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1、新药研发过程及项目管理新药研发过程及项目管理正大天晴 顾红梅1.提纲一、研发流程及项目管理二、药学研究及管理原料药研究制剂研究质量研究三、正大天晴研发管理制度简介2.新药研发流程新药研发流程临床前研究(GLP)临床研究(GCP)工业化生产(GMP)申报临床申报生产两报两批两报两批以以化学药化学药为例为例3.项目启动合成路线确立制备粗品、小试样品和精制品实验室放大车间放大申报临床批临床申报生产处方工艺研究车间放大申报临床批临床临床试验申报生产批生产批生产处方工艺研究小试样品试制车间放大申报临床批临床生产临床样品申报生产项目启动合成路线确立制备粗品、小试样品和精制品实验室放大生产临床样品用原料药制
2、剂研发制剂研发原料药研发原料药研发全过程：全过程：质量研究质量研究4.研发项目管理研发项目管理5.药物研究院药物研究院南京研究所南京研究所连云港研究所连云港研究所质量管理部项目发展部化学部制剂部分析部中药室新药筛选室生物药物室化学1部化学2部分析部制剂部共建实验室博士后工作站植化室生化室注册事务部医学事务部药理事务部科研管理办公室组织机构组织机构吸入送药中心氘代药物中心6.立项调研立项调研该课题产品的主要特点、技术创新点、国内外专利情况，市场需求状况、竞争产品情况、是否存在商业机会。该课题产品的经济费用预测。包括：生产制造成本、能源消耗、环保情况、未来定价及预期盈利情况。本公司对该产品生产的适
3、应情况。如：生产能力是否适应、技术能力能否达到等。该课题投入开发的时间，包括分阶段时间及费用开支等。整理立项报告（研发中心、市场部、知识产权部）批准立项7.课题组成立课题组成立课题组成员组成及分工课题协调人:原料+制剂课题负责人：原料或制剂课题成员，包括：工艺研究、质量研究、中试研究、药理毒理监查、临床监查等等课题组成员备案8.课题协调人工作职责建立并逐步完善课题小组制订研发计划 组织实施：直到生产上市，至少6批全过程监督管理合作开发课题，与合作单位联系沟通：资料交接、工艺交接、样品交接、质量研究方法转移等等。研发计划及实施研发计划及实施9.课题组成立，制订研究计划着手准备申报资料质量标准形成
4、初稿申报资料基本成型申报资料最终定稿（召开全体会议）收到补充资料通知课题遇到问题课题组会议课题组会议10.季度任务目标管理季度任务目标管理课题组制订季度计划 部室负责人汇总 批准计划 个人制订计划总结本季度工作自我总结评价部室主管评价激励制度：弹性业绩考核11.技术资料的审查技术资料的审查课题组成员部室负责人原料/制剂负责人总协调人注册事务部：形式审查质量管理部：技术总监12.原料药研究原料药研究13.原料药研究内容工艺开发中试放大工艺验证质量研究及质量控制14.工艺开发路线设计查阅文献，确定拟开发原料药的名称和化学结构；对文献报道的各种合成路线的优缺点进行分析、比较，设计或选择合成路线，要求
5、避开专利、成本可控、操作简易、便于工业化。15.工艺参数研究以提高收率和纯度、简化操作和便于工业化生产、稳定工艺为目的。结合TLC或HPLC、GC等监控手段，对包括反应溶剂、试剂、催化剂、投料比、温度、压力、时间等进行优化；对工艺参数优化结果按步骤列表总结，比较内容包括选择溶剂、试剂、反应温度、时间、收率、纯度、残留杂质情况等。16.打通合成路线参考文献方法，通过化学反应、纯化分离等手段，按照设计路线得到各步中间体和终产品；通过质谱、核磁等手段对各步骤中间体和成品进行结构鉴定。以鉴定的结果是否和目标化合物相符为标志，确认路线是否打通；根据打通路线的初步工艺参数研究结果，设计工艺优化方案。中试放
