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1、已经有国家标准化学药品研究技术指导标准（第二稿初稿）1目录一、序言 2二、已经有国家标准药品研究基础标准 2（一）安全、有效和质量可控标准 2（二）等同性标准 3（三）仿品种而不是仿标准标准5三、质量控制研究7（一）制备工艺研究 8（二）结构确证研究 9（三）制剂处方筛选及工艺研究 10（四）质量研究和质量标准 13（五）稳定性研究 18四、安全性、有效性研究 20（一）口服给药制剂 22（二）注射给药制剂 25（三）局部给药制剂 27五、参考文件29六、已经有国家标准化学药品研究技术指导标准起草说明30七、著者352一、序言依据药品注册管理措施（试行），已经有国家标准药品申请是指境内注册申请
2、人提出生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准药品注册申请。中国已经颁布化学药品研究技术指导标准，涵盖了已经有国家标准药品研究通常性技术要求。本指导标准在此基础上，结合中国已经有国家标准药品研制现实状况，针对其不一样于新药特点，较为系统地提出了已经有国家标准药品研究过程中相关安全性、有效性和质量控制研究一般性标准，并关键叙述了在已经有国家标准药品研制中相关技术要求之间内在联络及其科学内涵，意在指导注册申请人在研制已经有国家标准药品时，能够科学、合理地利用已经有化学药品研究技术指导标准，达成研究系统性、科学性要求。本指导标准适适用于已经有国家标准药品申请中化学药品。在已经有国家标准药品研发和评
3、价中，需要在本标准指导下，以科学性为根本，对具体问题作具体分析。二、已经有国家标准药品研究基础标准在已经有国家标准药品研究中应注意遵照以下标准，以确保研究科学性。（一） 安全、有效和质量可控标准不管创新药还是已经有国家标准药品，对其安全性、有效性和质量可3控性要求是一致，研发根本标准全部是要围绕安全、有效和质量可控进行充足研究。而已经有国家标准药品研究有别于创新药之处于于，能够利用已上市产品可取得资料，所以有可能降低对应部分研究工作。假如研制已经有国家标准药品和已上市产品药学基础相同，即原料药合成路线、工艺条件和所用原材料、试剂和溶剂起源、规格等均一致；制剂处方工艺相同，包含其中所用原料药、辅
4、料起源、规格等一致；并经验证研制产品和已上市产品质量一致、生物等效，则研制产品能够桥接已上市产品安全性、有效性和质量控制信息。对于原料药合成工艺、制剂处方工艺等和已上市产品不完全一致情况，因为其中部分差异可能造成药品安全性、有效性和质量控制方面不一样，应经过必需研究工作对产品质量和安全性、有效性进行验证以后，才能采取已上市产品安全性、有效性和质量控制信息。在进行已经有国家标准药品研制中，首先应经过系统质量控制研究验证现有国家药品标准是否适适用于研制产品，必需时应针对研制品种本身特点，确定个性化注册标准以愈加好地控制产品质量；在有效性方面，应证实研制产品和已上市产品生物等效；同时，在相关安全性质
5、量指标上，研制产品应不低于已上市产品，对于研制产品和已上市产品之间存在药学方面差异需要分析和/或验证是否会带来新安全性问题。（二） 等同性标准已上市产品安全性、有效性已经得验证，其安全性、有效性和质4量控制指标之间联络也较为明晰。所以，已上市产品是研制已经有国家标准药品关键参考。在研究思绪上，首先要求证研制产品和已上市产品在质量上“一致性”或“等同性”，在此基础上再进行必需安全性和有效性研究和验证。假如研制产品在原料药制备工艺、制剂处方工艺等方面均和已上市产品一致、各项质量指标尤其是相关产品安全性和有效性质量指标均达成已上市产品质量要求，能够提醒研制产品和已上市产品“质量一致”。假如研制产品原
