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1、药代动力学研究与生物等效性药代动力学研究与生物等效性试验的设计试验的设计1 1第一讲第一讲 化学药物临床药代动力学化学药物临床药代动力学研究技术指导原则研究技术指导原则n n一、概述一、概述n n二、生物样品分析方法的建立和确证二、生物样品分析方法的建立和确证n n三、具体内容三、具体内容n n四、临床药代动力学研究与合理用药四、临床药代动力学研究与合理用药2 2一、概 述 新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律。对药物上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分；既是临床制定合理用药方案、亦是个体化药物治疗的科学依据。3 3 在
2、药物临床试验阶段，创新药物的临床药代动力学研究主要涉及如下内容：n n1 1、健康志愿者药代动力学研究、健康志愿者药代动力学研究n n2 2、药物相关适应症患者的药代动力学研究、药物相关适应症患者的药代动力学研究n n3 3、特殊人群药代动力学研究、特殊人群药代动力学研究n n4 4、药代动力学与药效动力学的相关性研究、药代动力学与药效动力学的相关性研究4 4二、生物样品分析方法的建立和确证（一）常用分析方法（一）常用分析方法（一）常用分析方法（一）常用分析方法（1 1 1 1）色谱法：色谱法：色谱法：色谱法：气相色谱法气相色谱法气相色谱法气相色谱法(GC)(GC)(GC)(GC)、高效液相色
3、谱法、高效液相色谱法、高效液相色谱法、高效液相色谱法(HPLC)(HPLC)(HPLC)(HPLC)、色谱质谱联用法（色谱质谱联用法（色谱质谱联用法（色谱质谱联用法（LCLCLCLCMSMSMSMS、LC-MS-MSLC-MS-MSLC-MS-MSLC-MS-MS、GC-MSGC-MSGC-MSGC-MS、GC-GC-GC-GC-MS-MSMS-MSMS-MSMS-MS）等，可用于大多数药物的检测；）等，可用于大多数药物的检测；）等，可用于大多数药物的检测；）等，可用于大多数药物的检测；（2 2 2 2）免疫学方法：免疫学方法：免疫学方法：免疫学方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光放射免疫
4、分析法、酶免疫分析法、荧光放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光放射免疫分析法、酶免疫分析法、荧光免疫分析法等，多用于蛋白质多肽类物质检测；免疫分析法等，多用于蛋白质多肽类物质检测；免疫分析法等，多用于蛋白质多肽类物质检测；免疫分析法等，多用于蛋白质多肽类物质检测；（3 3 3 3）微生物学方法微生物学方法微生物学方法微生物学方法:可用于抗生素药物的测定。可用于抗生素药物的测定。可用于抗生素药物的测定。可用于抗生素药物的测定。5 5（二）方法学确证一般应进行以下几方面的考察：一般应进行以下几方面的考察：一般应进行以下几方面的考察：一般应进行以下几方面的考察：1 1 1 1、特异性、特异性、特异性、
5、特异性2 2 2 2、标准曲线和定量范围、标准曲线和定量范围、标准曲线和定量范围、标准曲线和定量范围3 3 3 3、定量下限、定量下限、定量下限、定量下限4 4 4 4、精密度与准确度、精密度与准确度、精密度与准确度、精密度与准确度5 5 5 5、样品稳定性、样品稳定性、样品稳定性、样品稳定性6 6 6 6、提取回收率、提取回收率、提取回收率、提取回收率7 7 7 7、微生物学和免疫学分析、微生物学和免疫学分析、微生物学和免疫学分析、微生物学和免疫学分析8 8 8 8、方法学质控、方法学质控、方法学质控、方法学质控&整个分析过程应当遵从预先制订的实验室整个分析过程应当遵从预先制订的实验室整个分
6、析过程应当遵从预先制订的实验室整个分析过程应当遵从预先制订的实验室SOPSOPSOPSOP以及以及以及以及GLPGLPGLPGLP原则。原则。原则。原则。6 6（三）分析数据的记录与报告提交（三）分析数据的记录与报告提交提交的数据至少包括：提交的数据至少包括：1 1、方法建立数据、方法建立数据 2 2、样品分析数据、样品分析数据 3 3、其他相关信息、其他相关信息7 7三、具体内容（一）健康志愿者药代动力学研究（一）健康志愿者药代动力学研究（一）健康志愿者药代动力学研究（一）健康志愿者药代动力学研究1 1、单次给药药代动力学研究、单次给药药代动力学研究n n受试者的选择受试者的选择受试者的选择
