《降尿酸药物研究进展.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《降尿酸药物研究进展.docx（11页珍藏版）》请在taowenge.com淘文阁网|工程机械CAD图纸|机械工程制图|CAD装配图下载|SolidWorks_CaTia_CAD_UG_PROE_设计图分享下载上搜索。
1、降尿酸药物研究进展 摘要作为常见炎症性关节炎类型之一，痛风是长期高尿酸血症造成的后果之一。所以，痛风管理的主要目标就是降低并长期维持血清尿酸浓度在其饱和度以下。痛风患者高尿酸血症管理长期来几乎完全依靠别嘌呤醇。随着非布司他和培格洛替酶相继获准上市，不能耐受或不适别嘌呤醇治疗以及别嘌呤醇治疗无效的高尿酸血症患者有了替代和后续治疗选择，标记着降尿酸药物探讨与开发已获得一次重大进步。本文概要介绍非布司他和培格洛替酶的临床探讨数据，并就这两降尿酸新药在痛风患者高尿酸血症管理领域中的作用和地位作一分析。 关键词 高尿酸血症 降尿酸药物 非布司他 培格洛替酶 中图分类号：R1011.1文献标识码：A文章编
2、号：1016-1533(2022)03-0018-03 痛风是成人常见的炎症性关节炎类型之一，由血清尿酸浓度超过溶解度、致使尿酸以尿酸单钠结晶形态沉积在关节和其它组织中所引起，通常分为无症状的高尿酸血症、急性痛风性关节炎、间歇性痛风和慢性进行性痛风4个发展阶段。换言之，痛风是长期高尿酸血症造成的后果之一。所以，痛风管理的主要目标就是降低并长期维持血清尿酸浓度在其饱和度以下，从而诱导尿酸盐结晶溶解甚至最终消退，由此限制疾病的发作及进展。欧美循证医学指南1均举荐，慢性痛风治疗应将血清尿酸浓度削减且维持在6 mg/dl以下。 40多年来，慢性痛风患者高尿酸血症的治疗几乎完全依靠别嘌呤醇这一个药物。别
3、嘌呤醇为竞争性黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸合成产生降尿酸作用。不过，有相当比例的高尿酸血症患者接受别嘌呤醇治疗不能达到血清尿酸浓度举荐限制目标。此外，尽管别嘌呤醇的平安性较好，但其在肾功能受损患者中的副反应发生率及严峻程度均有提高，故须依肌酐廓清率下调用药剂量。因此，临床迫切须要有新的更有效、更平安且适用性更广的降尿酸药物。非布司他和培格洛替酶正是在此背景下开发上市的两个降尿酸新药，它们可为虽经别嘌呤醇治疗、但未达到血清尿酸浓度举荐限制目标或不能耐受别嘌呤醇治疗的高尿酸血症患者供应进一步的有效的后续治疗选择。 1 非布司他 非布司他由日本帝人制药公司发觉，在欧美的开发和商业权益分别许可给了
4、Ispen制药公司和武田药品工业公司。非布司他于2022年5月在欧盟首次获得批准，用于治疗已发生过尿酸盐沉积、包括存在或既往有痛风石和痛风性关节炎病史患者的慢性高尿酸血症2；2022年2月又获得美国FDA批准，用于长期治疗慢性痛风患者的高尿酸血症3。与别嘌呤醇的作用机制相像，非布司他也属黄嘌呤氧化酶抑制剂。但和别嘌呤醇仅结合还原型酶且被抑制的酶可相对较快地复能不同，非布司他因能同时抑制还原型和氧化型黄嘌呤氧化酶，加之形成的药物-酶复合物极其稳定，所以降尿酸作用较别嘌呤醇更强4。非布司他为片剂，在欧盟的举荐剂量方案是一日1次口服80 mg；若24周后患者的血清尿酸浓度仍6 mg/dl，则可考虑提
5、高剂量至一日1次120 mg。非布司他在美国的获准适应证较在欧盟的更为宽泛一些，故举荐初始治疗剂量为一日1次40 mg。非布司他主要经肝代谢或轭合化，用于轻至中度肝、肾功能受损患者时都不需调整剂量。 1.1 探讨数据 非布司他是主要依据两项代号分别为APEX探讨2，5和FACT探讨2，6的期、多中心、随机、双盲、比照临床试验数据获得欧美批准的。这两项探讨共包括1 832例高尿酸血症和痛风患者，主要疗效终点均是探讨期最终3个月检测的血清尿酸浓度都6 mg/dl的患者比例。 APEX探讨是一项为期28周的临床试验，患者分别接受非布司他一日1次80或120 mg、或别嘌呤醇一日1次300 mg、或劝
6、慰剂治疗。探讨结果显示，非布司他80和120 mg两组中达到主要疗效终点的患者比例分别为48%和65%，而别嘌呤醇和劝慰剂两组的相应指标值仅分别是22%和0。对轻至中度肾功能受损患者的亚组分析还显示，接受非布司他80和120 mg治疗达到主要疗效终点的患者比例分别为44%和45%，而接受别嘌呤醇101 mg治疗者却无1人达到该主要疗效终点。 FACT探讨为一项52周的临床试验，患者分别接受非布司他一日1次80或120 mg、或别嘌呤醇一日1次300 mg治疗。结果显示，非布司他80和120 mg两组中达到主要疗效终点的患者比例分别为53%和62%，而别嘌呤醇组的相应指标值仅是21%。 APEX
