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1、运动员专业领域内对运动与骨骼肌细胞凋亡相关问题的探讨 【摘要】通过检阅相关文献资料，本文从细胞凋亡概念着手，进而阐述细胞凋亡的特征及诱因、产朝气制，最终着重论述运动与骨骼肌细胞凋亡相关问题，为预防和处理运动导致的骨骼肌损伤和某些骨骼肌疾病的运动保健与功能复原供应相关实践理论参考。 【关键词】细胞凋亡 骨骼肌 运动 一、细胞凋亡的概述 细胞凋亡是由Kerr等人于11012年首次提出的。自20世纪80年头Wyllie揭示了细胞凋亡独特的生物学特征，即180200bp单体或寡聚核小体DNA片段，其电泳谱为典型的“梯形带”以来，细胞凋亡的探讨倍受世人关注。目前，学术界较一样的认为，细胞凋亡是以多基因为
2、主导，包括信息传递、基因表达、蛋白合成和酶学机制等共同构成的一个遗传性的受一系列基因调控的困难有序的系统过程。它广泛存在于组织细胞的基本生物学现象，是细胞应答不同有害刺激或疾病而发生的一种特别的细胞自杀行为。 细胞凋亡的一般性特征表现在以下几方面：在形态学上，细胞首先收缩变圆，微绒毛消逝，核质固缩并凝集于核膜周边、核膜皱折，胞浆浓缩、细胞器集中、胞膜起泡或出芽、形成凋亡小体，最终被巨噬细胞或邻近细胞吞噬。在超微结构下，尽管细胞裂解为多个凋亡小体，但小体仍旧有膜包围，其溶酶体、线粒体等膜结构完好，维持着内外渗透压梯度的平衡和密封状态。由于不存在细胞内容物的外溢现象，因而不引起组织的炎症反应.生化
3、上，细胞核里有长度为180200bps的DNA片段的形成，生成在凝胶电泳上表现为梯带的DNA片段；而细胞质在早期，存在Ca2+内流引起胞浆内Ca2+浓度上升，激活Ca2+依靠性核苷酸内切酶，这些酶在降解DNA的同时，Ca2+也经常激活Calpain、谷酰胺转化酶和蛋白酶C，受转谷酰氨酶作用，形成由谷氨酰胺供应的赖氨酸异二肽交联，使之能反抗机械断裂和化学攻击。在细胞凋亡期间细胞膜改变猛烈，暴露出其特殊的标记物，同时凋亡细胞本身的外层质膜上磷脂酰丝氨酸暴露于外层膜表面，而使磷脂不对称分布被打破，这些改变均引起了吞噬细胞的主动活动，从而防止细胞内有害物质渗漏出细胞外环境而引起炎症反应。细胞凋亡的以上
4、特征与坏死表现的细胞成群丢失、细胞膜不完整、染色质凝集成块不均 一、染色质DNA被随机降解并有严峻的炎症反应等等特征有明显的不同。细胞凋亡的另一生化特征是有新的RNA和蛋白质的合成。 细胞凋亡对机体有利有弊。它存在于发育、成熟和苍老过程之中，消退损伤、苍老、突变的细胞，以维持生理平衡。Fidzianska报道了包括人类在内的哺乳动物，在胎儿肌纤维发育早期，有40%以上的肌细胞是通过细胞凋亡被清除的。另一方面，细胞凋亡能导致大量自由基增多、Ca2+浓度上升、线粒体膜电位下降，引起运动实力的下降。它也存在于多种现代疾病中，其异样与多种肌细胞疾病的发朝气制有关。有探讨证明，骨骼肌细胞凋亡是肌养分不良
5、症、肌废用性萎缩以及心力衰竭病人运动耐受力下降的缘由。 二、骨骼肌的细胞凋亡 哥本哈根高校的探讨人员在电镜下视察到去神经比目鱼肌出现细胞皱缩、核固缩、核周期扩 大、染色质浓缩等细胞凋亡的形态学特征，但未发觉明显核碎片。原位缺口末端标记(insitunicktailing，ISNT)未发觉DNA裂解，认为这可能是一种无DNA降解的细胞凋亡，但这种凋亡在正常状况下是否发生还有待证明。Tews等做完动物试验后则比较确定地认为失去神经支配后的肌肉存在细胞凋亡现象。在另外一些动物试验中，在体的和离体的肌肉在经验各自不同的刺激后，表现出典型的细胞凋亡的形态学、生物化学和分子生物学的特点。细胞凋亡通常是受细
