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1、抗肿瘤药物筛选问题分析 摘要：肿瘤是严峻威逼人类健康的一类常见疾病，找寻有效的抗癌药物与方法，彻底攻克癌症，是世界医学界重要的探讨课题。在肿瘤治疗中，传统的放、化疗在杀伤肿瘤细胞的同时，也造成机体骨髓抑制和免疫功能低下，毒副作用强大。自然药无论在减轻临床症状、提高生存质量、防止复发转移、延长生存期，还是在与放化疗协作、增效减毒等方面都有很好的效果。为了克服传统的放、化疗所带来一系列弊病，近年药学工作者不断地探究，应用植物药进行治疗肿瘤成为了当前探讨的热点领域。探讨表明，全球应用175种抗癌药物中，有57%干脆或间接来源于自然产物。但是全球的高等植物中仅6%做过生物活性筛选，15%经过植物化学的
2、评价，不到10%的药用植物经过具体的药理探讨。所以，从自然产物研发创新药物的潜能非常巨大。但是如何有效地从数目浩大的自然产物中找到具有抗肿瘤活性的分子，是目前药物研发亟待解决的瓶颈问题之一。因此，须要建立合理的抗肿瘤药物筛选的方法和系统以及找到更高效、更简便的筛选模型。本文在系统查阅了国内外相关文献的基础上，就自然抗肿瘤药物筛选方法探讨进展进行综述，以期为自然抗肿瘤药物筛选探讨供应理论依据和方法学指导。 关键词：自然药物；肿瘤；筛选方法 【中图分类号】R969.3 【文献标识码】B 【文章编号】1673-3783(2022)08-0259-02 1 动物移植性肿瘤试验法 1.1 概况:迄今为止
3、，动物移植性肿瘤试验法仍是最通用的方法。现有移植性肿瘤接种胜利率高达101%，可在同一时间内获得大量生长相对匀称的肿瘤，以供试验所需。动物多选用小鼠，偶亦见大鼠和地鼠，均雌雄皆可，但每批试验只用一特性别;一般给药714d，在第815天可解剖动物获得结果。该方法可以推断在动物耐受剂量下，药物是否有明显抑制肿瘤生长的作用，这是任何体外试验不能代替的，其结果可作为判别抗癌药物临床疗效的有意义的依据。 药物抗肿瘤筛选时，最好采纳3种瘤株，即肉瘤、腹水性肿瘤和白血病株，国内常采纳S180、艾氏癌腹水型和小鼠白血病株。然而，一种药物未必对各种类型的动物移植性肿瘤都有效，选择单一瘤株来筛选可能漏筛药物，特殊
4、是动物肿瘤的生物学特点与人的有较大差距时，假阴性的可能性更大。因为动物瘤株恶性程度高，生长快速，对药物的敏感性比人类自发的癌瘤高得多，因此认为本法的命中率低。美国国立癌症探讨所为了要找寻对人癌特定细胞有效的药物，采纳人癌细胞株经体外试验法初步筛选有效的药物，然后将人癌细胞接种到T细胞免疫缺陷的裸小鼠或免疫抑制小鼠造模，以确证药物对人癌的作用。我国对新药在以上第一轮筛选有效的基础上，也举荐人癌细胞异种移植模型进行其次轮筛选。 1.2 瘤株选择:目前临床上常用的抗肿瘤药大多首先经动物移植性肿瘤筛选而发觉的，从找寻新药角度看来，根据我国目前条件和状况，筛选细胞毒类药物可选用肉瘤S180实体性、艾氏癌
5、腹水型、肝癌Hep腹水型或实体型、Lewis肺癌LL、白血病P388或L1210、黑色素瘤B16、肉瘤S37、肠癌C38、C26及瓦克癌肉瘤W256等。 1.3 疗效评价 1.3.1 实体瘤:自然药抑制率大于30%，化学药大于40%，且经统计学处理有显著差异时，认为有苗头，需接着重复，连续3次，疗效稳定，则评定此药有肯定疗效。 1.3.2 腹水性肿瘤:试验期间逐日记录动物的死亡状况。模型比照组动物通常在23周内全部死完，个别存活时间太长需剔除，但各组亦应相应剔除一只。如治疗期间模型比照组动物于7d内死亡超过20%，表示试验失败;反之，若比照组20%动物存活4周以上，试验亦应作废。治疗组视察时间
