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1、摘 要QbD是质量源于设计（Quality by Design）简称，是一个科学、基于风险、全方面和优异药品开发方法，强调经过对产品属性和生产工艺了解，经过设计和控制来确保产品质量属性。本文利用QbD理念，以某生产企业为例，具体叙述了QbD在卡托普利片空白颗粒法工艺放大中应用及作用。首先，依据产品目标特征，确定了卡托普利片关键质量属性，为标示量、溶出度、卡托普利二硫化物、含量均匀度、硬度、脆碎度；其次，针对该部分关键质量属性及空白颗粒法工艺放大工艺和过程进行分析、了解，并应用风险评定，确定了工艺放大关键工艺参数，为颗粒水分、制粒参数、整粒参数、混合参数；第三，经过风险评定、试验设计、过程分析等
2、技术手段和方法及现有知识，具体说明了关键质量属性及关键工艺参数间函数关系，进而确定了卡托普利片空白颗粒法工艺放大设计空间和控制策略。最终，在设计空间内进行生产操作，关键质量属性指标均控制在内控标准范围内，经统计产品一次合格率等指标，确定利用QbD能够改善和确保卡托普利片空白颗粒法工艺放大效益及最终产品质量。关键词： QbD；卡托普利片；工艺放大；关键质量属性；关键工艺参数Application of QbD inthe ProcessScale Up of the Blank GranulationMethod in Captopril Tablet Manufacturing to Enha
3、nce and Ensure the Improvement of Efficiency and Final Product Quality AbstractQbD, the abbreviattion for Quality by Design, is a scientific, risk-based holistic and proactive approach to pharmaceutical product development, which emphasizes on the understanding of product attributes and process cont
4、rol, and ensuring the quality attributes of a product through design and control.This thesis, withthe manufacturing of captopril tablet as an exmaple, illustrated the application and beneficial effect of QbD in the scale-up of the blank granulation process.First, based on the target product profile,
5、 the Critical Quality Attributes of captopril tablet were confirmed, i.e., dissolution, captopril disulfide, content uniformity, strength, and friability.Second, through the analysis and understanding of the Critical Quality Attributes and the process for the scale-up of the blank granulation method
6、, the Critical Process Parameters for thescale-up of the blank granulation process of captopril were identified, i.e., moisturecontent of particles, and the prameters of granulation and final mix. Third,through applyingrisk evaluation, DOE, and PAT technologies and methods, andother availableknowled
