感染：、泌尿生殖道感染： 淋病奈瑟菌性尿道炎、宫颈炎：环丙淋病奈瑟菌性尿道炎、宫

7、颈炎：环丙 、加替、加替、 氧氟沙星首选氧氟沙星首选 铜绿假单胞菌性尿道炎：环丙沙星首选铜绿假单胞菌性尿道炎：环丙沙星首选 细菌性前列腺炎细菌性前列腺炎2 2、肠道感染、肠道感染 细菌性肠炎、菌痢，可替代氯霉素作为伤寒、细菌性肠炎、菌痢，可替代氯霉素作为伤寒、 副伤寒副伤寒 的首选药。的首选药。.3 3、呼吸道感染、呼吸道感染 （肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染（肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染 耐药肺炎链球菌感染首选耐药肺炎链球菌感染首选4 4 、结核感染：氧氟、环丙、左氧、司帕、结核感染：氧氟、环丙、左氧、司帕沙星沙星（二线药）（二线药） 5 5 、其他、其他 骨髓炎、关节感染骨髓炎、

8、关节感染 五官科感染、伤口感染五官科感染、伤口感染 化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）.【不良反应不良反应】 1、胃肠道反应：恶心、呕吐等，与剂量相关。胃肠道反应：恶心、呕吐等，与剂量相关。2、中枢神经系统中枢神经系统 ：中枢兴奋症状，表现为焦虑、烦躁失眠、：中枢兴奋症状，表现为焦虑、烦躁失眠、头痛、头晕，甚至惊厥，有中枢神经系统疾病及癫痫患者头痛、头晕，甚至惊厥，有中枢神经系统疾病及癫痫患者应避免应用。应避免应用。3、过敏反应过敏反应 ：药疹、红斑、药疹、红斑、光敏性皮炎光敏性皮炎（如（如洛美沙星洛美沙星） 4、软骨损伤软骨损伤： 引起骨关节病（动物实验），引起

9、骨关节病（动物实验），儿童儿童可致关可致关节痛节痛、水肿、水肿。5、心脏毒性心脏毒性：使心脏病人心电图：使心脏病人心电图QT间期延长间期延长6、影响血糖：可使、影响血糖：可使血糖升高血糖升高或降低或降低.【禁忌症】 不宜常规用：不宜常规用： 有致畸作用及影响幼儿关节发育，故有致畸作用及影响幼儿关节发育，故妊娠期妇女与妊娠期妇女与18岁以下儿童不宜使用岁以下儿童不宜使用 精神病、癫痫患者不宜应用精神病、癫痫患者不宜应用 禁忌：禁忌：过敏过敏.环丙沙星（环丙沙星（Ciprofloxacin） 抗菌作用：抗菌作用：对对G-杆菌最强杆菌最强应用：应用： 耐药耐药G-杆菌杆菌感染感染不良反应：诱发跟腱炎

10、和跟腱撕裂。不良反应：诱发跟腱炎和跟腱撕裂。.氧氟沙星（氧氟沙星（Ofloxacin，氟嗪酸），氟嗪酸） 分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺分布广：肺、痰液、骨、耳鼻喉、前列腺、尿液、胆汁尿液、胆汁抗菌作用：抗菌作用：与与环丙沙星环丙沙星相同，并且对相同，并且对TB杆菌杆菌、衣原体、部分厌、衣原体、部分厌氧菌有效。氧菌有效。应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、应用：泌尿道、呼吸道、胆道、皮肤软组织、耳鼻喉、 眼科感染等眼科感染等 二线抗二线抗TB杆菌药杆菌药不良反应：诱发跟腱炎和跟腱撕裂。不良反应：诱发跟腱炎和跟腱撕裂。.左氧氟沙星（左氧氟沙星（Levofloxacin，可乐必妥

11、），可乐必妥） 1、为氧氟沙星的左旋异构体、为氧氟沙星的左旋异构体 2、抗菌谱同氧氟，、抗菌谱同氧氟，作用强作用强，为氧氟沙星（消，为氧氟沙星（消 旋体）的旋体）的2倍倍 3、不良反应少不良反应少. .洛美沙星（洛美沙星（Lomefloxacin） 特点：特点：1、生物利用度高（、生物利用度高（90100%） 2、抗菌活性同氧氟沙星、抗菌活性同氧氟沙星 3、t1/2长，存在长，存在PAE， 1次次/d 4、光敏反应发生率较高光敏反应发生率较高 .全球近全球近2020年撤出市场的喹诺酮类药物年撤出市场的喹诺酮类药物 药物药物 上市时间上市时间 上市国家上市国家 撤市原因撤市原因 替马沙星替马沙星

