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1、第八章第八章 药物不良反应分析与判断药物不良反应分析与判断1 1第一节第一节 药品不良反应概念、分类及影响因素药品不良反应概念、分类及影响因素一、药品不良反应（一、药品不良反应（一、药品不良反应（一、药品不良反应（Adverse Drug Reaction,ADRAdverse Drug Reaction,ADRAdverse Drug Reaction,ADRAdverse Drug Reaction,ADR）的定义的定义的定义的定义药品不良反应监测管理办法药品不良反应监测管理办法药品不良反应监测管理办法药品不良反应监测管理办法规定药品不良反应规定药品不良反应规定药品不良反应规定药品不良反应
2、的定义是指合格药品在正常用法用量下出现的与用的定义是指合格药品在正常用法用量下出现的与用的定义是指合格药品在正常用法用量下出现的与用的定义是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。药目的无关的或意外的有害反应。药目的无关的或意外的有害反应。药目的无关的或意外的有害反应。广义的药品不良反应则包括药品质量、超量、用药广义的药品不良反应则包括药品质量、超量、用药广义的药品不良反应则包括药品质量、超量、用药广义的药品不良反应则包括药品质量、超量、用药途径与方法不当等引起，与用药目的无关或意外的途径与方法不当等引起，与用药目的无关或意外的途径与方法不当等引起，与用药目的无关或意
3、外的途径与方法不当等引起，与用药目的无关或意外的有害反应。有害反应。有害反应。有害反应。2 2不良事件（不良事件（不良事件（不良事件（Adverse EventAdverse Event，AEAE）指药物）指药物）指药物）指药物治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，事治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，事治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，事治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，事件不一定与药物有因果关系。件不一定与药物有因果关系。件不一定与药物有因果关系。件不一定与药物有因果关系。药源性疾病（药源性疾病（药源性疾病（药源性疾病（Drug induced diseaseDrug induced d
4、isease）是指）是指）是指）是指因药物不良反应致使机体器官或局部组织产因药物不良反应致使机体器官或局部组织产因药物不良反应致使机体器官或局部组织产因药物不良反应致使机体器官或局部组织产生功能性或器质性损害而出现的一系列临床生功能性或器质性损害而出现的一系列临床生功能性或器质性损害而出现的一系列临床生功能性或器质性损害而出现的一系列临床症状与体征。症状与体征。症状与体征。症状与体征。3 3二、二、二、二、ADRADR的种类及其临床表现的种类及其临床表现的种类及其临床表现的种类及其临床表现（一）副作用（一）副作用（一）副作用（一）副作用（Side effectSide effect）：）：）：
5、）：药物在治疗剂量下，引起的与防治目的无关的引药物在治疗剂量下，引起的与防治目的无关的引药物在治疗剂量下，引起的与防治目的无关的引药物在治疗剂量下，引起的与防治目的无关的引起不适的作用起不适的作用起不适的作用起不适的作用副作用与治疗作用在一定条件下可以转化副作用与治疗作用在一定条件下可以转化副作用与治疗作用在一定条件下可以转化副作用与治疗作用在一定条件下可以转化如阿托品，解痉与抑制腺体分泌如阿托品，解痉与抑制腺体分泌如阿托品，解痉与抑制腺体分泌如阿托品，解痉与抑制腺体分泌 乙醚麻醉时抑制腺体分泌乙醚麻醉时抑制腺体分泌乙醚麻醉时抑制腺体分泌乙醚麻醉时抑制腺体分泌4 4（二）毒性反应（二）毒性反应