6、胞外部刺激因素造成细胞所处环境改变时，因那些外部刺激通过一些特别的信息通路启动凋亡程序而发生的。目前已知生物体内外多种因素可影响细胞凋亡的发生和发展，如运动训练引起内环境的改变，苍老、病理、激光照耀等均有可能导致细胞启动凋亡程序。这些外部刺激通常并不干脆限制凋亡，仅是确定细胞自杀或存活信息的一部分，因此，须要一些特别的信号通路启动凋亡程序。目前，已确认参加了凋亡过程的关键分子包括钙、蛋白激酶和cAMP、NO等。与运动明显相关的几种重要的骨骼肌细胞信号转导途径，它们分别存在于细胞丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)介导的信号系统和腺苷一磷酸(AMP)激活的蛋白激酶(AMPK)信号系统中。前者有细胞外
7、信号调整的蛋白激酶1/2(ERK1/2)途径、c-jun氨基端激酶(JNK)途径、p38途径和ERK5途径(真核细胞中)，后者有磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-K)信号途径、丝氨酸/苏酸蛋白激酶(PKB/Atk)、糖原合成酶激酶3(GSK3)及P73核蛋白S6激酶(p73S6K)。 三、运动与骨骼肌 1.运动诱发骨骼肌细胞凋亡的基调控因子或调整分子 目前国内外对骨骼肌细胞凋亡的基因调控探讨主要是从凋亡调控因子着手，而bcl-2蛋白、TNF-a及死亡蛋白酶Caspase都属于凋亡调控因子，其它的还有c-myc、p53、ICE、Fas等。金其贯探讨指出：适量的运动训练可使大鼠骨骼肌细胞中bcl-2蛋白
8、表达增加，长期负荷的运动训练可使骨骼肌细胞中bcl-2蛋白表达下降，力竭训练大鼠骨骼肌细胞中出现Fas蛋白的阳性表达，诱发细胞凋亡。Eguchi等报道Bcl-2基因在不同组织中表达不同。在成年鸡骨骼肌中检测不到，而在胚胎期肌肉中Bcl-2基因表达水平较高。有人探讨了人类Mcl-1基因发觉Mcl-1多在高分化细胞的表层上皮中表达，而Bcl-2多见于低分化细胞基底膜的内面。Mcl-1的表达在骨骼肌和心肌中较高。肿瘤坏死因子(TNF-a)可以诱导其次信使神经鞘氨醇(sphingosine，SPH)产生，从而间接作用于骨骼肌细胞，造成细胞凋亡；而神经鞘氨醇作为其次信使将细胞外的信息传递到细胞内启动细胞
9、凋亡。 目前的探讨已得出，促进凋亡作用的调整分子如bax、bcl-x(s)、bak、bad和抑制凋亡作用的bcl-2、bcl-x1、bfl-1、Mbcl-x、c-myc、ras等调整分子共同调控细胞凋亡外，运动诱导细胞凋亡与运动对凋亡的信号分子影响有关。骨骼肌细胞凋亡的分子机理与一般细胞凋亡相像，其凋亡过程大致可分为三个阶段，即启始阶段、效应阶段和降解阶段。在启始阶段得先释放凋亡活性物质，即原先位于线粒体内的某些与凋亡相关的活性物质会被释放出来，包括细胞色素C、凋亡诱导因子(AIF)、cap3和cap9等。在多种应激因素如氧化剂、毒素、钙离子超载及其他促凋亡活性蛋白作用下，线粒体都会释放出细胞