7、ge and information, the function of the Critical Quality Attributes andthe CritialProcess Parameters was derived. In turn, the design space of the scale-up ofblank granulation process was determined. Lastly, the manufacturing of the product was conducted within the design space. Accordingto the stat
8、istics of first time pass rate, allCritical Quality Attributeswere within the internal control specifications, demonstratingthe improvement of the scale-up efficiency and theensurence of the final productquality.Key Words: QbD,Captopril Tablets,Process Scale-up,Critical Product Attributes, Critical
9、Process Parameters目 录第一章 序言11.1 背景介绍11.2 选题理由2第二章 QbD32.1 QbD概念32.2 QbD缘起32.3 QbD关键内容、基础方法和工具52.4 QbD实施优点92.5 QbD作用122.6 QbD实施困难和挑战13第三章 产品目标特征及产品介绍143.1产品介绍143.2目标产品特征143.3中国生产现实状况153.4卡托普利片中国药典标准介绍17第四章 空白颗粒法及工艺放大214.1空白颗粒法214.2放大214.3工艺放大214.4现行药品研发过程22第五章 QbD在卡托普利片空白颗粒法工艺放大中应用255.1概述255.2关键质量属性确
10、实定265.3关键工艺参数分析285.4关键工艺参数确实定335.5设计空间及控制策略建立355.6工艺放大工艺步骤简图375.7工艺放大工艺处方385.8工艺放大其它信息385.9工艺放大批量化生产确实定405.10应用QbD对工艺放大效益及最终产品质量影响47第六章 讨论526.1 关键质量属性和关键工艺参数关系52结论55参考文件56附录57致谢59第一章 序言1.1背景介绍QbD，即质量源于设计，是Quality by Design缩写。QbD是多年来美国FDA（食品和药品管理局）、欧盟EMA（欧洲药品评价局）、ICH（人用药品注册技术要求国际协调会议组织）关键推介新概念，是药品质量监
11、管新风向标，同时也成为现在国际药品管理关键思绪。伴随监管部门推介，其应用已较为广泛。卡托普利片，一个常见抗高血压药品。在中国，该产品实施中国药典（简称中国药典）标准。中国药典标准标准上每五年修订一次。在中国药典标准自升级换版为过程中，部分企业原生产工艺（多采取湿法制粒）生产卡托普利片不能符合中国药典标准要求，关键表现为溶出度不合格，从另一个侧面也表明，大多数中国企业对卡托普利片产品属性、性质了解和掌握不够，认为单纯经过检验达成中国药典标准就是质量合格了，而没有进行深一层次仔细研究。为处理该问题，需要进行工艺改善，重新进行工艺处方设计。通常情况下，进行工艺改善或工艺处方设计，先从试验室小试开始，
12、设计工艺处方，优化选择，探索确定适宜工艺处方，再深入进行完善确定，依据稳定性考察数据提供改善后工艺处方。依据ICH Q8叙述：药品开发目标在于设计符合质量要求产品及符合反复生产模式制造工艺。在药品开发和研究过程中所取得信息和知识将为建立质量标准和生产控制提供科学依据【1】。依据小试确定工艺处方，进行工艺放大，是实现批量化生产中较为关键一个步骤。多数情况下，会选择首优异行中试。中试条件，应尽可能和批量化生产条件，如工艺步骤保持一致，生产设备工作原理尽可能相同或相同，规格型号可小于正常生产设备，据此在中试条件下，优化并验证相关工艺参数，确定关键工艺参数，为下一步批量化生产积累详实数据资料，即为批量
13、化生产工艺验证提供第一手资料。同时，在批量化生产过程中，为深入缩短市场供给周期、降低生产运行成本、提升产品竞争优势，会结合生产设备能力、生产工艺特点，对产品进行工艺方法，多表现在批量再扩大。1.2选题理由现在，中国制药界质量观正主动地由“质量源于检测”向“质量源于生产”转变，而国际上已开始“质量源于生产”向“质量源于设计”前进。其间差距可想而知。对于QbD，在推广早期，即研讨阶段，大多数中国药品生产企业普遍持有抵触、怀疑和消极态度，所以，也就造成这么一个局面：持观望等候态度比较多，而付诸实践探索比较少。但伴随QbD推广，尤其是国际上部分生产企业成功实施应用QbD、中国实践探索应用QbD案例，