6、（二）毒性反应（二）毒性反应（Toxic effectToxic effect）：）：）：）：是指在治疗量下药物引起机体生理、生化和病理的是指在治疗量下药物引起机体生理、生化和病理的是指在治疗量下药物引起机体生理、生化和病理的是指在治疗量下药物引起机体生理、生化和病理的变化，是药物的固有作用，与剂量明显相关。变化，是药物的固有作用，与剂量明显相关。变化，是药物的固有作用，与剂量明显相关。变化，是药物的固有作用，与剂量明显相关。与下列因素有关：个体差异与下列因素有关：个体差异与下列因素有关：个体差异与下列因素有关：个体差异 病理状态病理状态病理状态病理状态 遗传多态性遗传多态性遗传多态性遗传多态
7、性 合用药物合用药物合用药物合用药物急性毒性（急性毒性（急性毒性（急性毒性（acute toxicityacute toxicity）硝苯地平引起头胀、头痛及心悸等症状硝苯地平引起头胀、头痛及心悸等症状硝苯地平引起头胀、头痛及心悸等症状硝苯地平引起头胀、头痛及心悸等症状慢性毒性：药物在长期使用蓄积后逐渐发生慢性毒性：药物在长期使用蓄积后逐渐发生慢性毒性：药物在长期使用蓄积后逐渐发生慢性毒性：药物在长期使用蓄积后逐渐发生 药物引起的肝、肾功能损害药物引起的肝、肾功能损害药物引起的肝、肾功能损害药物引起的肝、肾功能损害5 5（三）继发反应（三）继发反应（三）继发反应（三）继发反应（secondar
8、y effectsecondary effect）：）：）：）：继发于药物治疗作用之后的、对机体有损害的继发于药物治疗作用之后的、对机体有损害的继发于药物治疗作用之后的、对机体有损害的继发于药物治疗作用之后的、对机体有损害的作用作用作用作用例如：应用广谱抗生素后，引起正常菌群失调例如：应用广谱抗生素后，引起正常菌群失调例如：应用广谱抗生素后，引起正常菌群失调例如：应用广谱抗生素后，引起正常菌群失调而致的真菌感染而致的真菌感染而致的真菌感染而致的真菌感染（四）后效应（四）后效应（四）后效应（四）后效应（After effectAfter effect）：）：）：）：指停药后，血药浓度已降至最低有
9、效浓度以下，指停药后，血药浓度已降至最低有效浓度以下，指停药后，血药浓度已降至最低有效浓度以下，指停药后，血药浓度已降至最低有效浓度以下，但生物效应仍存在但生物效应仍存在但生物效应仍存在但生物效应仍存在如镇静催眠药、抗焦虑药引起的如镇静催眠药、抗焦虑药引起的如镇静催眠药、抗焦虑药引起的如镇静催眠药、抗焦虑药引起的“宿醉宿醉宿醉宿醉”。6 6（五）变态反应（五）变态反应（五）变态反应（五）变态反应（Allergic reactionAllergic reaction）机机机机体体体体受受受受药药药药物物物物刺刺刺刺激激激激后后后后发发发发生生生生的的的的异异异异常常常常免免免免疫疫疫疫反反反反应
10、应应应，亦亦亦亦称称称称为为为为过敏反应。过敏反应。过敏反应。过敏反应。药物变态反应的共同特点：药物变态反应的共同特点：药物变态反应的共同特点：药物变态反应的共同特点：有有有有的的的的病病病病人人人人血血血血内内内内可可可可发发发发现现现现抗抗抗抗体体体体，并并并并可可可可在在在在皮皮皮皮试试试试时时时时引引引引起起起起阳性反应；阳性反应；阳性反应；阳性反应；药药药药物物物物不不不不同同同同，但但但但症症症症状状状状相相相相同同同同，最最最最常常常常见见见见者者者者为为为为发发发发热热热热、皮皮皮皮疹疹疹疹，一一一一般般般般不不不不严严严严重重重重，但但但但也也也也可可可可引引引引起起起起过过
11、过过敏敏敏敏性性性性休休休休克克克克或或或或其其其其他严重反应；他严重反应；他严重反应；他严重反应；反反反反应应应应的的的的发发发发生生生生与与与与剂剂剂剂量量量量无无无无明明明明显显显显相相相相关关关关，常常常常用用用用量量量量或或或或极极极极少少少少量（如皮试）都可发生；量（如皮试）都可发生；量（如皮试）都可发生；量（如皮试）都可发生；病病病病人人人人出出出出现现现现该该该该药药药药的的的的变变变变态态态态反反反反应应应应前前前前常常常常有有有有与与与与该该该该药药药药的的的的接接接接触触触触史；史；史；史；过敏体质者较易发生。过敏体质者较易发生。过敏体质者较易发生。过敏体质者较易发生。7
