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1、子宫内膜癌保留生育功能的研究进展 通讯作者简介：李小毛，教授、主任医师、博士探讨生导师；中山高校附属第三医院妇产科主任。现任中华医学会全国医学接着教化委员会妇产科组长、广东省妇幼安康工程子宫内膜癌防治项目负责人、中国医师协会妇产科分会委员、中国医疗保健国际沟通促进会妇产科专业委员会委员、中国探讨型医院学会妇产科学专业委员会委员、中国优生科学协会生殖道疾病诊治分会常务委员、中国老年医学会妇科分会常务委员，广东省妇幼安康工程子宫内膜癌防治项目负责人、广东省优生优育协会妇科肿瘤专业委员会主任委员、广东省妇幼保健协会女性生殖道感染性疾病防治专家委员会主任委员、广东省健康教化协会妇幼保健专业委员会常务副
2、主任委员、广东省医师协会妇科内镜医师分会副主任委员、广东省中西医结合学会妇产科专业委员会副主任委员、广东省中西医结合学会妇科肿瘤专业委员会副主任委员、广东省妇幼保健协会妇科专家委员会副主任委员、广东省医院管理协会妇产科专业委员会副主任委员、广东省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会常务委员、广东省医学会妇产科学会常務委员、广东省医师协会妇产科医师分会常务委员、广东省医学会妇科肿瘤学组委员、中国及亚太地区微创妇科肿瘤协会专家委员、广东省优生优育协会常务理事、广东省妇女保健学会常务理事、广东省妇幼保健协会理事、广州市优生优育协会理事、广州市妇女儿童工作委员会委员、天河区妇女儿童保健工作委员会委员。曾任中华医
3、学会感染病学分会产科感染与肝病学组副组长，中华医学会围产医学分会常务委员，广东省医学会围产医学分会主任委员，广东省优生优育协会围产医学专业委员会主任委员，广东省医师协会妇产科医师分会副主任委员，广东省助产协会理事。主编妇产科大查房妇产科临床手册临床妇产科诊断与治疗好用妇产科症状鉴别诊断学异位妊娠与妇科急症子宫肿瘤子宫恶性肿瘤防治问答妇科恶性肿瘤以及胎儿窘迫与新生儿窒息复苏剖宫产热点问题解读妊娠合并重型肝炎救治的基础与临床等学术专著多部，副主编妇产科治疗学，参编中华妇产科学中华围产医学中国妇科肿瘤学等学术专著多部。担当人民卫生出版社出版的全国高等学校教材第七版、第八版和第九版妇产科学规划教材编委
4、。获国家专利3项，获省科学技术进步奖3项。 【摘要】传统的子宫内膜癌分期手术使女性丢失了生育功能，近年来随着子宫内膜癌的发病年龄提早及晚婚、晚育现象的普遍化，保留生育功能的治疗成为探讨焦点。年轻的子宫内膜癌患者因发觉早，通常分化程度较高且肿瘤仅限于子宫内膜，大多数为预后较好的激素依靠型，因此保留生育功能的治疗方式是可行的。该文主要对子宫内膜癌保留生育功能的治疗方案及后续生育问题进行探讨。 【关键词】子宫内膜癌；保留生育功能；孕激素 Research progress on fertilitysparing treatment of endometrial cancerLee Pinying，
5、Li Xiaomao Department of Obstetrics and Gynecology， the Third Affiliated Hospital of Sun Yatsen University， Guangzhou 510630， China Corresponding author， Li Xiaomao， Email：tigerlee777163com 【Abstract】Traditional surgery of endometrial cancer makes the female patients to lose fertility In recent year
6、s， fertilitysparing treatment has become the research focus due to the younger age of onset， late marriage and childbirth For young patients early diagnosed with endometrial cancer， the degree of cancer differentiation is relatively high and the malignant tumors are limited to the endometrium A majo