6、料药合成工艺、制剂处方工艺等和已上市产品不完全一致，但存在差异不至于造成产品质量发生显著改变，同时也不会造成安全性、有效性不一样，仅可能造成质量控制项目及其程度等改变，能够提醒研制产品和已上市产品“质量等同”。在已经有国家药品标准品种研发中，研制产品和已上市产品质量“一致”或“等同”是前提，基于这一前提能够估计研制产品和已上市产品在临床诊疗学上一致性，口服固体制剂等通常能够用人体生物等效性试验进行验证，注射剂等通常能够免去临床验证；假如难以判定研制产品和已上市产品质量“一致”或“等同”，需要审慎分析对药品安全性和有效性影响，必需时应进行全方面安全性和有效性研究，证实研制产品安全性不低于已上市产
7、品、疗效和已上市产品相当。对比研究是证实研制产品和已上市产品质量“一致性”或“等同性”关键研究方法。对于产品质量“一致性”或“等同性”判定要基于对质量控制研究各个方面系统地、综合地比较和评价，而不是基于部5分质量指标简单对比。在安全性、有效性验证中，通常也需要采取对比研究方法。不仅在生物等效性试验中需要采取已上市产品作为参比制剂；安全性研究中有时也需要和已上市产品进行对比，比如，在局部给药毒性试验中采取已上市产品作为对照药，能够帮助分析出现阳性结果。因为研制产品安全性、有效性和质量可控性信息关键起源于已上市产品，对比研究中参比制剂选择需要慎重，选择产品质量很好、研究基础和临床应用基础较为可靠已
8、上市产品作为参比制剂对于确保研制产品安全、有效和质量可控含相关键意义。基于已上市产品研究基础和临床应用基础有所不一样，在选择参比制剂时通常遵照以下标准：如原发厂家生产制剂已在中国上市，通常首选原发厂产品作为参比制剂；如不能取得原发厂产品，能够考虑选择研究基础很好、临床应用较为广泛非原发厂产品作为参比制剂；也能够对不一样厂家生产同品种产品进行质量对比，优选质量很好产品作为参比制剂。（三） 仿品种而不是仿标准标准已经有国家标准药品研究目标是要达成和已上市产品临床诊疗学上一致性，即研制产品疗效和已上市产品相当、安全性不低于已上市产品。不一样生产单位实现这一目标药学基础可能不一样，即可能会采取不一样原
9、料药制备工艺、制剂处方工艺，这可能造成产品质量控制方法不一样。所以，在已经有国家标准药品研究中，不能机械地套用已经有国家标准，需要遵照“仿品种而不是仿标准标准”，即在已经有国家标准药品研制中，在达成研制产品和已上市产品临床诊疗学一致前提下，6针对具体品种能够采取不一样质量标准控制产品质量。国家药品标准中收载已上市产品质量控制项目、检测方法和程度等信息能够作为已经有国家标准药品质量控制研究基础。不过研究时应注意以下诸方面问题，以依据研制产品本身特点有针对性地进行质量控制研究，必需时在现有国家标准基础上自行确定注册标准。其一，研制产品和已上市同品种在原料药制备工艺、制剂处方工艺等方面可能不完全一致
10、，所以在质量控制项目、检测方法和程度等方面，已经有国家药品标准可能不完全适适用于所研制产品。其二，药品质量控制需要过程控制和终点控制相互结合。因为不同生产单位在药品生产过程中，对产品质量过程控制方法不一样，所以可能需要调整药品质量标准项目设置、检测方法和程度等。其三，部分国家药品标准，比如中国药典等，关键是针对同一品种不一样生产企业产品质量控制共性问题，未能兼顾各个产品个性。对于所研制产品中和安全性、有效性亲密相关个性化质量控制项目在国家药品标准中可能未做要求。其四，中国现在有多个形式国家药品标准，因为历史原因，其中部分国家药品标准存在项目不全、检测方法灵敏度和正确度等较差、程度设置不合理等问
11、题。同时伴随检测技术发展，部分国家标准中检测方法需要更新。需要注意“仿品种而不是仿标准”标准中对于国家标准修订完善仅指改变质量控制方法，不能所以而根本改变产品质量，也不能引发药品有效性改变或造成新安全性问题。7三、质量控制研究化学药品质量控制研究技术指导标准中所叙述质量控制研究基础规律、质量控制研究基础标准、质量控制研究评价基础标准不仅适适用于新药，也适适用于已经有国家标准药品。为全方面把握药品质量特征，确保药品安全性、有效性和质量可控性，不管新药还是已经有国家标准药品均需进行全方面质量控制研究。化学药品质量控制研究基础内容包含原料药制备工艺研究、原料药结构确证、剂型选择和处方工艺研究、质量研