12、 7（六）特异质反应（六）特异质反应（六）特异质反应（六）特异质反应（idosyncratic reactionidosyncratic reaction）由于个体生化机制异常所致，与遗传因素有关，由于个体生化机制异常所致，与遗传因素有关，由于个体生化机制异常所致，与遗传因素有关，由于个体生化机制异常所致，与遗传因素有关，故又称为特异性遗传性素质反应故又称为特异性遗传性素质反应故又称为特异性遗传性素质反应故又称为特异性遗传性素质反应例如：葡萄糖例如：葡萄糖例如：葡萄糖例如：葡萄糖6-6-磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（磷酸脱氢酶（G-6-PDG-6-PD）缺乏，服）缺乏，服）缺乏，服）缺乏
13、，服用呋喃坦丁、用呋喃坦丁、用呋喃坦丁、用呋喃坦丁、8-8-氨基喹啉类或磺胺药时，引起溶氨基喹啉类或磺胺药时，引起溶氨基喹啉类或磺胺药时，引起溶氨基喹啉类或磺胺药时，引起溶血反应。血反应。血反应。血反应。8 8(七七七七)药物依赖性药物依赖性药物依赖性药物依赖性(dependence):(dependence):连续使用一些作用于中枢神经系统的药物后连续使用一些作用于中枢神经系统的药物后连续使用一些作用于中枢神经系统的药物后连续使用一些作用于中枢神经系统的药物后,用药者可因获得欣快感而要求连续地使用该用药者可因获得欣快感而要求连续地使用该用药者可因获得欣快感而要求连续地使用该用药者可因获得欣快
14、感而要求连续地使用该药药药药,称为药物依赖性称为药物依赖性称为药物依赖性称为药物依赖性.依赖性仅因用药者为获得欣快感而使用称为依赖性仅因用药者为获得欣快感而使用称为依赖性仅因用药者为获得欣快感而使用称为依赖性仅因用药者为获得欣快感而使用称为精神依赖性精神依赖性精神依赖性精神依赖性(如吸烟如吸烟如吸烟如吸烟),),但一旦停药会产生严重但一旦停药会产生严重但一旦停药会产生严重但一旦停药会产生严重戒断症状者称身体依赖性戒断症状者称身体依赖性戒断症状者称身体依赖性戒断症状者称身体依赖性(如阿片、海洛因如阿片、海洛因如阿片、海洛因如阿片、海洛因)9 9（八）致癌作用（八）致癌作用（八）致癌作用（八）致癌
15、作用（carcinogenesiscarcinogenesis）：）：）：）：指有些化学药品长期使用诱发恶性肿瘤的作用，指有些化学药品长期使用诱发恶性肿瘤的作用，指有些化学药品长期使用诱发恶性肿瘤的作用，指有些化学药品长期使用诱发恶性肿瘤的作用，（九）致畸作用（九）致畸作用（九）致畸作用（九）致畸作用（teratogenesisteratogenesis）：）：）：）：指药物影响胚胎发育而形成畸胎指药物影响胚胎发育而形成畸胎指药物影响胚胎发育而形成畸胎指药物影响胚胎发育而形成畸胎畸胎的特征与药物的理化性质、孕妇用药时间和畸胎的特征与药物的理化性质、孕妇用药时间和畸胎的特征与药物的理化性质、孕妇
16、用药时间和畸胎的特征与药物的理化性质、孕妇用药时间和药物的药理作用密切相关药物的药理作用密切相关药物的药理作用密切相关药物的药理作用密切相关(十十十十)其他其他其他其他:首剂效应、停药反跳等首剂效应、停药反跳等首剂效应、停药反跳等首剂效应、停药反跳等 1010三、三、三、三、ADRADR分型：分型：分型：分型：目的：揭示引起反应药物间的相互关系，认识同类反应的共同目的：揭示引起反应药物间的相互关系，认识同类反应的共同目的：揭示引起反应药物间的相互关系，认识同类反应的共同目的：揭示引起反应药物间的相互关系，认识同类反应的共同因素，采取相似措施进行预防和治疗，并可促进药物流行病学因素，采取相似措施
17、进行预防和治疗，并可促进药物流行病学因素，采取相似措施进行预防和治疗，并可促进药物流行病学因素，采取相似措施进行预防和治疗，并可促进药物流行病学研究。研究。研究。研究。A A型型型型(量变型异常量变型异常量变型异常量变型异常)：由正常药理作用增强所致。由正常药理作用增强所致。由正常药理作用增强所致。由正常药理作用增强所致。特点：可预测，常与剂量有关，发生率高，死亡率低，停药或特点：可预测，常与剂量有关，发生率高，死亡率低，停药或特点：可预测，常与剂量有关，发生率高，死亡率低，停药或特点：可预测，常与剂量有关，发生率高，死亡率低，停药或减量后症状很快减轻或消失，如副作用、毒性作用、后效应等减量后