12、 1992 1992 美国美国 溶血性贫血、溶血性贫血、 低血糖、肾衰低血糖、肾衰 格帕沙星格帕沙星 1997 1997 德国德国 Q-TQ-T间期延间期延长长 曲伐沙星曲伐沙星 1998 1998 美国美国 肝脏毒性肝脏毒性 阿拉沙星阿拉沙星 1998 1998 美国美国 肝脏毒性肝脏毒性 加替沙星加替沙星 1999 1999 美国美国 血糖紊乱血糖紊乱. 第二节第二节 磺胺类药物磺胺类药物 Sulfonamides广谱抑菌药广谱抑菌药 .对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺磺胺甲磺胺甲噁噁唑唑磺胺嘧啶磺胺嘧啶.【分分 类类 】1、用于全身感染的磺胺（肠道易吸收）、用于全身感染的磺胺（肠道易吸收）

13、短效（短效（t1/2 10 h）：磺胺异）：磺胺异噁噁唑（唑（SIZ） 磺胺二甲嘧啶（磺胺二甲嘧啶（SM2） 不良反应多，不用不良反应多，不用 中效（中效（10-24 h）：磺胺嘧啶（）：磺胺嘧啶（SD） 磺胺甲磺胺甲噁噁唑唑（SMZ） 长效（长效（ t1/224 h ）：磺胺多辛（）：磺胺多辛（SDM），不单独使用），不单独使用2、用于肠道感染的磺胺、用于肠道感染的磺胺：柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶（SASP） 3、外用磺胺、外用磺胺 磺胺米隆（磺胺米隆（SML） 磺胺醋酰（磺胺醋酰（SA） 磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银（SD-Ag）.【抗菌谱抗菌谱】广（多数广（多数G+、G-菌）菌） 敏感：溶血性链球菌、

14、肺炎球菌、敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌脑膜炎球菌、 淋球菌、淋球菌、 鼠疫杆菌（链霉素首选）鼠疫杆菌（链霉素首选） 次敏：次敏： G-G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎、布鲁、杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎、布鲁、 流感、伤寒（流感、伤寒（SMZSMZ） 沙眼衣原体沙眼衣原体、疟原虫（疟原虫（SDM） 铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌（ SML、SD-Ag）无效：无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体杆菌；立克次体、螺旋体、支原体 . 谷氨酸 二氢叶酸合酶 二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸 对氨基苯甲酸 ( PABA ) 磺胺磺胺（-）甲氧苄啶甲氧苄啶（-）.【不良反应不良反应】

15、 1、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾、肾损害：在酸性尿中易形成结晶，刺激肾 （1）多饮水：大于）多饮水：大于1.5l/d ， 尿量、尿量、 药浓药浓 （2）碱化尿液（）碱化尿液（NaHCO3）；预防结晶尿）；预防结晶尿 （3）老年、肾功能不全慎用）老年、肾功能不全慎用 .2、过敏反应：皮疹、过敏反应：皮疹、固定型药疹固定型药疹、药热等，、药热等， 3、造血系统：粒细胞、造血系统：粒细胞 ，血小板，血小板 ，再障，再障， 缺缺G-6-PD可致溶血性贫血可致溶血性贫血 4、神经系统：头晕、乏力、神经系统：头晕、乏力5、消化系统：恶心、呕吐、消化系统：恶心、呕吐6、新生儿、早产儿、孕妇、授乳妇

16、禁用、新生儿、早产儿、孕妇、授乳妇禁用.甲氧苄啶（甲氧苄啶（trimethoprin, TMP） 特点：特点： 1、抗菌谱：与磺胺相似，较广，但抗菌作用较强，对多、抗菌谱：与磺胺相似，较广，但抗菌作用较强，对多种革兰氏阳性菌和阴性菌有效。单用已引起细菌耐药性。种革兰氏阳性菌和阴性菌有效。单用已引起细菌耐药性。 2、机制：抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成、机制：抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸不能还原成四氢叶酸，阻止细菌核酸的合成。与磺胺药四氢叶酸，阻止细菌核酸的合成。与磺胺药 合用可使细菌的合用可使细菌的叶酸代谢遭到双重阻断，增强磺胺药的抗菌作用达数倍至数叶酸代谢遭到双重阻断，增强磺胺药