12、究和质量标准建立和修订、稳定性研究、包材选择研究，其直接结果是取得药品可工业化生产生产工艺和能有效控制上市药品质量质量标准。在研制已经有国家标准药品品种时，假如原料药制备工艺、制剂处方工艺和已上市产品一致，理论上二者物质基础一致，则质量控制研究内容能够合适简化，关键关注研制产品和已上市产品各项质量指标是否相当，并针对研制产品质量控制需要，分析是否需要在国家药品标准基础上自行确定注册标准。假如原料药制备工艺、制剂处方工艺等和已上市产品不一致，可能造成影响产品安全性、有效性物质基础不一致，包含原料药相关物质、残留溶剂种类和水平不一样，晶型、结晶水/结晶溶剂不一样，辅料种类和用量不相同等。在这种情况
13、下，对于产品质量“等同性”判断，需要基于对质量控制研究各个方面系统地、综合地比较和评价，即需要参考新药要求进行全方面、系统质量控制研究。关键研究内容8包含原料药制备工艺研究、结构确证研究、制剂处方工艺研究、质量研究和稳定性研究等。（一）原料药制备工艺研究化学药品原料药制备研究技术指导标准所叙述原料药制备工艺研究通常规律适适用于研制已经有国家标准原料药。假如研制产品和已上市产品制备工艺一致，制备工艺研究中应提供已上市产品具体制备工艺及其出处。需要注意研制产品和已上市产品过程控制方法、起始原料和试剂、溶剂起源及质量等是否一致，如不一致，应结合质量研究包含杂质分析、稳定性研究等分析对终产品（原料药）
14、质量影响。假如研制产品和已上市产品制备工艺不一致，应参考化学药品原料药制备研究技术指导标准要求进行全方面工艺研究。同时，因为已经有国家标准原料药通常可直接申请生产，在制备工艺研究中还需要注意以下方面：1、工艺路线及工艺条件选择依据工艺路线及工艺条件不一样可能造成原料药中相关物质、残留溶剂种类和水平不一样，所以对于已经有国家标准原料药，选择工艺路线除从收率、成本、“三废”处理、起始原料是否易得、是否适合大生产等方面进行分析外，还需要结合杂质分析等综合考虑。2、溶剂选择标准制备工艺中通常避免使用第一类溶剂，控制使用第二类溶剂。对于已经有国家标准原料药，假如工艺中使用了第一类溶剂，需要提供充足9研究
15、资料或文件资料以说明第一类溶剂在工艺中使用不可替换性。原料药中有机溶剂残留量应符合化学药品有机溶剂残留量研究技术指导标准要求。3、工艺优化和放大在原料药工艺研究中，工艺优化和中试放大是原料药从试验室过渡到工业生产不可缺乏步骤，是该工艺能否工业化关键，同时对评价工艺路线可行性、稳定性含相关键意义。已经有国家标准原料药在申报生产时，应提供达成中试以上规模工艺研究资料，以反应工艺优化研究和放大试验基础情况。在药学研究其它方面包含结构确证、质量研究、稳定性研究等也需要采取中试以上规模生产样品进行。（二）结构确证研究化学药品原料药结构确证研究技术指导标准所叙述原料药结构确证通常规律、研究内容及研究方法适
16、适用于已经有国家标准原料药。结构确证关键研究内容包含对骨架结构、构型、结晶水/结晶溶剂、晶型确实证。在有正当起源对照品时，已经有国家标准原料药结构确证通常可以合适简化。进行结构确证研究时应依据化合物结构特点、拟处理结构问题，合理选择测试方法。骨架结构：通常可进行红外光谱、核磁共振氢谱和碳谱、质谱等对比测试，含有紫外吸收化合物可增加紫外光谱等。构型：能够经过理化性质、比旋度、手性HPLC 对比分析等，结合骨10架结构研究提供信息进行构型确实证。晶型：能够进行熔点、红外光谱、粉末X射线衍射、热分析等对比测试。结晶水/结晶溶剂：能够进行元素分析、干燥失重和水分检验、红外光谱、热分析等对比测试。使用已
17、上市原料药作为对照品，能够作为骨架结构、构型、结晶水/结晶溶剂、晶型确证依据。其它起源对照品仅限于作为骨架结构、构型确证依据。对于无法得到对照品化合物，能够参考化学药品原料药结构确证研究技术指导标准中相关要求进行研究。（三）制剂处方筛选及工艺研究化学药品制剂研究技术指导标准所叙述制剂处方筛选、制备工艺研究通常标准适适用于已经有国家标准制剂。药品注册管理措施（试行）要求已经有国家药品标准制剂研发企业应含有规模化生产能力，所以制剂处方和工艺研究应达成工业化生产规模。质量研究、稳定性研究等均需采取中试以上规模样品进行。除遵照化学药品制剂研究技术指导标准通常要求外，在已有国家标准制剂研究中还需要注意以