7、rity of these patients are classified as the hormonedependent type with relatively good clinical prognosis It is feasible to implement fertilitysparing treatment In this article， fertilitysparing therapeutic regime of endometrial cancer and subsequent fertility problems were mainly investigated 【Key
8、 words】Endometrial cancer； Fertility retention； Progestogen 子宫内膜癌是女性生殖道常见的恶性肿瘤，发病率在发达国家居首位，在发展中国家则仅次于子宫颈癌。近几年，我国子宫内膜癌的发病年龄有年轻化的趋势，随着社会的发展，女性晚婚、晚育的现象越来越普遍，加上二孩政策的开放，使保留生育功能的保守治疗对有生育需求的年轻子宫内膜癌患者来说更为重要。然而，目前对于保留生育功能的治疗方案并没有定论，且仍旧存在很多争议。本文针对近年来该领域的国内外相关探讨进展综合叙述如下。 一、保留生育功能的适应证与禁忌证 至今对于保留生育功能治疗的适应证仍无统一的观
9、点，但大多数则认为在保证肿瘤治疗的平安性下，满意下列适应证的子宫内膜癌患者可予保留生育功能：年龄40岁；子宫内膜样腺癌，1a期；病理学诊断为高至中分化；免疫组织化学提示孕激素受体阳性；肿瘤仅限于子宫体，无肌层浸润；无子宫外转移灶；血清糖类抗原12535 kU；肝肾功能正常；有强烈渴望保留生育功能且随访条件佳，依从性好12。而对于具有以下高危因素者，不适宜采用保守治疗方法，按照指南建议进行手术治疗：并非子宫内膜样腺癌；免疫组化提示孕激素受体阴性；病理学提示为低分化；发现卵巢受累或合并卵巢癌；肿瘤侵犯深肌层或子宫颈；合并肝肾功能损伤、心肺功能异常、凝血功能障碍等系统性疾病；合并严重子宫畸形或子宫内
10、膜结核；随访条件欠佳，依从性差。 二、保留生育功能的治疗方案 1孕激素治疗 目前大剂量孕激素治疗为子宫内膜癌保留生育功能的主要治疗方式，常见的孕激素为醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮等，治疗的剂量与治疗时间未有定论，然而治疗效果并非随剂量增大而增加，美国妇科肿瘤组探讨提示，口服醋酸甲羟孕酮1 000 mg/d与200 mg/d 相比，其疗效有下降的趋势3。目前普遍认为，口服醋酸甲地孕酮的剂量为每次160 mg，每日24次，口服醋酸甲羟孕酮的建议剂量为200400 mg/d。大剂量孕激素治疗至少须要应用810周才有疗效，故治疗时间建议至少为12周，巩固治疗半年至1年4。 孕激素的不良反应与其他的孕酮类
11、药物相像，但相对较轻，如体质量增加、体液潴留、性欲降低、乳房胀痛、肝肾功能损害，偶有血栓性静脉炎及肺动脉栓塞等血栓栓塞的报导，故在大剂量孕激素治疗期间应定期复查肝、肾功能及凝血功能指标，以避开药物性肝肾功能损害、血栓形成或栓塞的发生。 2联合宫腔镜治疗 宫腔镜有出血少、创伤小、复原快等优点，宫腔镜联合孕激素治疗特殊适用于病灶为息肉者5。有探讨表明，宫腔镜电切术后运用孕激素治疗早期子宫内膜癌患者，可有效降低糖类抗原125水平。目前尚无探讨提示宫腔镜电切术的膨宫过程会引起病灶的转移。 3联合含有孕激素的宫内节育器 IUD可长期对宫腔内释放少量的孕激素，使子宫内膜萎缩达到治疗效果，对其他器官的影响小