14、给大家建立了楷模。依据个人工作经验，工艺放大，是生产中最轻易出现问题一个过程，不管是新产品，还是已经生产多年老产品。所以，怎样顺利实现工艺放大，是每一家生产企业面临一个课题。若能够顺利实现工艺放大，将会达成事半功倍效果。依据QbD概念，药品从研发开始就要考虑最终产品质量，在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面全部要进行深入研究，积累翔实数据，在透彻了解基础上，确定最好产品配方和生产工艺。若能够将该理念在工艺放大过程中应用，是否能够起到主动作用，即能否起到改善和确保产品质量、提升产品效益作用？同时，经过在工艺放大过程中应用QbD，期望也能够在QbD推广道路上尽到一份微薄力量，
15、为QbD推广应用提供一份参考和借鉴。本文经过相关资料搜集、数据分析及现场调研，以某药品生产企业生产25mg卡托普利片为例，对工艺放大中批量确实定、设备选择、关键工艺参数确实定等进行具体叙述。利用对比法、排除法、类比法、归纳法、因果法等深入研究QbD在卡托普利片空白颗粒法工艺放大中应用，对改善和确保产品质量、提升产品效益起到怎样作用。第二章 QbD2.1 QbD概念QbD，质量源于设计（Quality by Design），强调经过设计来提升产品质量。其关键为“药品质量不是检验出来，而是设计出来”。 在ICH Q8附录中，相关质量源于设计（Quality by Design）概念叙述以下：QbD
16、是一个基于科学和质量风险管理药品研发系统方法，它以预期目标为开端，强调对产品和工艺了解及过程控制2。依据QbD概念，药品从研发开始就要考虑最终产品质量，在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面全部要进行深入研究，积累翔实数据，在透彻了解基础上，确定最好产品配方和生产工艺。QbD是基于对产品和工艺了解基础，在符合药品监管法规要求下，生产出符合质量要求产品。实现了法律法规和产品工艺紧密结合，更正确地说是药监科学和工程结合。2.2 QbD缘起QbD是多年来美国FDA、欧盟EMA、ICH关键推介新概念，是药品质量监管新风向标，同时也成为现在国际药品管理关键思绪。QbD理念贯穿于药品整
17、个生命周期全过程及其生产工艺各方面。QbD理念推出，表明了质量控制从赖于检验到寓于制造再到源于设计进化和升华。即使现在医药工业界广泛探讨QbD实用价值且部分企业已经开始将QbD应用于医药工业步骤当中， 其实QbD并非是医药工业界首创实施， QbD早在半导体行业已成功应用多年，正是因为QbD有着此成功经历，才使医药工业界对它前景普遍看好。推进QbD开始在医药工业界施行能够说是因为埋怨，这埋怨起源于医药工业界人士、药品监管审批人员同时也包含患者。医药工业界人士埋怨多认为，监管太严，审查手续过于严格，哪怕是一点点变更，也均需要重新申报，使企业在生产过程中没有丝毫灵活性；药品监管审批人员埋怨因为药品监
18、管当局人力资源有限，同时还必需兼顾cGMP认证现场检验和突发事件处理，所以药品监管审批人员数量就愈加有限，面对大量药品制造商提交文件资料，更是力不从心。于是，她们在埋怨说这一切是不是过于严格和死板；同时，伴随社会进步，科技发展，大家越来越需要应用更多药品来诊疗种类繁多疾病。假如是因为审评速度过慢，而影响到患者生命健康，那么，一样会招致患者和社会埋怨。其次，社会大众全部期望药品价格能够下降，自然对仿制药审评同意也是倍加关注。怎样协调各方面之间利益和矛盾，怎样能够实现药品监管人员、医药工业界人士和患者三方共赢，必需进行改革，引入新理念，那就是QbD。，美国医药工业界埋怨最终促成了FDA监管变革，考
19、虑激励企业自理自治，多点弹性监管，但要求企业拿出有自管自治能力证实，比如，是否真正了解自己生产工艺和步骤。事实证实，这个当初“科学具体描述生产工艺步骤”要求直接促成了QbD发展雏形。，美国医药工业界开始谈论QbD。，QbD在美国正式开启。自7月开始，FDA共招募了9个企业11个项目进行QbD注册申报试点。在FDA试点项目里，辉瑞、默克和礼来等国际大企业开始了她们利用QbD进行研究探索。中国国家食品药品监督管理局公布药品注册新思绪表明，在“严”、“新”、“好”总标准下，着力推出QbD新理念。FDA认为，QbD是cGMP基础组成部分，是科学、基于风险、全方面主动一个方法和理念。从产品概念到工业化均