7、和FACT两探讨都还视察到，接受非布司他治疗的很多患者的血清尿酸浓度在2周后即降至6 mg/dl且能在整个治疗期内得以维持。两探讨中共有约40%患者的基线血清尿酸浓度10 mg/dl。对这些患者，非布司他80和120 mg治疗分别使得41%和48%的患者达到了主要疗效终点，而运用别嘌呤醇和劝慰剂治疗达到主要疗效终点的患者比例仅分别是9%和0。 非布司他也已经一项为期28周的期、多中心、随机、双盲临床试验3，7证明，其一日1次40 mg治疗的降尿酸作用与别嘌呤醇一日1次300 mg相当，而一日1次80 mg的疗效则显著优于别嘌呤醇一日1次300 mg。该试验中亦包含慢性肾病患者。对这些患者，非布
8、司他一日1次40或80 mg治疗的降尿酸作用均显著优于别嘌呤醇一日1次300或200 mg。 非布司他在临床探讨中的最常见副反应是肝酶水平上升、皮疹、腹泻和头痛，副反应谱与别嘌呤醇相像。 1.2 临床地位 作为一个新的非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂，非布司他已在关键性的随机、比照临床试验中被证明，其不仅具有强力、快速的血清尿酸浓度降低作用，且降尿酸疗效显著优于现行标准用药别嘌呤醇。不过，必需指出的是，上述临床试验中别嘌呤醇的用药剂量是常规剂量。由于临床实践允许高尿酸血症患者在无肾功能受损前提下将别嘌呤醇的日剂量最大增加至600800 mg，而非布司他迄今还未与这种超常规剂量的别嘌呤醇进行过临
9、床比照探讨，故现尚难推断此两药在全剂量范围内的降尿酸疗效究竟孰优孰劣。非布司他的副反应亦与常规剂量的别嘌呤醇相像。即：对于别嘌呤醇治疗有效的高尿酸血症患者，非布司他目前还没有显现较之别嘌呤醇的显著优点或好处。 就现有临床数据分析，非布司他最志向的目标患者人群应是那些真正经别嘌呤醇治疗无效的及肾功能受损的高尿酸血症患者。初步探讨提示，非布司他用于治疗轻至中度肾功能受损的高尿酸血症患者是相宜的，且用于有严峻的肝病和严峻肾病患者也平安3，尽管临床实践中应谨慎。当然，非布司他对不能耐受别嘌呤醇治疗的患者最为有用。 2 培格洛替酶 培格洛替酶由Savient制药公司开发，2022年9月在美国首次获得批准
10、，用于治疗虽经传统降尿酸药物治疗、但仍未达到血清尿酸浓度举荐限制目标的成人慢性痛风患者。培格洛替酶是一种由大肠杆菌生产的重组修饰性哺乳动物尿酸氧化酶和单甲氧基聚乙二醇经共价结合后形成的生物制剂。由于尿酸氧化酶能将尿酸转化成尿囊素，而尿囊素的溶解度较尿酸大得多且易被排泄，加之聚乙二醇化使尿酸氧化酶的半衰期大大延长，故培格洛替酶可有效降低血清尿酸浓度8。培格洛替酶为静脉内输注用药，举荐剂量方案是每2周1次至少用时2 h经静脉输注8 mg。培格洛替酶也已在欧盟提出了新生物制剂销售许可申请。 2.1 探讨数据 培格洛替酶是主要依据两项为期6个月的期、多中心、随机、双盲、劝慰剂比照临床试验数据9获得美国
11、FDA批准的。这两项探讨共包括212例虽经传统降尿酸药物治疗、但仍未达到血清尿酸浓度举荐限制目标的成人慢性痛风患者，他们均符合如下入选标准：基线血清尿酸浓度8.0 mg/dl；在过去18个月中至少发生过3次有症状的痛风发作或至少有1处痛风石、或已罹患痛风性关节炎；自我报告对别嘌呤醇治疗有医学禁忌证或有在以最大医学相宜剂量的别嘌呤醇治疗3个月后血清尿酸浓度不能正常化史。两探讨还以是否存在痛风石对患者进行分层：73%的患者在基线时存在痛风石。 患者在探讨中分别接受培格洛替酶每2周静脉内输注8 mg或劝慰剂治疗。全部患者都还接受口服抗组胺药物、静脉内输注皮质激素和对乙酰氨基酚以预防培格洛替酶相关输注
12、反应以及在起先接受培格洛替酶治疗之前至少1周即运用1种非甾体抗炎药物或秋水仙碱、或同时运用这两种药物预防痛风发作，除非有医学禁忌症或不能耐受。 两探讨的主要疗效终点均为在3和6个月至少80%时间内血清尿酸浓度6 mg/dl的患者比例；次要疗效终点是在6个月后以标准化数字照片评价的培格洛替酶治疗对痛风石的作用，并定义完全应答为至少1处痛风石101%消退且无新的痛风石形成和任一痛风石都没有进一步增大。 探讨证明，接受培格洛替酶治疗达到血清尿酸浓度6 mg/dl的患者比例显著高于劝慰剂组：在两项试验中，培格洛替酶组在6个月时达到这一主要疗效终点的患者比例分别为47%和38%，而劝慰剂组的相应指标值都
13、是0。次要疗效终点，对两试验数据的合并分析结果显示，培格洛替酶和劝慰剂两组在6个月后的完全应答率分别为45%和8%。 培格洛替酶治疗的常见副反应包括输注反应以及恶心、挫伤/瘀斑、鼻咽炎、便秘和呕吐。 2.2 临床地位 培格洛替酶是美国FDA迄今批准用于对传统降尿酸药物治疗无效或有医学禁忌证的有症状痛风患者的第一个治疗药物。关键性临床试验证明，培格洛替酶有特别强力的血清尿酸浓度降低作用，且其治疗有效患者的血清尿酸浓度能被长久维持在6 mg/dl直至53周，从而使高达81%的这些患者的痛风石发生完全或部分消退。培格洛替酶治疗3和6个月80%时间内血清尿酸浓度6 mg/dl患者的触痛和肿胀关节计数以