7、受试者的选择:健康，男、女各半，在健康，男、女各半，在181845 45 岁，自愿参岁，自愿参加试验，并签订书面知情同意书。加试验，并签订书面知情同意书。n n受试者例数：受试者例数：受试者例数：受试者例数：每组每组8 812 12 例例n n对试验药物的要求：对试验药物的要求：对试验药物的要求：对试验药物的要求：试验药品应当在符合药品生产质量试验药品应当在符合药品生产质量管理规范条件的车间制备，并经检验符合质量标准，并管理规范条件的车间制备，并经检验符合质量标准，并有专人保管，记录药品使用情况。有专人保管，记录药品使用情况。8 8n n 药物剂量药物剂量:一般选用低、中、高三种剂量。剂量的确
8、定主要根据期临床耐受性试验的结果，并参考动物药效学、药代动力学及毒理学试验的结果，以及经讨论后确定的拟在期临床试验时采用的治疗剂量推算。9 9n n研究步骤：研究步骤：n n采样点的研究：采样点的研究：服药前采空白血样品，在吸收分布相至少需要23 个采样点，平衡相至少需要个采样点，消除相至少需要6 个采样点。一般不少于11 个采样点。应有35 个消除半衰期的时间，或采样持续到血药浓度为Cmax 的1/101/201010n n药代动力学参数的估算药代动力学参数的估算:使用药代动力学软件如WinNonlin、NONMEN、3P87(3P97)、PKBP-N1、NDST 及ABE，绘制各受试者的药
9、-时曲线及平均药-时曲线，进行药代动力学参数的估算，求得药物的主要药代动力学参数.1111&受试者的选择标准、受试者例数、试验药物的要受试者的选择标准、受试者例数、试验药物的要求同单次给药求同单次给药&试验药物剂量试验药物剂量&研究步骤研究步骤&采样点的确定采样点的确定&药代动力学参数的估算药代动力学参数的估算2.多次给药药代动力学研究多次给药药代动力学研究12123.3.进食对口服药物制剂药代动进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究力学影响的研究n n受试者例数：受试者例数：每组1012 例。n n药物剂量及给药途径：药物剂量及给药途径：同拟定的期临床试验单次给药。n n进食试验餐的方法：进
10、食试验餐的方法：试验餐要在开始进食后30 分钟内吃完。并且在两个试验周期应保证试验餐的配方一致13134.4.药物代谢产物的药代动力学研究药物代谢产物的药代动力学研究5.5.药物药物的药代动力学相互作药物药物的药代动力学相互作用研究用研究1414（二）患者药代动力学研究（二）患者药代动力学研究 药物在相应患者体内的药代动力学研究，包括单次给药或和多次给药的药代动力学研究，试验设计除受试者为相应患者外，其它试验条件和要求均与健康志愿者临床药代动力学研究相同。1515（三）特殊人群的药代动力学研究（三）特殊人群的药代动力学研究&肝功能损害患者的药代动力学研究肝功能损害患者的药代动力学研究&肾功能损
11、害患者的药代动力学研究肾功能损害患者的药代动力学研究&老年人药代动力学研究老年人药代动力学研究&儿科人群药代动力学研究儿科人群药代动力学研究1616n n（四）不同个体、种族的药代动力学研（四）不同个体、种族的药代动力学研究究n n（五）临床药代动力学与药效动力学的（五）临床药代动力学与药效动力学的相关性研究相关性研究1717第二讲第二讲 化学药物制剂人体生物利用化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则度和生物等效性研究技术指导原则一、一、BABA和和BEBE基本概念基本概念二、二、BABA和和BE BE 研究方法研究方法三、三、BABA和和BEBE研究具体要求研究具体要求四、特
12、殊制剂四、特殊制剂18生物利用度（生物利用度（Bioavailability BA）:BA）：）：是指药物或药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。生物等效性（生物等效性（Bioequivalence BE）:是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计意义。一、基本概念一、基本概念19原创药：原创药：是指已经经过全面的药学、药理学和毒理学以及临床研究数据证实其安全有效性并首次被批准上市的药品药学等效性：药学等效性：如果两药品含有相同量的同一活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为他们是药学等效的。治疗等