17、的抗菌作用达数倍至数十倍，甚至出现杀菌作用，又名磺胺增效剂。十倍，甚至出现杀菌作用，又名磺胺增效剂。 SMZ+TMP.3、应用：与磺胺合用（复方新诺明），不单用、应用：与磺胺合用（复方新诺明），不单用 4、不良、不良反应反应： 大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症可逆性血细胞减少，可逆性血细胞减少， 巨幼红细胞贫血巨幼红细胞贫血 .复方新诺明复方新诺明 SMZ（磺胺甲噁唑）（磺胺甲噁唑）：TMP（甲氧苄啶）（甲氧苄啶）为为5：1 1、药动学参数相近药动学参数相近：半衰期相近，约：半衰期相近，约10-12h，两药合用血药，两药合用血药 浓度的时程一致，且发挥协同作用。浓度

18、的时程一致，且发挥协同作用。 2、药效学方面药效学方面： 机制：机制：双重阻断，协同抑制四氢叶酸合成双重阻断，协同抑制四氢叶酸合成。 抗菌活性增加数倍，抗菌谱扩大抗菌活性增加数倍，抗菌谱扩大 ， 减少耐药性产生减少耐药性产生。 脑脊液中浓度低于脑脊液中浓度低于SD，仍可用于预防流脑，也可用于大肠埃，仍可用于预防流脑，也可用于大肠埃希菌等所致的泌尿道感染。希菌等所致的泌尿道感染。. 硝基呋喃类硝基呋喃类 硝基咪唑类硝基咪唑类第三节第三节 其他人工合成抗微生物药其他人工合成抗微生物药.一、硝基呋喃类一、硝基呋喃类 广谱抗菌作用广谱抗菌作用 对对G+菌、菌、G-菌、真菌、原虫有杀菌、真菌、原虫有杀灭

19、作用，低浓度抑菌灭作用，低浓度抑菌 细菌不易产生耐药性细菌不易产生耐药性，与其他抗菌药无交叉耐药性，与其他抗菌药无交叉耐药性 毒副作用大毒副作用大 雏禽特敏感，仔猪、犊牛较敏感，报雏禽特敏感，仔猪、犊牛较敏感，报道有致癌、致突变作用道有致癌、致突变作用. 呋喃唑酮呋喃唑酮 （Furanzolidon） 痢特灵，口服不易痢特灵，口服不易 吸收，用于肠道感染吸收，用于肠道感染 呋喃西林呋喃西林（Furancillin） 毒性最大，主要作外用毒性最大，主要作外用 消毒剂，如各种局部炎症和化脓创面消毒剂，如各种局部炎症和化脓创面 呋喃妥因呋喃妥因 （Nitrofurantoin） 又名呋喃坦啶，适用又

20、名呋喃坦啶，适用 于泌尿道感染于泌尿道感染.二、硝基咪唑类二、硝基咪唑类甲硝唑、替硝唑、奥硝唑甲硝唑、替硝唑、奥硝唑【机制机制】药物分子中硝基在细胞内无氧环境中还原成药物分子中硝基在细胞内无氧环境中还原成氨基，抑制氨基，抑制DNADNA合成而发挥抗厌氧菌作用合成而发挥抗厌氧菌作用【作用作用】 对大多数专性厌氧菌作用较强对大多数专性厌氧菌作用较强 抗滴虫和阿米巴原虫抗滴虫和阿米巴原虫.【临床应用临床应用】 外科手术后的厌氧菌感染外科手术后的厌氧菌感染 肠道和全身厌氧菌感染肠道和全身厌氧菌感染 幽门螺杆菌（幽门螺杆菌（有特效） 阴道滴虫病（首选）阴道滴虫病（首选） 阿米巴痢疾阿米巴痢疾 肠道原虫病肠道原虫病.【临床应用临床应用】 1、抗阿米巴作用：对组织及肠腔内阿米巴滋养体有直接杀灭作用。 2、抗滴虫作用：是治疗阴道滴虫病的首选药。 3、抗厌氧菌作用：对厌氧菌有较强的抗菌作用，对需氧菌无效。 4、幽门螺旋杆菌有特效；对幽门螺旋杆菌所致的消化性溃疡有特殊疗效。 5、抗贾第鞭毛虫作用：有效药物。.【不良反应及注意事项不良反应及注意事项】 神经系统紊乱：剂量过大可出现震颤、抽搐、神经系统紊乱：剂量过大可出现震颤、抽搐、 共济失调、惊厥共济失调、惊厥 对啮齿类动物有致癌作用对啮齿类动物有致癌作用 对细胞有致突变作用对细胞有致突变作用 不宜用于孕畜不宜用于孕畜.