18、症状很快减轻或消失，如副作用、毒性作用、后效应等减量后症状很快减轻或消失，如副作用、毒性作用、后效应等减量后症状很快减轻或消失，如副作用、毒性作用、后效应等B B型型型型(质变型异常质变型异常质变型异常质变型异常)：与正常药理作用完全无关的异常反应：与正常药理作用完全无关的异常反应：与正常药理作用完全无关的异常反应：与正常药理作用完全无关的异常反应特点：难预测，发生率低，死亡率高，如过敏反应、特异质反特点：难预测，发生率低，死亡率高，如过敏反应、特异质反特点：难预测，发生率低，死亡率高，如过敏反应、特异质反特点：难预测，发生率低，死亡率高，如过敏反应、特异质反应等应等应等应等C C型：型：型：
19、型：长期用药后出现，潜伏期较长，无明确时间关系，难预测。影长期用药后出现，潜伏期较长，无明确时间关系，难预测。影长期用药后出现，潜伏期较长，无明确时间关系，难预测。影长期用药后出现，潜伏期较长，无明确时间关系，难预测。影响因素复杂，如致癌作用、致畸作用等。响因素复杂，如致癌作用、致畸作用等。响因素复杂，如致癌作用、致畸作用等。响因素复杂，如致癌作用、致畸作用等。1111四、药品不良反应的影响因素四、药品不良反应的影响因素四、药品不良反应的影响因素四、药品不良反应的影响因素(一一一一)药物方面：药物方面：药物方面：药物方面：1.1.药物质量：药物质量：药物质量：药物质量：2.2.药物制剂：药物制
20、剂：药物制剂：药物制剂：3.3.药物长期应用引起的药理作用：药物长期应用引起的药理作用：药物长期应用引起的药理作用：药物长期应用引起的药理作用：如阿霉素引起心脏毒性，如阿霉素引起心脏毒性，如阿霉素引起心脏毒性，如阿霉素引起心脏毒性，皮质激素使毛细管变性出血皮质激素使毛细管变性出血皮质激素使毛细管变性出血皮质激素使毛细管变性出血(皮肤、粘膜出现瘀皮肤、粘膜出现瘀皮肤、粘膜出现瘀皮肤、粘膜出现瘀点、瘀斑点、瘀斑点、瘀斑点、瘀斑)。1212（二）机体因素：（二）机体因素：（二）机体因素：（二）机体因素：1 1种族：种族：种族：种族：遗传多态现象（遗传多态现象（遗传多态现象（遗传多态现象（geneti
21、c polymorphismgenetic polymorphism）氧化多）氧化多）氧化多）氧化多态性、态性、态性、态性、S-S-甲基化多态性和乙酰化多态性甲基化多态性和乙酰化多态性甲基化多态性和乙酰化多态性甲基化多态性和乙酰化多态性2 2性别：性别：性别：性别：部分药物不良反应的发生率存在性别差异，如药物部分药物不良反应的发生率存在性别差异，如药物部分药物不良反应的发生率存在性别差异，如药物部分药物不良反应的发生率存在性别差异，如药物性皮炎男性皮炎男性皮炎男性皮炎男:女（女（女（女（3:23:2）；）；）；）；保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏男保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏男保泰松、氯霉素引起粒
22、细胞缺乏男保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏男:女（女（女（女（1:31:3）13133.3.年龄：年龄：年龄：年龄：小儿：小儿：小儿：小儿：老年人：老年人：老年人：老年人：4 4个体差异：个体差异：个体差异：个体差异：药效学：药效学：药效学：药效学：药动学：例如乙醇代谢，乙醇脱氢酶、乙醛脱氢药动学：例如乙醇代谢，乙醇脱氢酶、乙醛脱氢药动学：例如乙醇代谢，乙醇脱氢酶、乙醛脱氢药动学：例如乙醇代谢，乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶的活性明显存在个体差异，也存在种族差异，酶的活性明显存在个体差异，也存在种族差异，酶的活性明显存在个体差异，也存在种族差异，酶的活性明显存在个体差异，也存在种族差异，因此，就出现因此，