20、精心合理设计，对产品属性、生产工艺和产品性能之间关系均透彻了解。依据ICH相关药品研发质量指南（Q8），QbD是一个基于科学和质量风险管理药品研发系统方法，它以预期目标为开端，强调对产品和工艺了解。在QbD方法中，产品设计目标是符合患者需要，工艺设计目标是连续生产出符合关键质量特征产品，了解起始原料和工艺参数对产品质量影响，确定工艺改变关键起源并能进行控制。在对产品属性、生产工艺和产品性能之间关系透彻了解基础上，加之风险评定基础上科学依据，所确定影响产品关键质量属性工艺参数能够是一个范围，也就是“设计空间”概念。设计空间是指一个能够生产出符合质量要求参数空间，这个空间是经过对知识空间风险分析和
21、试验设计而取得。在ICH Q8附录中，相关设计空间（Design Space）概念叙述以下：设计空间是指已经被证实有质量保障作用物料变量和工艺参数多维组合和交互作用。在设计空间内运行不被认为是变更。超出设计空间会被认为是变更，而且，通常会需要开启同意后变更程序。申请者提出设计空间，监管部门评定同意3。简单点讲，设计空间就是多种影响质量关键原因和参数范围组合，由此可知设计空间对于质量控制关键性。相对而言，在QbD中，设计空间是一个很关键概念。设计空间好处于于提供更大操作范围，而且，生产制造商可将设计空间具体研究信息和监管部门分享，经评定和同意后，在生产过程中，可在已同意设计空间内灵活操作，不需要
22、再申请变更。2.3 QbD关键内容、基础方法和工具：美国FDA仿制药品注册司副司长，主管产品质量审评和科学法规制订余煊强（Lawrence X.Yu）博士在回复医药经济报提出问题时，给大家举了一个简单比方，那就是：大家不是到必胜客去品尝比萨饼，测试其质量，相反，质量是根植于配方设计中，根植于设计和制作比萨饼过程中，存在于比萨饼被品尝前。药品开发也是如此。质量应该被设计在过程中配方、制造工艺等在大家服药之前。质量不能被测试，原因在于即便在一个批次药品测试中，不是每一片药全部能被检测到。更何况，药品先开发、后测试所产生成本相当昂贵。QbD是一个系统药品开发方法。它强调要制订目标，并在可靠地科学和质
23、量风险管理基础上，对产品和工艺含有良好了解和控制。这就意味着在药品开发中，要合理设计产品和生产工艺，这么才能够确保预定药品质量。QbD确定了和疗效息息相关关键产品属性，理清哪些是关键工艺参数，建立生产工艺（包含原料药属性、辅料属性和工艺参数）和产品性能之间关系，并确定其中可能改变原因。这些知识将用于建立牢靠生产工艺，连续生产质量一致产品。QbD概述以下图2-1所表示4：设计处方设计工艺明确目标产品质量特征标识用途安全性和有效性知识空间建立控制策略确定关键物料属性确定关键工艺参数设计工艺ANGTEXING安全性和有效性检测和工艺更新目标 设计 实施图2-1QbD概述QbD过程应包含：l 开始于目
24、标产品特征，描述产品用途、安全性和有效性；l 在产品开发阶段，处方工程师、工艺工程师确定目标产品质量特征和临床安全性和有效性之间关系；l 搜集相关药品物质、潜力辅料和工艺操作优先知识，形成知识空间。使用风险评定关键发展知识差距用于更深层次研究；l 设计处方，确定为实现目标产品质量特征而必需控制最终产品关键物料（质量）属性；l 设计生产工艺，以生产符合关键物料属性最终产品；l 确定为取得符合关键物料属性最终产品，而必需控制关键工艺参数和输入（原）物料属性，在试验验证中，利用风险评定确定试验验证中被验证过程参数和物料属性优先次序。结合优先知识及试验，建立设计空间或其它对工艺过程了解上表述；l 建立
25、整个工艺过程控制策略，可能包含输入物料控制、工艺过程控制和检测、包含个体或复合单元操作设计空间、和/或最终产品测试。控制策略应包含期望变更范围并以风险评定为指导；l 连续监控和更新工艺过程以确保质量持之以恒。综上，QbD体系应包含产品关键质量参数（Critical Quality Attributes，CQA）确实定、设计处方工艺使CQA重现性和耐用性符合要求、掌握原材料原因和工艺参数对于CQA影响、确定和控制来自原材料和工艺中变量、经过连续监控和修改工艺以保持质量恒定。QbD所采取基础方法和工具关键包含：DoE（试验设计）、风险评定和PAT（过程分析技术）等。能否应用好这些基础方法和工具，将