6、一般为30 d。其疗效以生长延长率表示，计算公式如下：生长延长率101%，其中T指给药组平均存活时间，C指模型比照组平均存活时间。 2 肿瘤细胞体外筛选法 细胞生物学、分子药理学、分子生物学、生物化学等学科的发展为药物筛选供应了新的方向。细胞水平的药物筛选模型具有材料用量少、药物作用机制比较明确和大规模筛选等优点。目前，在细胞水平上对抗肿瘤自然药物的筛选主要是采纳选取几种肿瘤细胞系，以培育细胞为试验模型，用结晶紫染色测定法、噻唑蓝法、丽丝胺罗丹明B法等检测自然药物及其提取物或单体的体外抗肿瘤作用。 3 作用微管蛋白的自然抗肿瘤药物的筛选方法 微管是由仅微管蛋白异二聚体聚合而成的管状聚合物，是真
7、核细胞骨架的重要组成部分。微管参加很多细胞功能，包括维持细胞形态、胞内物质的运输、细胞器的定位、鞭毛和纤毛的运动、染色体运动和细胞分裂等。无论是促进微管蛋白聚合、稳定已形成的微管类药物，还是以抑制微管蛋白聚合类药物都通过影响肿瘤细胞的有丝分裂过程，使其生长受到抑制。作用于微管的药物如紫杉醇和长春新碱正是通过上述机制达到抗肿瘤目的，且与其他类型药物相比具有更好的疗效。因此，微管已成为肿瘤的临床治疗的有效靶点。 4 应用肿瘤新生血管生成抑制的筛选方法 实体瘤的生长、浸润和转移依靠于血管生成。在肿瘤的新生血管是实体瘤的一个重要因素，它为肿瘤的生长供应必需的养分和氧气。在其生成过程中血管内皮生长因子以
8、及酪氨酸激酶受体具有极其重要的作用。目前已发觉有很多自然药物及其有效成分可以通过多种途径来抑制肿瘤新生血管的生成，如人参皂苷Rg3、红素、熊果酸等。 5 端粒酶活性为作用靶点的筛选方法 端粒酶是维持端粒长度的逆转录酶，对细胞增殖、苍老及永生化和癌变起重要作用，在多数肿瘤中表达较高。试验证明端粒酶与恶性肿瘤亲密相关，因此端粒酶已成为当前肿瘤治疗的靶点之一。 6 以DNA拓扑异构酶为靶点筛选自然抗肿瘤药物 DNA拓扑异构酶是真核细胞和原核细胞中的基本酶，广泛分布于细胞核内，通过DNA链的切割、转移和再连接来变更DNA的拓扑结构。DNA拓扑异构酶在细胞代谢过程中起着极其重要的作用，如DNA复制、基因
9、转录、翻译、DNA重组和有丝分裂等。抗癌药物喜树碱及其衍生物的作用靶点是真核生物DNA拓扑异构酶，吖啶类化合物、鬼臼毒素类化合物、异黄酮类化合物、阿霉素等则作用于真核生物DNA拓扑异构酶。 这些药物可通过DNA拓扑异构酶、引起DNA双螺旋的一条或两条链的断裂从而导致肿瘤细胞的死亡。 7 结语 正确的探讨方法和科学的思路在自然药物抗肿瘤的试验探讨中起关键的作用，体内动物移植瘤试验、体外细胞试验、作用微管蛋白的自然抗肿瘤药物的筛选方法、应用肿瘤新生血管生成抑制的筛选方法、端粒酶活性为作用靶点的筛选方法、以DNA拓扑异构酶为靶点筛选自然抗肿瘤药物、应用调整细胞信号传导通路筛选方法、自然药物诱导肿瘤细
10、胞凋亡的筛选、自然药物诱导细胞分化的筛选等方法，但都有各自的优缺点，分析结果时要留意多种影响因素的相互作用。信任，随着分子生物学、免疫学、分子药理学及自然药物提取和分别技术等的发展和成熟，自然药物的抗肿瘤探讨方法和临床应用将会有更大的进展。 参考文献 1 李耀武，周有骏，朱驹.作用于微管的抗肿瘤药物探讨进展J国外医学.药学分册， 2022， 2 朱雍，陆涛.抗肿瘤药物端粒酶抑制剂的探讨进展J海峡药学， 2022， 3 徐炎，蔡宇，梁少玲，等.作用于细胞信号传导通路的抗肿瘤中药探讨进展J.上海中医药杂志， 2022， 第6页 共6页第 6 页 共 6 页第 6 页 共 6 页第 6 页 共 6 页第 6 页 共 6 页第 6 页 共 6 页第 6 页 共 6 页第 6 页 共 6 页第 6 页 共 6 页第 6 页 共 6 页第 6 页 共 6 页