18、下方面：1、处方研究1.1 处方前研究对于已经有国家标准制剂，处方前研究应重视于了解已上市产品处方组成情况，为研制产品和已上市产品处方一致性提供直接依据。部分已上市产品处方包含辅料种类和用量，可能收载于PDR11（Physicians Desk Reference，医师案头手册）、产品专利、药品说明书及标签、国家药品标准和其它文件资料中。假如能够取得已上市产品处方，应提供已上市产品具体处方组成及其起源，在对该处方进行合理性分析后作为处方设计依据。假如无法取得已上市产品处方，应按化学药品制剂研究技术指导标准要求进行具体处方前研究，包含对原料药理化性质和生物学特征、辅料相关性质进行全方面了解；也可
19、对已上市产品进行处方分析研究，经过对已上市产品处方中使用辅料种类和用量初步分析，为研制产品处方设计提供依据。需要注意是，研制已经有国家药品标准制剂通常采取外购原料药，起源众多，质量存在差异，所以在选择原料药时，除其质量要符合国家标准要求外，还需观察具体项目标检测数据，择优选择；在辅料选择方面，除非有证据显示已上市产品处方中使用了一些特殊辅料，不然通常优先选择安全性有保障常规辅料，辅料等级应符合给药路径要求。1.2 处方筛选假如有证据显示研制产品处方组成和已上市产品完全一致，包含所用辅料规格也均一致，能够免去处方筛选过程。对于无法证实研制产品处方和已上市产品一致，可参考药品制剂研究技术指导标准进
20、行处方筛选，尤应注意针对不一样剂型选择重点筛选指标。1.2.1 口服给药制剂对于口服固体制剂，因为辅料对活性成份体外溶出/体内释放影响有可能造成药品安全性、有效性差异，所以溶出度/释放度检验是重要筛选指标之一。依据溶出/释放曲线一致性和溶出均一性情况能够初步12提醒研制产品和已上市产品体内释放行为一致性，降低或避免生物等效性试验中不等效性风险。通常提议采取3种以上常见溶出介质（例如水、0.1mol/L盐酸和pH3-8缓冲液）按药典常规方法进行溶出/释放曲线对比，假如国家药品标准中收载有溶出度/释放度检验方法，其中还应包含国家药品标准中收载检验方法。1.2.2 注射给药制剂和注射制剂安全性相关指
21、标比如相关物质、pH值、渗透压、溶液澄清度和颜色等均是处方筛选关键指标。1.2.3 局部给药制剂应结合使用部位、剂型特点等进行判定，确定合理筛选指标。比如眼用制剂，因为用药部位特殊性，相关物质、pH值、粘度检验等均是关键筛选指标；透皮给药系统，透过皮肤能力是确保有效性前提，和已上市产品进行体外释放度和透皮试验等对比考察是处方筛选重要工作。2、制剂工艺研究2.1 工艺前研究对于已经有国家标准制剂，工艺前研究应重视于了解已上市产品制剂工艺情况，为研制产品和已上市产品制剂工艺一致性提供直接依据。假如能够取得已上市产品制剂工艺，应提供已上市产品具体工艺过程及其起源，在对该工艺进行合理性分析后作为制剂工
22、艺选择依据。假如无法取得上市产品制剂工艺，则应按药品制剂研究技术指导标准要求，进行具体工艺前研究。2.2 工艺研究13假如有证据显示制剂工艺和已上市产品完全一致，能够免去制剂工艺研究过程。对于无法证实制剂工艺和已上市产品一致，可参考药品制剂研究技术指导标准，结合剂型、原料药和辅料特点确定工艺，并进行详细制剂工艺研究。在确定工艺参数时，评价指标除常规指标外，关键指标选择和处方筛选部分基础一致。（四）质量研究和质量标准已经有国家标准药品质量研究和质量标准制订，应遵照化学药品质量标准制订规范化过程研究技术指导标准、化学药品质量控制分析方法验证技术指导标准、化学药品杂质研究技术指导原则和化学药品有机溶