26、会严重制约整个进程。 DoE（试验设计）：DoE（试验设计，Design of Experiments），是一个优化设计方法，借助于研究过程中复杂因果关系，寻求过程参数最好设置范围和组合，从而实现对过程优化。能够应用已经有知识，积累经验和风险管理来确定哪些关键材料属性和工艺参数需要作深入考查，并依据关键质量属性可接收范围来确定材料属性和工艺参数设计空间。DoE，包含但不限于：Plackett and Burman Design（筛选试验设计）、Factorial Design（因数设计）、Central composite design（中心复合设计）。DoE基础标准包含：随机化标准、反复化标
27、准、区块化标准、分层化标准等。DoE，是研究怎样制订合适试验方案方便对试验数据进行有效统计分析数学理论和方法，对于处理多原因优化问题卓有成效。其关键作用以下： 经济而高效安排试验； 能够从伴有误差数据中引出正确结论； 能够在确保取得足够数据信息基础上，大大降低试验规模； 能够尽可能利用过去经验和信息； 将改善产品或过程活动向上游推进，有利于提升管理或生产效率，降低损失和降低成本； 评价相关设计和生产方面替换方案，取得对生产过程更深刻了解； 有益于找到最好资源配置方法，显著改善和提升生产力。 风险评定：经过分析可能影响原因，确定CQA，进行过程中风险测定并确定不一样试验优先等级，经过风险高低等级
28、逐步进行试验，有效降低成本并提升效率。即抓关键矛盾，确定关键材料属性和工艺参数。风险评定过程中，能够采取多个操作方法，常见包含基于知识（Knowledge-based）分析方法、基于模型（Model-based）分析方法、定性（Qualitative）分析和定量（Quantitative）分析。ICH Q9风险考虑贯穿于设计及质量管理全过程，见图2-2：Q 9设计患者流通制造设施材料工艺 Q 8 Q 10图2-2 Q9风险考虑贯穿于设计及质量管理全过程ICH Q9提出风险管理步骤是：风险评定风险控制风险沟通风险评审。在风险评定阶段，要处理三个问题，什么可能犯错（即风险辨识）、犯错概率是多少（即
29、风险分析）、错误严重性是什么（即风险评价）；在风险控制阶段，着重处理两个问题，用什么方法来降低或消除风险（即风险降低）、降低后风险是否达成可接收水平（即风险接收）；在风险沟通阶段，Q9要求分享风险管理信息，促进信任和了解。在风险评审阶段，则要统计风险管理输出结果。 另外，Q9还关键指出了实施风险管理方法或工具。这些工具包含：步骤图、查对单、因果关系图（头脑风暴法）、故障模式效应分析 (FMEA)、故障模式影响和严重性分析(FMECA)、故障树分析(FTA)、危害分析和关键控制点(HACCP)、危害及可操作性分析(HAZOP)、预先危险分析(PHA)、风险排行和过滤及辅助性统计工具等。 PAT（
30、过程分析技术）过程分析技术（Process Analytical Technology， PAT）作为药品生产过程分析和控制系统，是经过使用一系列工具，结合生产过程中周期性检测、关键质量参数控制、原材料和中间体质量控制和生产过程确保最终产品品种达成标准方法。是一个设计，分析和控制加工过程系统，经过即时测定关键材料属性和工艺参数以确保产品质量，是激励创新药品开发、生产和质量确保一个方法。其目标为提升生产效率和产品质量，营造一个良好监管环境。可提升对于生产过程和药品了解，提升对于药品生产过程控制，在设计阶段就考虑到产品质量确实保。现在在国际上使用PAT 工具包含：过程分析仪器，多变量分析工具，过程
31、控制工具，连续改善(CI)/ 知识管理(KM)/ 信息管理系统(ITS) 等。一句话总结PAT，就是：控制关键工艺参数（Critical Process Parameters）来确保关键质量属性(Critical Quality Attributes)。而怎样做到这点？是了解工艺，是在生产过程中综合地利用化学、物理、微生物、数学和风险评定分析方法。2.4 QbD实施优点：杨永胜博士曾提出二十一世纪相关“理想状态”部分新创议，见图2-3：生产过程分析技术（PAT）二十一世纪cGMP质量源于设计（QbD）关键路径（Critical Path）安全第一（Safety First）“理想状态”图2-3