12、。目前较常用于子宫内膜癌保留生育功能的IUD为左炔诺孕酮宫内缓释系统。LNGIUS每日干脆释放20 g的左炔诺孕酮至子宫腔，产生较高的子宫内膜浓度及较低的血药浓度，对机体代谢仅产生微小的不良反应6 。 4联合他莫昔芬 他莫昔芬是选择性雌激素受体调整剂，能与雌激素竞争与雌激素受体结合形成复合物，使细胞质能与雌激素结合的ER削减，进而导致低雌激素水平及相对高的孕激素水平，最终达到拮抗雌激素的作用7。 5聯合人工合成的促性腺激素释放激素类似物 GnRHa的结合位点除了下丘脑外，也存在于性激素依靠的肿瘤细胞膜表面，如子宫内膜癌、乳腺癌等，有鉴于此，GnRHa被运用于治疗性激素依靠的肿瘤。有报道，GnR
13、Ha可与子宫内膜细胞上的GnRH受体结合，从而抑制血管内皮生长因子及TNF的表达，达到抑制子宫内膜生长的目的8。 三、保留生育功能治疗后的疗效评估 由于孕激素对子宫内膜癌细胞发挥作用最早发生在治疗起先后10周，故初次评价保守治疗后的疗效应在第12周。建议子宫内膜癌患者于起先孕激素治疗后每3个月进行1次复查，复查的项目包括：妇科检查、MRI或阴道超声检查、诊断性刮宫及宫腔镜检查等9。依据检查结果进行疗效分级，分为完全缓解、部分缓解、无改变、疾病进展，如治疗期间出现可疑的症状或体征应马上就诊。 四、保留生育功能治疗后的生育时机及问题 对于随访评估后提示完全缓解且无继发或原发性不孕史的患者，停药后即
14、可尝试受孕。亦有部分学者建议，巩固用药9个月后再尝试受孕。由于年轻的子宫内膜癌患者往往合并有影响生育功能的其他因素，如肥胖、长期无排卵及多囊卵巢综合征等，故自然受孕的妊娠率仍偏低。如尝试自然受孕3个月未胜利者，建议运用相应的协助生殖技术，避开肿瘤再次复发而错过生育时机。对于已证明有不孕或无排卵史的患者，一经提示完全缓解应马上起先诱导排卵10。目前并无证据显示协助生殖技术如诱导排卵等会增加子宫内膜癌复发的风险。对于经过6个月规范化治疗但未达缓解的患者，则建议行全面手术治疗。 保留生育功能治疗的风险受到医师水平及地区医疗资源等因素影响，胜利受孕为保留生育功能治疗的最终目标，由于年轻的子宫内膜癌患者
15、常存在有影响生育功能的其他因素，因此如何有效地促排卵并妥当地运用协助生殖技术至关重要。依靠妇科肿瘤、生殖内分泌、围产学科的综合性治疗并强调客观化及个体化的治疗方案才能达到医患双赢的妊娠结局。 五、生育及后续治疗 有部分学者主见对于行保留生育功能治疗的子宫内膜癌患者，分娩方式建议以剖宫产为首选，若条件允许可行阴道分娩；对于行剖宫产分娩者，建议于剖宫产的同时按指南行分期手术治疗，不愿行手术者也应行腹腔冲洗液、盆腔及腹主动脉淋巴结的取样、双附件探查及可疑病灶的活组织检查11。对于自然分娩者则主动激励母乳喂养，除了有利于新生儿的健康、增进母子感情、帮助产妇子宫修复外，机体高孕激素的状态有利于子宫内膜的
16、萎缩。Perri等12报道，保留生育功能治疗后完全缓解的患者，子宫外肿瘤转移大部分发生在3年内，复发率为24%41%，复发可发生在完全缓解后的2个月至30年，累积复发率为3年51%、7年73%。因此仍建议产后行子宫内膜癌的分期手术，至于是否保留双附件则取决于患者的年龄、患病风险评估及持续激素治疗的利弊权衡。对于完成生育后拒绝手术的患者，亲密的随访是至关重要的，一旦发觉复发仍应行全面的分期手术。 六、小结 综上所述，对于年龄40岁以下有剧烈渴望保留生育功能的子宫内膜样腺癌患者，子宫内膜样腺癌，1a期，G1；MRI或经阴道超声检查显示病灶局限于子宫内膜且无子宫外转移，行保守治疗保留生育功能是可行的
17、，治疗方案因患者状况不同而各有差异，主要有内分泌治疗、联合宫腔镜治疗等。然而保留生育功能只是短暂性的，对于胜利分娩后的患者，仍建议产后行子宫内膜癌全面分期手术，而保留双附件与否应严格评估患者状况后确定。 参考文献 1Park JY， Kim DY， Kim JH， Kim YM， Kim KR， Kim YT， Seong SJ， Kim TJ， Kim JW， Kim SM， Bae DS， Nam JH Longterm oncologic outcomes after fertilitysparing management using oral progestin for young w
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