23、就出现因此，就出现因此，就出现“酒量酒量酒量酒量”的不同。的不同。的不同。的不同。14145 5病理状态：病理状态：病理状态：病理状态：药效学：机体功能状态的改变会明显影响药物的药效学：机体功能状态的改变会明显影响药物的药效学：机体功能状态的改变会明显影响药物的药效学：机体功能状态的改变会明显影响药物的敏感性，敏感性，敏感性，敏感性，如巴比妥类药物中毒时，能耐受较高剂量的中枢如巴比妥类药物中毒时，能耐受较高剂量的中枢如巴比妥类药物中毒时，能耐受较高剂量的中枢如巴比妥类药物中毒时，能耐受较高剂量的中枢兴奋药，暴发性痢疾时能耐受较高剂量的阿托品兴奋药，暴发性痢疾时能耐受较高剂量的阿托品兴奋药，暴发
24、性痢疾时能耐受较高剂量的阿托品兴奋药，暴发性痢疾时能耐受较高剂量的阿托品药动学药动学药动学药动学:（1 1）胃肠道疾病）胃肠道疾病）胃肠道疾病）胃肠道疾病:影响药物的吸收；影响药物的吸收；影响药物的吸收；影响药物的吸收；（2 2）心血管疾病：可影响药物吸收、分布、代谢）心血管疾病：可影响药物吸收、分布、代谢）心血管疾病：可影响药物吸收、分布、代谢）心血管疾病：可影响药物吸收、分布、代谢和排泄；和排泄；和排泄；和排泄；（3 3）肝脏损害）肝脏损害）肝脏损害）肝脏损害:可影响药物的活化或代谢消除；可影响药物的活化或代谢消除；可影响药物的活化或代谢消除；可影响药物的活化或代谢消除；（4 4）肾功能损
25、害）肾功能损害）肾功能损害）肾功能损害:肾功能不全时，有些药物排泄肾功能不全时，有些药物排泄肾功能不全时，有些药物排泄肾功能不全时，有些药物排泄明显减慢、半衰期延长明显减慢、半衰期延长明显减慢、半衰期延长明显减慢、半衰期延长1515(三三三三)用药方面用药方面用药方面用药方面:1.1.药物相互作用药物相互作用药物相互作用药物相互作用(Drug interaction)(Drug interaction)是指并用或先是指并用或先是指并用或先是指并用或先后应用两种以上药物后应用两种以上药物后应用两种以上药物后应用两种以上药物,在体内发生药效或毒性的变在体内发生药效或毒性的变在体内发生药效或毒性的变
26、在体内发生药效或毒性的变化化化化.用药种类越多用药种类越多用药种类越多用药种类越多,不良反应发生率越高不良反应发生率越高不良反应发生率越高不良反应发生率越高.因为因为因为因为(1)(1)各药均有本身的不良反应存在，可相加；各药均有本身的不良反应存在，可相加；各药均有本身的不良反应存在，可相加；各药均有本身的不良反应存在，可相加；(2)(2)药物间存在相互作用药物间存在相互作用药物间存在相互作用药物间存在相互作用药效学：例如使用排钾利尿药、糖皮质激素的患药效学：例如使用排钾利尿药、糖皮质激素的患药效学：例如使用排钾利尿药、糖皮质激素的患药效学：例如使用排钾利尿药、糖皮质激素的患者血钾水平偏低，心
27、脏对洋地黄类药物更敏感，者血钾水平偏低，心脏对洋地黄类药物更敏感，者血钾水平偏低，心脏对洋地黄类药物更敏感，者血钾水平偏低，心脏对洋地黄类药物更敏感，易引起心率失常；又如癫痫病人用抗癫痫药物预易引起心率失常；又如癫痫病人用抗癫痫药物预易引起心率失常；又如癫痫病人用抗癫痫药物预易引起心率失常；又如癫痫病人用抗癫痫药物预防发作期间，因利血平可降低惊厥阀，若同用，防发作期间，因利血平可降低惊厥阀，若同用，防发作期间，因利血平可降低惊厥阀，若同用，防发作期间，因利血平可降低惊厥阀，若同用，易使癫痫发作。易使癫痫发作。易使癫痫发作。易使癫痫发作。药动学：药动学：药动学：药动学：是体内药物相互作用引起不良
28、反应的主是体内药物相互作用引起不良反应的主是体内药物相互作用引起不良反应的主是体内药物相互作用引起不良反应的主要类型要类型要类型要类型1616抑制肝药酶的药物与其他需要肝药酶代谢的药物抑制肝药酶的药物与其他需要肝药酶代谢的药物抑制肝药酶的药物与其他需要肝药酶代谢的药物抑制肝药酶的药物与其他需要肝药酶代谢的药物伍用时，就会出现毒性反应；例如大环内酯类抗伍用时，就会出现毒性反应；例如大环内酯类抗伍用时，就会出现毒性反应；例如大环内酯类抗伍用时，就会出现毒性反应；例如大环内酯类抗生素可抑制生素可抑制生素可抑制生素可抑制cyp1A2cyp1A2活性，当与茶碱类平喘药联活性，当与茶碱类平喘药联活性，当与