32、二十一世纪相关“理想状态”部分新创议二十一世纪制药业“理想状态”着重强调提升质量设计知识水平和对产品及工艺了解。当FDA取得这么知识和信息时，这些知识和信息将成为区分药品企业了解水平基础，同时也利用这么知识和信息做出基于风险决议标准。应包含以下特征： 经过设计高效生产工艺确保产品质量和性能； 产品技术规格以对配方原因和工艺原因对产品性能影响力了解为基础； 连续“实时”监控确保质量； 法规和程序应能够帮助大家认识到科学知识对产品应用、工艺工序确保能力推进作用； 建立基于风险法规审查，它和科学了解水平亲密相关，如配方和生产工艺原因怎样影响产品质量和外观，和工序控制策略怎样预防质量差产品出现。QbD
33、是一项药品开发系统方法。现在已经在业内广为应用。经过对配方和制造过程进行设计，事先确保仿制药产品质量。而想要取得良好设计，就必需增加对产品认知和工艺全过程控制，并进而达成两个目标：首先是设计空间（Design Space）建立，详见图2-4：输出（Y）生产工艺物料环境输入（X） Y=f（X） 已经有知识 风险评定 试验设计图2-4设计空间设计空间实际上是已被证实有质量保障作用物料变量和工艺参数多维组合和交互作用，简单讲就是多种影响质量关键原因和参数范围组合，由此可知设计空间建立对于质量控制关键性。其次，ICH认为，可借此拓展出更灵活管理措施。具体为：1、可依据风险帮助做出药政管理决定。假如经过
34、前期认知和研究，对研究对象控制中风险有比较正确把握，则对于风险过大品种，药品注册审批当局就可在审评审批前期给亲密关注。2、经过“实时”控制，降低产品放行检验。这其实是把握了过程控制和终点控制之间平衡。经过增加过程控制百分比，既能有效地确保产品质量，也避免了对终点控制过分依靠。3、一旦可确定设计空间，则在此设计空间中多种工艺等方面改变，无需进行深入注册审批，降低上市后申报。此点给予了注册审批灵活而科学管理方法。通常药品研发应贯穿于其生命周期中，所以上市后变更申请比比皆是。在不了解其设计空间时，不管何种变更可能全部需进行大量标准化研究工作，而这些研究是否全部和变更内容直接相关？很多情况下并非如此，
35、部分研究工作目标性不强。而设计空间则有效地确保了空间内变更合理性，降低了研发成本，节省了注册审批资源。连续改善是现代质量管理体系一个基础要素，它意在经过优化生产工艺和消除无用功来提升效率。在预先做好方案设计和监督下，以有序方法进行改善。改善工作关键是降低工艺中可变原因和产品质量特征，但不改变生产工艺基础设计。对于连续改善来说，产品应该遵照它们技术指标；工艺改善步骤（如工艺参数调整，相同设计但采取新设备，含有优异控制选项操作）不应该超越其“设计空间”。就是说，这么改善不会被认为是“改变”。通常广义连续改善包含了全部改善方法：纠正和预防。2.5 QbD作用经过FDA试点项目或试验性质探索，初步证实
36、，QbD经过设计提升了产品质量，实现了药品生产企业降低成本、监管机构弹性监管、患者取得质量更优药品三方共赢，同时也最大程度上确保了药品质量和审批顺利进行。QbD商业价值以下：关键质量属性和关键工艺参数界定，再加上愈加好工艺控制，即在总质量政策和产品、工艺控制策略范围内，偏差、质量监控和研究生产和质量监管人员能够降低。监管机构更易于采取弹性监管方案，许可生产制造商在设计空间内最大程度使用新技术和进行工艺改善，更重视检验，而降低变更申请文件递交审批。同时，因为设计空间方面研究信息和监管机构共享，让监管部门对申报项目有了更多了解，深入增加了监管部门信心，也有利于申报项目取得同意。仅对那些对产品质量至
37、关关键部分进行取样和测试，可降低测试相关费用。而且，质量监控能够填补PQS（药品质量体系）漏洞，并对最终处理负责。同时，因为存在周期性产品、工艺审核，全部层次管理全部不会对产品质量问题感到意外和吃惊。能够最大程度降低不合格批次，提升批产量。 2.6 QbD实施困难和挑战：QbD理念在正式倡议，其间经历了漫长酝酿和准备过程。最大挑战在于外界对QbD概念认知和了解程度。因为QbD将对整个制药工业链条上各个步骤产生影响，从研发到生产，是一次对整体制药步骤和步骤革命性梳理和改造，当中包含到各个学科和各个部门之间合作。她们背景不一样，关注焦点不一样，观念不一样，甚至做事方法全部不一样，这些全部需要重整再
38、造，这是一个相当漫长和艰辛过程，无疑对监管机构、工业界和学术界来说，全部是一次巨大变革。现在，已经有不少原研大药厂就QbD实施和FDA开展合作。制药过程是一个长久过程，现在相关QbD实践往往以实践往往原研药为主，仿制药厂正在行动起来。若能够有效将QbD理念应用于药品研发、生产、审评和监管，不仅对提升仿制药质量，而且对创新药在中国发展，全部有其现实意义和深远历史意义。伴随中国API和仿制药制造商不停进入全球市场，和中国产业界大力推广和全球同时开发，中国制药企业将会毫无疑问从实施QbD概念和基于风险药品开发生产中受益。总而言之，医药工业界引入QbD能够实现，更少人员在更简单、成本更低组织内部工作，