10、色素C。一旦细胞色素C释放，细胞将通过两条路径死亡。一是通过快速凋亡机制，包括Apat-1(凋亡促进因子-1)介导的凋亡过程。二是细胞进入一种慢速的坏死过程，线粒体膜通透性(MPT)孔的开放、线粒体基质由于高渗而膨胀裂开、跨膜电位的快速崩溃、细胞色素C的大量释放、电子传递受阻、ATP产量骤减，无法维持供能，细胞走向坏死。 2.不习惯运动后骨骼肌的细胞凋亡及其生物物质基础 Sandri等认为肌养分不良和正常小鼠在不习惯运动后骨骼肌细胞中存在细胞调亡，这种细胞凋亡是由不习惯负荷练习诱导的。泛肽被认为是一种与细胞凋亡紧密相关的应激蛋白，为含76个氨基酸的多肽。泛肽不仅干脆调整蛋白质的合成，确定蛋白质
11、的命运，而且限制与细胞凋亡相关的重要蛋白如p53、c-myc、c-fos、c-jun和EIA的合成与分解。已证明在有丝分裂中，胞核的变更与泛肽诱导的组蛋白的分解有关。 Sandri等发觉正常骨骼肌细胞中多聚泛肽含量较低，但运动后达到较高水平，至少为不运动时肌细胞含量的2倍。对于哺乳动物，在不怜悯况的肌肉状态恶化诱导细胞凋亡的过程中，泛肽的含量增加，因此，运动后肌纤维泛肽水平的提高，提示在经过不习惯负荷练习后骨骼肌纤维中具有与细胞凋亡相关的物质基础。Sandri等人探讨认为，肌养分不良细胞内钙离子增加，激活钙依靠性蛋白酶和钙调蛋白酶。这种蛋白酶对细胞内蛋白质有广泛的作用，普遍认为钙调蛋白可致细胞
12、凋亡。机体在进行不习惯负荷练习时，特殊是骨骼肌的大运动量离心收缩后，机体的缺氧会导致氧化应激反应，这是一种活性氧的细胞毒作用，常导致胞内产生活性氧基，使位于内质网、线粒体及胞膜上Ca2+转位酶中的-SH被氧化失活，致使膜内外Ca2+浓度平衡失控，胞质内Ca2+浓度增加。目前认为，细胞内Ca2+浓度改变而诱导细胞凋亡的内因有两种说明，第一种， Ca2+本身作为诱导细胞凋亡的信号，调整磷酸酶活性，调整核酸内切酶及谷氨酰胺转移酶而诱导细胞凋亡；其次种， Ca2+耗竭是一种细胞凋亡信号，由于线粒体中Ca2+汲取途径受线粒体膜电位的限制，能量降低会造成Ca2+汲取逆转，导致Ca2+释放，氧化应激作用可加
13、速Ca2+周期循环速度，甚至达到极限，这势必造成能量消耗的增加和膜电位的极度下降，最终诱导细胞凋亡。钙汲取阻断剂钌红对成纤维细胞L929及脾细胞凋亡的抑制作用支持了这一观点。Monici等试验后也认为骨骼肌线粒体的胞膜电位下降是构成细胞凋亡的一个至关重要的早期事务。 四、小结 目前，运动与细胞凋亡方面的探讨热点多多。对凋亡机制的了解，可以找到关键的调控基因，利用其抑制与调整作用，设计运动性养分补剂，以利于提高运动成果的提高或全民健身；探讨运动诱发骨骼肌细胞凋亡的基因调控或运动对骨骼肌细胞凋亡的影响，有利于在运动中相识运动性疲惫产朝气制及有效消退疲惫；探讨运动强度与骨骼肌细胞凋亡及坏死的界限关系等等，这些问题将是体育医学或生物学界的探讨热点和挑战。 参考文献： 1张钧，许豪文.运动对细胞凋亡的影响.体育学刊，2002，9(6). 2范熙明，张明华.运动训练中骨骼肌细胞凋亡的探讨进展.医学信息，2002，15(4)：252-253. (作者单位：广东广州体育学院) 第8页 共8页第 8 页 共 8 页第 8 页 共 8 页第 8 页 共 8 页第 8 页 共 8 页第 8 页 共 8 页第 8 页 共 8 页第 8 页 共 8 页第 8 页 共 8 页第 8 页 共 8 页第 8 页 共 8 页