23、剂残留量研究技术指导标准等通常要求。在研究内容上，已经有国家标准药品和新药是一致，但在研究方法上，如能取得已上市产品作为参比，通常可采取对比研究方法。假如无法取得已上市产品，则应根据新药技术要求进行全方面和系统研究。1、质量研究1.1 质量研究项目标选择已经有国家标准药品质量研究考察项目在全方面性要求上和新药一致。应依据国家标准中收载检验项目确定研究内容，并分析国家标准中收载项目标全方面性，必需时依据产品特点合适增加标准中未予收载项目。研究项目选择标准应遵照化学药品质量标准制订规范化过程研究技术指导标准。1.2 质量研究方法选择及方法学验证14对于国家药品标准中收载项目，首先应考虑选择标准中收
24、载检测方法。方法学研究偏重于验证国家标准中检测方法和条件是否适用，对已确定检测方法和检测条件各控制参数（如柱子/板种类、型号、流动相/展开剂组成、流速、检测方法、检测器种类、检测波长等）通常无需做深入筛选研究。对于含量、溶出度、释放度等定量测定，关键考察方法专属性、正确度；对于原料药相关物质检验，关键经过采用合成中间体、粗品等考察方法专属性；对于制剂相关物质检验，关键经过破坏试验等考察方法专属性。方法学研究结果若提醒方法适用，则可沿用国家标准中方法；若提醒方法不适用，则需要建立新检测方法，并进行对应方法学验证。对于国家药品标准中未收载项目或已收载项目新建检测方法，检测方法建立和方法学验证标准和
25、新药一致，技术要求可参考化学药物质量控制研究相关指导标准。1.3 质量对比研究质量对比研究是判定研制产品和已上市产品质量“一致性”或“等同性”关键方法，同时，经过质量对比研究，能够全方面了解产品质量特征，为所研制产品注册标准建立提供依据。质量对比研究不能局限于采取三批研制样品和一批已上市对照样品根据国家药品标准进行简单质量对比“检验”，质量对比研究关键在于“对比研究”，而不是“对比检验”。质量对比研究在已经有国家标准药品研发中含有多方面作用，比如：（1）产品质量验证：经过质量对比研究能够分析研制产品和已上市15产品在相关安全性、有效性部分关键指标上一致性，为估计二者临床诊疗学上一致性提供依据。
26、对于相关物质检验，因为原料药制备工艺、制剂处方工艺不一样，研制产品杂质种类和已上市产品可能不一样，此时能够根据化学药品杂质研究技术指导标准通常要求进行对比研究，分析研制产品和已上市产品中杂质种类和含量情况。假如研制产品中杂质含量超出了国家标准要求，或研制产品中含有已上市产品中未含有新杂质，则需要分析杂质安全性并提供相关数据，必需时应进行相关安全性试验；假如国家标准中未要求杂质程度，研制产品杂质含量不能显著高于已上市同品种杂质实测值，杂质种类也不得更多，不然也需要分析杂质安全性并提供相关数据，必需时应进行相关安全性试验。对口服固体制剂尤其是主药属难溶性药品口服固体制剂，经过进行体外溶出/释放曲线
27、比较，能够提醒研制产品和已上市产品体外溶出特征是否一致，从而降低出现生物不等效可能性。（）检测方法验证：如研究发觉国家药品标准中部分检测方法不适适用于研制产品，为深入验证是检测方法存在问题，还是研制产品自身存在质量问题，能够采取已上市产品进行对比研究。（）为制订注册标准提供依据：部分国家药品标准中检测项目不够全方面或依据研制产品本身特点需要增加部分检测项目时，经过建立方法并和已上市产品进行质量对比，有利于对研制产品质量了解。同时，因为没有充足安全性和有效性研究资料作为依据，这些项目标程度往往难以确定。经过对已上市产品进行检测，能够帮助确定部分项16目标程度。一样，因为部分国家药品标准无法取得，
28、经过对研制产品和已上市产品进行全方面质量对比研究，能够为研制产品注册标准建立提供检测方法、项目设置和程度方面依据。2、质量标准制订质量标准制订应遵照化学药品质量标准制订规范化过程研究技术指导标准等要求。质量标准制订过程中，首先要基于对质量控制研究综合分析和评价，分析判定研制产品是否能够实施国家药品标准。若国家药品标准不适适用于研制产品，则需要依据质量控制研究相关结果，根据化学药品质量标准制订规范化过程研究技术指导标准等叙述通常原则，建立研制产品注册标准。研制产品确实定注册标准和国家药品标准相比能够在项目设置、检测方法和程度方面有所不一样：（1）项目设置：依据产品特点和质量控制需要，其标准能够增