39、更稳定地连续生产出安全、有效产品。但同时，我们也应该认识到：QbD是二十一世纪才发展起来质量管理理念，对任何人，包含FDA、EMA来说也是一个新理念。在实施应用过程中经验尚且欠缺，而且中国大多数药品生产企业关键是在仿制药研发和生产。一个十分实际问题，也是一个必需要认真考虑问题，那就是投入问题，包含前期大量投入，更包含批量化工艺放大阶段。第三章 目标产品特征及产品介绍3.1产品介绍：通用名称：卡托普利片英文名称：Captopril Tablets汉语拼音：katuopuli pian关键成份：卡托普利化学名称：1-（）-2-甲基-3-巯基-1-氧化丙基-L-脯氨酸。化学结构式：分子式：C9H15
40、NO3S 分子量：217.29性状：本品为白色或类白色片或糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。依据药代动力学特点可将ACEI 分为三类【5】：第一类以卡托普利为代表,本身以活性形式存在,但需深入代谢转变为二硫化物而发挥作用,药品本身同其二硫化物均经肾脏清除。第二类为前体药品复合物,这些药品只有在肝脏代谢中转为二酸时才含有活性。这类前体药品包含依那普利、苯那普利、西拉普利、培哚普利等。第三类为无需代谢水溶性化合物,赖诺普利为其代表,不经代谢即有活性,以原型从肾脏清除。3.2目标产品特征：依据QbD概念，需要对产品属性、生产工艺和产品性能及之间相互关系充足了解，透彻了解，现将产品性能叙述以
41、下，确定目标产品特征：3.2.1适应症：1高血压；2心力衰竭。3.2.2药理毒理：本品为竞争性血管担心素转换酶抑制剂，使血管担心素不能转化为血管担心素，从而降低外周血管阻力，并经过抑制醛固酮分泌，降低水钠潴留。本品还可经过干扰缓激肽降解扩张外周血管。对心力衰竭患者，本品也可降低肺毛细血管楔压及肺血管阻力，增加心输出量及运动耐受时间。3.2.3药代动力学：本品口服后吸收快速，吸收率在75%以上。口服后15分钟起效，11.5小时达血药峰浓度。连续612小时。血循环中本品25%30%和蛋白结合。半衰期短于3小时，肾功效损害时会产生药品潴留。降压作用为进行性，约数周达最大诊疗作用。在肝内代谢为二硫化物
42、等。本品经肾脏排泄，约40%50%以原形排出，其它为代谢物，可在血液透析时被清除。本品不能经过血脑屏障。本品可经过乳汁分泌，能够经过胎盘。3.2.4贮藏：遮光、密封保留。3.3中国生产现实状况：3.3.1同意文号情况：依据国家食品药品监督管理局网站数据查询：中国共拥有卡托普利片同意文号337个，见图3-1。其中：12.5mg规格：85个，占25.22%；25mg规格：251个，占74.48%；50mg规格：1个，占0.30%；图3-1中国卡托普利片同意文号一览表3.3.2生产企业情况：依据国家食品药品监督管理局网站数据查询：卡托普利片生产企业累计267家，详见图3-2。其中：生产12.5mg规
43、格有：85个生产25mg规格有：251个生产50mg规格有：1家图3-2中国不一样规格卡托普利片生产企业数量一览表3.4卡托普利片中国药典标准介绍：依据QbD概念，需要对产品属性、生产工艺和产品性能及之间相互关系充足了解，透彻了解，现将产品属性叙述以下，关键描述卡托普利片实施中国药典升级换版变革标准具体内容，并进行具体分析比较。3.4.1中国药典标准对比：对于卡托普利片中国药典、中国药典和中国药典标准，汇总对比分析以下，见表3-1。表3-1卡托普利片中国药典标准汇总对比分析序号项目中国药典（CP）中国药典（CP）中国药典（CP）备注A标示量90.0%110.0%90.0%110.0%90.0%110.0%B性状本品为白色或类白色片或为糖衣片，糖衣片除去糖衣后显白色或类白色。本品为白色或类白色片，或糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。本品为白色或类白色片，或糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。C判别应符合要求应符合要求应符合要求D卡托普利二硫化物不得过3.0%不得过3.0%不得过3.0%。E溶出度程度为标示量80%程度为标示量80%F崩解时限应在15分钟内全部崩解（糖衣片，应在1小时内全部崩解）G重量差异应符合要求应符合要求应符合要求H含量均匀度应符合要求应符合要求应符合要求表3-1卡托普利