6、大17.过程控制和杂质谱分析在工艺参数研究过程中，结合分析检测人员的杂质追踪结果，从起始原料开始逐步分析杂质谱，建立和完善过程控制；杂质谱分析：反映从起始原料至中间体直至成品的杂质衍化和去除途径，包括降解杂质的分析；过程控制：应包括原辅料质量控制、工艺参数控制、设备操作控制、反应过程监控、后处理监控、中间体质量控制、粗品质量控制、成品质量控制。质量研究与质量控制18.杂质制备在申报路线基本确立后，基于杂质谱分析结果，制备杂质谱列表中所列杂质。成品中实际检出杂质或主要降解杂质，应优先制备；杂质制备的基本方法：化学反应制备、分离纯化制备、破坏分离纯化制备。19.盐、晶型和粒度研究1.1类新药需对成
7、药的盐进行研究，根据生物利用度研究结果，确定拟开发的盐。对药物的多晶现象进行研究，并和原研上市晶型进行对比，对拟定开发晶型的稳定性进行研究。口服难溶性固体制剂，尤须关注。根据制剂处方要求，对粒度进行控制；晶型的主要影响因素包括：纯度、溶剂、温度、搅拌。需找到最佳的工艺结合点，稳定制备所需晶型；粒径：会影响原料药的均匀度，一般应为分散的粉末。根据制剂处方工艺的需要，有时需要进一步加工成具体粒度。20.样品检验和杂质追踪：样品首次送检送检人员需提供反应物料平衡方程式，分析人员根据反应物料平衡方程式开发分析方法；送检人员需提供样品的溶解性、酸碱中的稳定性等基本信息，分析人员需对样品的待测溶液稳定性进
8、行初步研究。起始原料外购起始原料，需提供检验报告、制备路线、中间体和粗品，以便于分析人员开发分析方法。21.杂质追踪基本确立申报路线后，工艺人员需按步骤提供反应原料、反应液、粗品、精制品、精制母液供分析，以确定工艺过程的杂质衍化和去除途径，并列表总结。对单杂大于0.5%，并在下步发生转化的杂质，必须解析其结构，推测并验证转化途径。杂质限度研究按步骤对杂质限度进行研究，至少提供一批限度以下的样品进行工艺研究，以提供限度制定依据。22.样品制备和使用：精制工艺终产品不仅有关物质要求合格，同时含量、溶剂残留、晶型、炽灼残渣、干燥失重、重金属等均要求合格。需合理设计精制工艺流程，一般包括溶解、吸附、过
9、滤、结晶、干燥、粉碎等步骤。应明晰每一环节所去除的杂质种类或目的。终产品的精制原则：通过合理设计，有效去除各种杂质，获取符合药用要求的终产品。23.样品制备按拟定申报路线和工艺制备样品样品检验样品使用前，必须经过HPLC、GC等检验，关键质量指标合格后方可交给有关部门使用。样品统计需按项目分类列表统计样品信息，包括批号、批量、检验报告、使用量、剩余量、使用部门、使用日期等信息。24.工艺验证工艺验证制订工艺规程设计工艺验证方案连续生产三批25.制剂研究制剂研究26.处方开发过程处方开发过程按药物性状分固体制剂液体制剂气雾剂半固体制剂按给药途径分口服注射外用以口服固体制剂以口服固体制剂(仿制仿制
10、)为例为例27.选择剂型：原料药基本性质：化学名称结构式分子式分子量性状、引湿性、生物药剂学分类.用量（规格）晶型溶解度：不同PH粒度稳定性辅料相容性28.处方工艺开发辅料筛选：粘合剂、崩解剂、增溶剂、润滑剂、包衣成分型号、用量粉体学性质比较：休止角、堆密度、振实密度、压缩指数、豪斯比、可压性、中间体含量均匀度溶出度比较：溶出曲线29.初步确定处方、制法实验室样品与参比制剂溶出曲线相似度比较处方工艺再调整溶出曲线再比较：相似因子高于50，差异因子低于15。确定工艺30.中试工艺中试工艺中试放大制备多批次比较（与参比制剂）有关物质溶出度含量杂质谱溶出曲线：四种溶出介质31.对原辅料的要求保存好发
11、票复印件；供应商审计报告，注册证；质量标准，或进口注册标准；批号、厂家检验报告自检，自检报告；领发料做好记录32.直接接触药品的包装材料直接接触药品的包装材料保存好发票复印件；供应商审计报告，注册证；质量标准，或进口注册标准；批号、厂家检验报告自检，自检报告；领发料做好记录33.仪器设备仪器设备设备和仪器，专人管理，运行状况良好；使用时做好记录34.成品储存及使用成品储存及使用成品仓库，储存条件，需经过稳定性考察做好成品入库及使用记录，批号、规格、入库数量、领用量、剩余量。包装材料、包装规格与将来市售规格一致35.参比制剂参比制剂保存好发票复印件；内、外包装完整；参比制剂的数量满足实验需求；参