29、茶碱类平喘药联活性，当与茶碱类平喘药联用时，在常用量下出现茶碱中毒；有些大环内酯用时，在常用量下出现茶碱中毒；有些大环内酯用时，在常用量下出现茶碱中毒；有些大环内酯用时，在常用量下出现茶碱中毒；有些大环内酯类药、抗真菌药及葡萄柚汁可抑制类药、抗真菌药及葡萄柚汁可抑制类药、抗真菌药及葡萄柚汁可抑制类药、抗真菌药及葡萄柚汁可抑制cyp3A4cyp3A4，当，当，当，当与阿司咪唑、特非那定、西沙必利等合用时，可与阿司咪唑、特非那定、西沙必利等合用时，可与阿司咪唑、特非那定、西沙必利等合用时，可与阿司咪唑、特非那定、西沙必利等合用时，可引起心电图引起心电图引起心电图引起心电图QTQT间期延长，严重者可
30、引起尖端扭间期延长，严重者可引起尖端扭间期延长，严重者可引起尖端扭间期延长，严重者可引起尖端扭转型心动过速而死亡。转型心动过速而死亡。转型心动过速而死亡。转型心动过速而死亡。2 2误用、滥用。误用、滥用。误用、滥用。误用、滥用。(不属不良反应范围不属不良反应范围不属不良反应范围不属不良反应范围)3 3给药途径、剂量及疗程不够恰当（部分不属给药途径、剂量及疗程不够恰当（部分不属给药途径、剂量及疗程不够恰当（部分不属给药途径、剂量及疗程不够恰当（部分不属不良反应范围）。不良反应范围）。不良反应范围）。不良反应范围）。1717第二节第二节 药品不良反应的推断方法药品不良反应的推断方法药品不良反应个案
31、的确定主要从临床观察药品不良反应个案的确定主要从临床观察获得的资料进行分析获得的资料进行分析罕见药品不良反应的整体评价采用流行病罕见药品不良反应的整体评价采用流行病学分析方法研究。学分析方法研究。1818一、临床观察、判断一、临床观察、判断(一一)国家药品不良反应监测中心推荐方法：国家药品不良反应监测中心推荐方法：肯定肯定肯定肯定 很可能很可能很可能很可能 可能可能可能可能 可疑可疑可疑可疑 不可能不可能不可能不可能与用药有合理的时间顺序与用药有合理的时间顺序与用药有合理的时间顺序与用药有合理的时间顺序 +-+-已知的药物反应类型已知的药物反应类型已知的药物反应类型已知的药物反应类型 +-+-
32、停药后反应减轻或消失停药后反应减轻或消失停药后反应减轻或消失停药后反应减轻或消失 +-+-再次给药后反应反复出现再次给药后反应反复出现再次给药后反应反复出现再次给药后反应反复出现 +？-无法用疾病、合用药等解释无法用疾病、合用药等解释无法用疾病、合用药等解释无法用疾病、合用药等解释+-+-说明：说明：说明：说明：+表示肯定；表示肯定；表示肯定；表示肯定；-表示否定；表示否定；表示否定；表示否定；表示难以肯定或否定；表示难以肯定或否定；表示难以肯定或否定；表示难以肯定或否定；？表示情况不明；？表示情况不明；？表示情况不明；？表示情况不明；肯定肯定肯定肯定+很可能很可能很可能很可能+可能可能可能可
33、能=不良反应不良反应不良反应不良反应1919(二二二二)Naranjo)Naranjo推荐的方法推荐的方法推荐的方法推荐的方法 项目项目项目项目 是是是是 否否否否1 1此反应在过去有无结论性的报告此反应在过去有无结论性的报告此反应在过去有无结论性的报告此反应在过去有无结论性的报告 +1 0+1 02 2此反应是否在用该药后发生此反应是否在用该药后发生此反应是否在用该药后发生此反应是否在用该药后发生 +2 -1+2 -13 3停药后或给拮抗药后反应是否减轻停药后或给拮抗药后反应是否减轻停药后或给拮抗药后反应是否减轻停药后或给拮抗药后反应是否减轻 +1 0+1 04 4再给药后反应是否又出现再给
34、药后反应是否又出现再给药后反应是否又出现再给药后反应是否又出现 +2 -1+2 -15 5其它的原因也可引起该反应其它的原因也可引起该反应其它的原因也可引起该反应其它的原因也可引起该反应 -1 +2-1 +26 6给安慰剂后该反应是否出现给安慰剂后该反应是否出现给安慰剂后该反应是否出现给安慰剂后该反应是否出现 -1 +1-1 +17 7在体液内是否有引起毒性的药浓度在体液内是否有引起毒性的药浓度在体液内是否有引起毒性的药浓度在体液内是否有引起毒性的药浓度 +1 0+1 08 8药物剂量的增减是否反应也增减药物剂量的增减是否反应也增减药物剂量的增减是否反应也增减药物剂量的增减是否反应也增减 +1