13、效性：治疗等效性：如果两制剂含有相同活性成分，并且临床上显示具有相同的安全性和有效性，可以认为两药具有治疗等效性基本相同药物：基本相同药物：如果两个制剂具有相同数量且符合同一质量标准的活性成分，具有相同剂型，并且经过证明具有生物等效性,则两个制剂可以认为是基本相同药物。20生物利用度（生物利用度（BABA）和生物等效性（）和生物等效性（BE BE）的联系和区别）的联系和区别BA BA 和和BE BE 均是评价制剂质量的重要指标均是评价制剂质量的重要指标BA BA 强调反映药物活性成分到达体内循环的过强调反映药物活性成分到达体内循环的过程，是新药研究过程中选择最佳给药途径和程，是新药研究过程中选
14、择最佳给药途径和确定用药方案确定用药方案(如给药剂量和给药间隔如给药剂量和给药间隔)的重的重要依据之一。要依据之一。BE BE 则重点在于以预先确定的等效标准和限度则重点在于以预先确定的等效标准和限度进行的比较，是保证含同一药物活性成分的进行的比较，是保证含同一药物活性成分的不同制剂质量一致性的依据，是判断后研发不同制剂质量一致性的依据，是判断后研发产品是否可替代已上市药品使用的依据。产品是否可替代已上市药品使用的依据。21二、生物等效性研究的方法药代动力学研究药代动力学研究药效动力学研究药效动力学研究临床试验临床试验 体外研究体外研究22三.BA和BE研究具体要求（一）生物样本分析方法的建立
15、和确证（一）生物样本分析方法的建立和确证（1 1）色谱法）色谱法（2 2）免疫学方法）免疫学方法（3 3）微生物学方法）微生物学方法232.方法学确证特异性特异性标准曲线和定量范围标准曲线和定量范围定量下限定量下限 精密度与准确度精密度与准确度 样品稳定性样品稳定性提取回收率提取回收率 微生物学和免疫学方法确证微生物学和免疫学方法确证243方法学质控每个分析批生物样品测定时应建立新的标准曲线，并随行测定高、中、低三个浓度的质控样品。每个浓度至少双样本，并应均匀分布在未知样品测试顺序中。当一个分析批中未知样品数目较多时，应增加各浓度质控样品数，使质控样品数大于未知样品总数的5%。25质控样品测定
16、结果的偏差一般应小于15%，低浓度点偏差一般应小于20%，最多允许1/3 不在同一浓度的质控样品结果超限。浓度高于定量上限的样品，应采用相应的空白介质稀释后重新测定。对于浓度低于定量下限的样品，在进行药代动力学分析时，在达到Cmax以前取样的样品应以零值计算，在达到Cmax以后取样的样品应以无法定量（Not detectable,ND）计算，以减小零值对AUC计算的影响264分析数据的记录与报告提交至少应当提交的数据包括：至少应当提交的数据包括：方法建立数据方法建立数据样品分析数据样品分析数据项目编号、分析方法编号、分析方法类型、项目编号、分析方法编号、分析方法类型、分析方法确证进行简化的理由
17、、以及相应的分析方法确证进行简化的理由、以及相应的项目计划编号、标题等相关信息项目计划编号、标题等相关信息。271.1.设计方法设计方法交叉设计是目前应用最多最广的方法,对每位受试者都采取自身交叉对照，可以将制剂因素对药物吸收的影响与其他因素区分开来，减少了不同试验周期和个体差异对试验结果的影响。而对于某些高变异性的药物,可能应采用重复设计,对同一受试者两次接受同一制剂时可能存在的个体内差异进行测定。（二）（二）实验设计与操作实验设计与操作282.2.受试者的选择受试者的选择受试者入选条件：一般情况应选择男性健康受试者。特殊作用的药品，则应根据具体情况选择适当受试者。受试者例数：18-24 例
18、可满足大多数药物对样本量的要求，但对某些变异性大的药物可能需要适当增加例数。受试者分组：随机方法分组，各组间应具有可比性，两组例数最好相等。伦理学要求：须提供伦理委员会的批准书，受试者签署知情同意书。293.3.受试制剂和参比制剂受试制剂和参比制剂受试制剂，应为符合临床应用质量标准的放大产品。应提供该制剂的体外溶出度、稳定性、含量或效价测定、批间一致性报告等供试验单位参考。个别药物尚需提供多晶型及光学异构体的资料。参比制剂和受试制剂均应注明研制单位、批号、规格、保存条件、有效期。参比制剂和受试制剂含量差别不能超过5%。试验结束后受试制剂和参比制剂应保留足够长时间直到产品批准上市以备查。304.