14、及综合评价评分也获得了临床显著的改善。不过，培格洛替酶的输注反应非常常见，治疗前必需赐予预防性治疗。培格洛替酶治疗6个月会使89%的患者出现抗培格洛替酶抗体，由此导致培格洛替酶疗效丢失、清除率提高以及输注反应增加。因此，临床举荐如运用培格洛替酶治疗3个月，患者的血清尿酸浓度仍6 mg/dl且有中至重度输注反应，即应就此终止培格洛替酶治疗。 总之，培格洛替酶能为对传统降尿酸药物治疗无效的痛风患者的高尿酸血症供应一种新的有效的后续治疗选择，临床地位已经得到确立。此外，基于培格洛替酶有强力和快速的降尿酸作用，日后也很可能会被用于有严峻痛风石负担及希望使痛风石更快消退的痛风患者。 3 结语 痛风是一种
15、常见疾病，且发病率有上升趋势，而高尿酸血症则为导致痛风的基础缘由。因此，降低并维持血清尿酸浓度6 mg/dl对限制痛风发作及进展至关重要。痛风患者降尿酸治疗长期以来几乎完全依靠别嘌呤醇。随着非布司他和培格洛替酶的相继获准上市，痛风患者有了新的适用性更广、作用更强并能保证后续有效治疗的降尿酸药物，临床意义显著和重要。 参考文献 1Zhang W，Doherty M，Pascual E，et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Part II：management.Report of a task force of the Stan
16、ding Committee for international Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT)JAnn Rheum Dis，2022，65(10)：1312-1324. 2European Medicines Agency. Adenuric™ (febuxostat)：EPAR product informationEB/OL2022-01-22. /content/file/PI.pdf?applicationCode=3f8eb050-0baf-42e3-905f-d1f406875b9c&fileType
17、Code=ULORICPI. 4Okamoto K，Eger BT，Nishino T，et al. An extremely potent inhibitor of xanthine oxidoreductase. Crystal structure of the enzyme-inhibitor complex and mechanism of inhibitionJJ Biol Chem，2003，278(3)：1848-1855. 5Schumacher HR Jr，Becker MA，Wortmann RL，et al. Effects of febuxostat versus al
18、lopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout：a 28-week，phase III，randomized，double-blind，parallel-group trialJArthritis Rheum，2022，59(11)：1540-1548. 6Becker MA，Schumacher HR Jr，Wortmann RL，et al. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuric
19、emia and goutJN Engl J Med，2022，353(23)：2450-2461. 7Becker MA，Schumacher HR Jr，Espinoza L，et al. A phase 3 randomized，controlled，multicenter，double-blind trial (RCT) comparing efficacy and safety of daily febuxostat (FEB) and allopurinol (ALLO) in subjects with gout abstractJArthritis Rheum，2022，58(
20、suppl 9)：L11. 8Sundy JS，Ganson NJ，Kelly SJ，et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenous pegylated recombinant mammalian urate oxidase in patients with refractory goutJArthritis Rheum，2022，56(3)：1021-1028. 9Savient Pharmaceuticals，Inc. KRYSTEXXA™ (pegloticase)： prescribing informationEB/OL2022-01-22. /pdfs/ KRYSTEXXA_Prescribing_Information.pdf. 第11页 共11页第 11 页 共 11 页第 11 页 共 11 页第 11 页 共 11 页第 11 页 共 11 页第 11 页 共 11 页第 11 页 共 11 页第 11 页 共 11 页第 11 页 共 11 页第 11 页 共 11 页第 11 页 共 11 页