29、加检测项目。比如，原料药合成中如使用到一类有机溶剂，应将其残留量检验订入标准；原料药国家标准中未收入相关物质，通常应增订入标准；静脉注射制剂，如国家标准中未收入细菌内毒素检验或热原检验，通常应增订；难溶性药品制成口服固体制剂，应考虑将溶出度检验增订入标准等。在提供充足依据情况下，也能够降低检测项目。比如，因为合成中使用溶剂不一样，可删除工艺中未使用溶剂残留量检验项。（2）检测方法：经研究发觉国家标准中收载方法不适适用于研制产品17时，或经研究证实新建方法较国家标准中收载方法在检测专属性、灵敏度、正确性、稳定性、耐用性等方面有显著提升，更有利于控制产品质量时，确定注册标准中可采取新建检测方法。假
30、如研究结果提醒新建方法和国家标准中收载方法相比无显著优点时，考虑到国家标准已经过较长时间和多家单位验证，提议仍采取国家标准中收载方法。（3）程度：对于检测方法不改变，而仅改变程度时，程度改变应有利于控制产品质量，不然需要提供充足支持性资料。当检测方法改变，程度随之改变时，需要进行具体研究以说明程度改变不影响产品质量控制。通常情况下，研制产品确实定注册标准不能低于已经有国家药品标准。（五）稳定性研究在稳定性研究方面，已经有国家标准品种和新药一致，一样遵照化学药品稳定性研究技术指导标准通常性要求。已经有国家标准品种在中国已上市销售，经过公开文件和资料，如药品说明书、质量标准等，可获知已上市产品贮藏
31、条件、使用期，以及在光、湿、热等条件下降解情况等。在进行研制产品稳定性研究时，这些信息能够作为试验设计基础，为试验条件确实定等提供依据。通常情况，研制产品稳定性应和已上市产品稳定性相当或优于已上市产品，这是参考已上市产品稳定性研究结果确定研制产品使用期、缩短稳定性研究时间前提。1、基础要求对于稳定性研究需要关注多个原因在化学药品稳定性研究技18术指导标准等中已进行了较为具体叙述。另外，已经有国家标准药品稳定性研究还含有以下特点：1.1 样品对于已经有国家标准品种，用于稳定性研究样品应达成中试以上规模。包装材料可在分析已上市产品包装材料特点、和主成份相容性等基础上进行选择，并和拟上市包装材料相同
32、。1.2 考察时间经过对已上市产品稳定性研究结果、文件资料分析，如能提醒化合物及制剂稳定性很好，而且研制产品试验结果和此吻合，这些文件资料能够作为已经有国家标准药品稳定性研究关键支持和补充，在申请注册时长久稳定性试验时间可短于拟申请使用期。1.3 试验条件依据已上市产品稳定性信息，和国家药品标准和说明书中要求贮藏条件，分析确定初步试验条件。2、试验内容稳定性研究具体试验内容和方法能够参考化学药品稳定性研究技术指导标准。试验内容和新药基础相同，包含影响原因试验、加速试验、长久试验。2.1 影响原因试验因为原料药制备工艺不一样可能造成其中存在杂质、晶型、结晶水/结晶溶剂等不一样，进而可能引发稳定性
33、改变；处方工艺不一样对制剂稳定性有直接影响。所以，对于已经有国家标准品种，应进行影19响原因试验，以全方面考察产品对光、湿、热等稳定性，为包装材料、贮存条件选择提供依据，同时为加速试验、长久试验条件选择提供依据，也为制剂处方工艺确实定提供依据。制剂影响原因试验可和处方筛选过程结合起来进行。2.2 加速试验已经有国家标准药品要求和新药相同，应在选定试验条件下进行6 个月考察。2.3 长久试验长久试验时间选择应依据产品稳定性情况、和已上市产品稳定性比较情况、确定使用期等综合考虑。申请注册时，通常应提供不少于6 个月长久稳定性研究资料。3、研究结果评价3.1 贮存条件确实定应结合本身产品稳定性研究结