35、 0+1 09 9病人过去暴露此类药是否有类似反应病人过去暴露此类药是否有类似反应病人过去暴露此类药是否有类似反应病人过去暴露此类药是否有类似反应 +1 0+1 01010不良反应是否由客观的证据确定不良反应是否由客观的证据确定不良反应是否由客观的证据确定不良反应是否由客观的证据确定 +1 0+1 0得分得分得分得分 9 9为肯定；为肯定；为肯定；为肯定；5 58 8为很可能；为很可能；为很可能；为很可能；1 14 4为可能；为可能；为可能；为可能；为可疑为可疑为可疑为可疑或无关。或无关。或无关。或无关。2020二、相关分析二、相关分析二、相关分析二、相关分析 反应停销量与海豚畸形的关系反应停
36、销量与海豚畸形的关系反应停销量与海豚畸形的关系反应停销量与海豚畸形的关系 国家国家国家国家 销量（销量（销量（销量（KgKg）畸形例数畸形例数畸形例数畸形例数 西德西德西德西德 30099 500030099 5000英国英国英国英国 5769 3495769 349比利时比利时比利时比利时 258 26258 26奥地利奥地利奥地利奥地利 207 8207 8荷兰荷兰荷兰荷兰 140 25140 25挪威挪威挪威挪威 60 1160 11葡萄牙葡萄牙葡萄牙葡萄牙 37 237 2相关分析结果显示两者之间存在相关关系，相关系数达相关分析结果显示两者之间存在相关关系，相关系数达相关分析结果显示两
37、者之间存在相关关系，相关系数达相关分析结果显示两者之间存在相关关系，相关系数达0.990.99。2121三、三、三、三、PoissonPoisson分布分布分布分布 当不良反应发生率很低当不良反应发生率很低当不良反应发生率很低当不良反应发生率很低 ，接近于，接近于，接近于，接近于0 0时，比如时，比如时，比如时，比如0.011/10001/1000；H1 :H1 :1/10001/1000；按以上检验假设，按以上检验假设，8080人注射疫苗后发生该反应的均数：人注射疫苗后发生该反应的均数：=n=n=80=80 1/1000=0.081/1000=0.082.2.按按PoissonPoisson
38、分析公式分析公式 3.3.计算计算P P值：发生值：发生2 2例或更多例数的概率之和为例或更多例数的概率之和为 P=(2)=1-P(0)-P(1)=1-0.9231-0.0738=0.0031P=(2)=1-P(0)-P(1)=1-0.9231-0.0738=0.00314.4.判断结果：判断结果：8080例中发生例中发生 2 2例的概率例的概率P(2)0.01,P(2)1OR1，危险因素；，危险因素；，危险因素；，危险因素；OR1OR1，保护因素，保护因素，保护因素，保护因素2525例例例例2 2，19701970年年年年HerbertHerbert医生发现，医生发现，医生发现，医生发现，1
39、966-19691966-1969年年年年的的的的4 4年间该地就有年间该地就有年间该地就有年间该地就有8 8例例例例15-2215-22岁的女青年患阴道腺岁的女青年患阴道腺岁的女青年患阴道腺岁的女青年患阴道腺癌是一种罕见的癌瘤，当地资料显示：阴道癌癌是一种罕见的癌瘤，当地资料显示：阴道癌癌是一种罕见的癌瘤，当地资料显示：阴道癌癌是一种罕见的癌瘤，当地资料显示：阴道癌占女性生殖系统癌的占女性生殖系统癌的占女性生殖系统癌的占女性生殖系统癌的2%2%，而腺癌又仅占其中，而腺癌又仅占其中，而腺癌又仅占其中，而腺癌又仅占其中5%-10%5%-10%，发生年龄多在，发生年龄多在，发生年龄多在，发生年龄多
40、在5050岁以上，常见为鳞状岁以上，常见为鳞状岁以上，常见为鳞状岁以上，常见为鳞状上皮细胞癌。上皮细胞癌。上皮细胞癌。上皮细胞癌。HerbertHerbert医生从这些阴道腺癌突然医生从这些阴道腺癌突然医生从这些阴道腺癌突然医生从这些阴道腺癌突然呈现时间和地区的高度聚集性及发病年龄早的呈现时间和地区的高度聚集性及发病年龄早的呈现时间和地区的高度聚集性及发病年龄早的呈现时间和地区的高度聚集性及发病年龄早的现象中，考虑有可能有另一种致癌物质存在，现象中，考虑有可能有另一种致癌物质存在，现象中，考虑有可能有另一种致癌物质存在，现象中，考虑有可能有另一种致癌物质存在，于是对病因提出下列于是对病因提出下