19、4.给药剂量给药剂量给药剂量一般应与临床单次用药剂量一致，受试制剂和参比制剂最好应用相等剂量。在某些情况下可能需要考虑进行多次给药研究，如：（1）受试药品单次服用后原形药或活性代谢物浓度很低，难以用相应分析方法精密测定血药浓度时；（2）受试药的生物利用度有较大个体差异；（3）药物吸收速度有较大差异；（4）缓控释制剂。315 5取样取样在血药浓度一时间曲线各时相及预计达峰时间前后应有足够采样点，使血药浓度曲线能全面反应药物在体内处置的全过程。当受试药不能用血药浓度测定方法进行生物利用度检测时，若该药原形或活性代谢物主要由尿排泄，可以考虑尿药法测定。一些前体药物在体内迅速代谢无法测定生物样品中原形
20、药物，可采用测定生物样品中相应活性代谢物浓度的方法，进行生物利用度和生物等效性试验。326.6.药代动力学参数计算药代动力学参数计算一般用非房室数学模型分析方法来估算药代动力学参数7.7.研究过程标准化研究过程标准化整个研究过程应当标准化，以使得除制剂因素外，其他各种因素导致的体内药物释放吸收差异减少到最小。33（三）数据处理及统计分析 1.1.数据表达数据表达2.2.药代动力学参数药代动力学参数3.3.统计分析统计分析 （对数转换、等效判断标准（对数转换、等效判断标准)4.4.群体生物等效性和个体生物等效性群体生物等效性和个体生物等效性 34（四）结果的评价 结果的评价应结合研究目的出发，进
21、行生物等效性评价的目的是保证临床用药的可互换性，进行相对生物利用度研究，则主要分析获得的相对生物利用度数值进一步确定新剂型的临床使用剂量，并非一定要求等效。35（五）提交临床报告内容（1）实验目的;（2）生物样本分析方法的建立和考察的数据，提供必要的图谱；（3）详细的实验设计和操作方法;（4）原始测定未知样品浓度全部数据，每个受试者药代参数和药时曲线;（5）采用的数据处理程序和统计分析方法以及详细统计过程和结果；（6）服药后的临床不良反应观察结果，受试者中途退出和脱落记录及 原因；（7）生物利用度或生物等效性结果分析以及必要的讨论；（8）参考文献。36五、特殊制剂1.口服缓控释制剂口服缓控释制
22、剂 单次给药试验旨在比较受试者于空腹状态下服用缓释、控释受试制剂与参比制剂的吸收速度和吸收程度的生物等效性，确认受试制剂的缓释、控释药代动力学特征。实验设计基本同普通制剂.37多次给药试验旨在比较缓释、控释受试制剂与参比制剂多次连续用药达稳态时，药物的吸收程度、稳态血药浓度和波动情况。给药方法：给药方法：应提供的药代动力学参数与数据应提供的药代动力学参数与数据：（1）各受试者缓释、控释受试制剂与参比制剂不同时间点的血药浓度数据以及均数和标准差；38（2）各受试者至少连续3 次测定稳态谷浓度；（3）各受试者在血药浓度达稳态后末次给药的血药浓度-时间曲线。（4）各受试者的稳态药时曲线下面积)、平均稳态血药浓度.（5）各受试者血药浓度波动度392.2.特殊活性成分制剂特殊活性成分制剂如活性成分为蛋白质多肽、激素、维生素、电解质等，因为存在内源性物质干扰问题以及体内降解问题，所以生物样本分析方法的确定是其重点。同样建议参照国内外相关文献针对自身品种考虑。403.复方制剂复方制剂对存在多个成分的复方化学药品制剂生物等效性研究，因为不能保证一个成分的体内行为可以完全代表其它成分的体内行为，故原则上应证实每一个主要有效成分的生物等效性。试验设计时应尽量兼顾各个成分的特点41