12、比制剂的批号、规格、生产厂家等信息及时记录保存好参比制剂说明书36.稳定性试验稳定性试验设计试验方案：试验温度，湿度，考察时间，取样点，取样数量，考察指标等检查恒温恒湿箱的温度及湿度是否符合要求，是否有报警系统；样品放置前做好稳定性试验记录：样品批号、试验时间、仪器设备、检测数据等；试验过程中，保存照片、图谱信息；做好留取样记录；37.质量研究38.原料质量研究过程原料质量研究过程项目启动交流和查阅文献，初步了解原料晶型、杂质等相关情况试验材料准备合成路线确立初步摸索检测条件：HPLC 、GC起始原料、中间体、杂质的跟踪、鉴定、纯度等。39.制备粗品、小试样品和精制品优化检测条件，参与过程跟踪
13、、鉴定、纯度；确定晶型和其它理化性质；初步研究物料、中间体、粗品，成品杂质谱；初步影响因素试验，了解稳定性和降解杂质。制剂：进行处方开发（研究内容略）原料质量研究过程原料质量研究过程40.实验室放大再优化检测条件，检测样品，需符合要求；初步稳定性试验，预判稳定性情况符合预期。进一步研究杂质谱；拟定物料、中间体、成品、对照品标准。制剂：进行中试处方开发（研究内容略）。原料、制剂质量研究过程原料、制剂质量研究过程41.车间放大检测物料、中间体和成品；根据测定结果充分分析，进一步完善相关质量标准。选择连续放大三批进行稳定性试验。制剂：进行工业化生产工艺开发，确定生产工艺参数，进行稳定性试验。（研究内
14、容略）42.申报临床完善试验和质控项目，总结申报资料，经研究院内部规范流程审核后申报；部分项目申报后可能有补充试验。批准临床/生产临床样品用原料药配合检验中心检验和结果分析。43.申报生产根据临床批件相关要求，结合临床样品，报产样品的质量情况，稳定性试验情况，查阅最新文献，补充和完善相关质量研究试验。重新完善标准，总结报产资料；与检验中心进行方法转移；与生产车间、技术部门合作完成工艺验证现场考核后配合省所标准复核和样品检验。44.质量研究基本要求质量研究基本要求及时做好记录：完整、规范；仪器：按规定定期校验，电子图谱保存好，定期备份，做好使用记录；对照品：统一管理，并按照规定条件储存；标准溶液
15、和试液按期标化；做好取用记录；方法学验证：要求完整、规范。45.正大天晴研发管理制度正大天晴研发管理制度46.管理制度分类管理制度分类类类 别别代号代号类别类别代号代号综合管理类综合管理类ADM实验仪器类实验仪器类EQM动物管理类动物管理类ANT人员管理类人员管理类HRM档案管理类档案管理类ARC健康、安全和环保健康、安全和环保HSE计算机技术和软件验证计算机技术和软件验证CSV实验方法及工作流程类实验方法及工作流程类MET实验记录、原始数据处理和计算实验记录、原始数据处理和计算DAT样品安全和监管样品安全和监管SAM47.综合管理类 ADMSOP的制订、审核、管理实验室安全卫生管理物料采购管
16、理合同管理固定资产管理.48.档案管理 ARC档案管理部门职责档案管理办法电子档案管理49.实验记录、表格编号和计算DAT 实验记录本的领取和管理检验报告书管理常规计算公式异常数据的判别和处理数学修约规则.50.人员管理HRM新进员工实习制度培训管理健康档案管理人员档案管理入职离职管理51.健康、安全、环保HSE职业健康与安全环保危险化学品安全管理实验室废弃物的处理52.实验仪器类EQM 仪器标准操作规程SOP 设备标准操作规程SOP附：SOP图片53.54.实验方法及工作流程类实验方法及工作流程类MET原始记录的填写、修改与原始数据处理原则标准品与对照品的管理仪器校准与检定的管理药品注册工作程序药代动力学实验方案的制订.55.上市药品：上市药品：“安全、有效安全、有效”，安全至上！，安全至上！研发工作：研发工作：“有序、整洁”，质量唯一！56.谢谢聆听！谢谢聆听！57.