41、列于是对病因提出下列于是对病因提出下列4 4种假说种假说种假说种假说:是否由局部刺激引起癌变？是否由局部刺激引起癌变？是否由局部刺激引起癌变？是否由局部刺激引起癌变？是否与服用避孕药有关？是否与服用避孕药有关？是否与服用避孕药有关？是否与服用避孕药有关？是否与病人胎儿发育期或生长过程的某些因素有是否与病人胎儿发育期或生长过程的某些因素有是否与病人胎儿发育期或生长过程的某些因素有是否与病人胎儿发育期或生长过程的某些因素有关？关？关？关？是否与母亲的情况（如疾病史、生活习性、孕期是否与母亲的情况（如疾病史、生活习性、孕期是否与母亲的情况（如疾病史、生活习性、孕期是否与母亲的情况（如疾病史、生活习性
42、、孕期情况、分娩情况等因素）有关？情况、分娩情况等因素）有关？情况、分娩情况等因素）有关？情况、分娩情况等因素）有关？2626其母怀孕初期服药史其母怀孕初期服药史其母怀孕初期服药史其母怀孕初期服药史 病例组病例组病例组病例组 对照组对照组对照组对照组服用己烯雌酚服用己烯雌酚服用己烯雌酚服用己烯雌酚 7(a)0(b)7(a)0(b)未服用己烯雌酚未服用己烯雌酚未服用己烯雌酚未服用己烯雌酚 1(C)32(d)1(C)32(d)代入上公式代入上公式代入上公式代入上公式:OR:ORad/bcad/bc（因（因（因（因b b0 0，各加，各加，各加，各加1 1）OROR(8*33)(8*33)（2*12
43、*1）132132认为使用雌激素与疾病间的关系是因果关系。认为使用雌激素与疾病间的关系是因果关系。认为使用雌激素与疾病间的关系是因果关系。认为使用雌激素与疾病间的关系是因果关系。2727五、队列研究（五、队列研究（五、队列研究（五、队列研究（cohort studycohort study）按用药与否将某观察对象分为用药组和对照组，按用药与否将某观察对象分为用药组和对照组，按用药与否将某观察对象分为用药组和对照组，按用药与否将某观察对象分为用药组和对照组，观察一段时间，比较两组间的不良事件发生率。观察一段时间，比较两组间的不良事件发生率。观察一段时间，比较两组间的不良事件发生率。观察一段时间，
44、比较两组间的不良事件发生率。是是是是“由因至果由因至果由因至果由因至果”的前瞻性研究，论证强度较高。的前瞻性研究，论证强度较高。的前瞻性研究，论证强度较高。的前瞻性研究，论证强度较高。用药组用药组用药组用药组有不良事件有不良事件有不良事件有不良事件a a，无，无，无，无b b对照组对照组对照组对照组有不良事件有不良事件有不良事件有不良事件c c，无，无，无，无d d可以计算相对危险性：可以计算相对危险性：可以计算相对危险性：可以计算相对危险性：2828反应停与海豚式畸胎的队列研究结果反应停与海豚式畸胎的队列研究结果反应停与海豚式畸胎的队列研究结果反应停与海豚式畸胎的队列研究结果 胎儿数胎儿数胎
45、儿数胎儿数 畸胎数畸胎数畸胎数畸胎数 畸胎率畸胎率畸胎率畸胎率 反应停组反应停组反应停组反应停组 24 10 42.00%24 10 42.00%对照组对照组对照组对照组 21485 51 0.24%21485 51 0.24%RR=40.00/0.24=175RR=40.00/0.24=175说明服药组畸胎率是对照组的说明服药组畸胎率是对照组的说明服药组畸胎率是对照组的说明服药组畸胎率是对照组的175175倍倍倍倍AR(attributable risk)=42.00%-0.24%=41.76%AR(attributable risk)=42.00%-0.24%=41.76%说明反应停所致的畸胎率为说明反应停所致的畸胎率为说明反应停所致的畸胎率为说明反应停所致的畸胎率为41.76%41.76%AR%=(42.00-0.24)/42.00AR%=(42.00-0.24)/42.00 100%=99.43%100%=99.43%说明服用反应停后出现的畸胎中，有说明服用反应停后出现的畸胎中，有说明服用反应停后出现的畸胎中，有说明服用反应停后出现的畸胎中，有99.43%99.43%是由是由是由是由于反应停所致于反应停所致于反应停所致于反应停所致2929