34、果，尤其是长久试验试验条件和试验结果来确定。已上市产品贮存条件是确定研制产品贮存条件关键依据和参考。3.2 包装材料确实定依据稳定性研究分析所用包装材料合理性。3.3 使用期确实定总体上，已经有国家标准药品使用期确实定标准和新药相同，即有效期应综合加速试验和长久试验结果，并进行合适统计分析得到，最终使用期确实定通常以长久试验结果来确定。对于已经有国家药品标准品种，假如长久试验时间较短，在确定初20步使用期时，能够结合已上市产品稳定性情况及使用期、研制产品和已上市产品质量对比研究结果和稳定性研究结果等，综合分析确定。四、安全有效性研究因为已上市产品安全性、有效性已经过非临床研究、临床研究验证，研
35、制已经有国家标准药品通常无须反复进行系统全方面上述研究。但因为存在研制产品制备工艺、制剂处方工艺等通常难以和已上市产品完全一致等原因而带来安全性、有效性担忧，故应考虑进行相关验证性研究证实研制产品安全性不低于已上市产品、疗效和已上市产品相当。安全性、有效性研究和评价应注意以下多个方面问题。第一，少数已上市产品因为历史等特殊原因可能缺乏充足研究，说明书不完善，临床使用信息欠缺，同时也缺乏系统安全性、有效性再评价过程，本身存在安全性、有效性方面问题。所以在立题时要充足对已上市产品整体情况进行调研和了解，尤其是分析安全有效性和质量可控性方面信息是否完整、适应症定位是否合理，判定是否有开发必需性和可能
36、性。对于安全性、有效性信息欠缺品种，应考虑进行相关研究以验证产品安全性和有效性。第二，在研发过程中，应注意经过系统、全方面质量控制研究，并和已上市产品进行对比，分析研制产品和已上市产品质量之间存在差21异，并深入分析这些差异对药品安全有效性影响和影响程度。在必需情况下需要进行动物或人体试验深入验证药品安全性和有效性。这些情况包含：研制产品和已上市产品杂质种类和数量显著不同；体外研究不足以说明二者在其体内一致；产品处方中使用了和已上市产品不一样存在安全性担忧辅料或辅料使用量超出常规用量等。第三，安全性、有效性研究试验方法应进行充足验证，可参考已有化学药品安全性、有效性研究相关指导标准进行。生物等
37、效性研究是已经有国家标准药品临床研究中关键内容，可参照化学药品制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导标准进行。依据药品不一样作用方法和品种特点，可采取不一样方法进行，一般采取以下多个方法：人体药代动力学研究，经过测定人体血、血浆和/或尿中活性成份浓度来证实两制剂等效；人体药效动力学研究，即采取药效学指标来证实两制剂等效；比较性临床试验研究，即以临床疗效指标来证实两制剂等效；体外研究，通常在体内外相关性资料基础上以体外溶出度/释放度比较证实两制剂等效。因为不一样制剂本身特征，不一样原因变更对终产品质量影响程度不一样，所以安全有效性评价考虑侧关键不一样，对于已经有国家标准药品，在进行安全性、有
38、效性研究和评价中应结合不一样给药路径和剂型考虑。（一） 口服给药制剂221、有效性研究口服药品释放、吸收行为和药品有效性直接相关。影响制剂释放吸收原因关键来自药品活性成份和药品制剂两个方面。如活性成份溶解性和渗透性、制剂溶出度和释放度等。因为体内吸收环境复杂性，体外试验难以模拟真实体内吸收情况，所以，对于口服制剂，通常要求在体外溶出/释放一致前提下进一步验证其体内释放吸收行为和参比制剂等效。2、安全性研究口服制剂安全性考虑，关键包含对胃肠道局部刺激性和活性成份过分吸收可能产生不良反应两方面。前者关键考虑使用辅料是否会产生对胃肠道刺激，通常能够依据辅料以往使用经验来判定，如为新辅料，可能需要深入
39、动物试验和临床验证；以后者能够依据体内生物利用度研究结果进行判定。使用一些特殊或过量辅料全身吸收、杂质种类和数量显著不相同是否会造成安全性问题也应考虑。3、不一样类型口服制剂研究要求不一样类型口服制剂在体内释放吸收特点不一样，所以需要关注，进行研究内容也有所不一样。3.1 口服固体一般制剂23关键包含片剂、胶囊剂、颗粒剂等。通常来讲,口服固体制剂（指经消化道吸收，全身起作用品种，消化道局部起作用品种不包含在内）在体内要经过崩解、溶出、吸收过程,故制剂上差异有可能最终影响药品体内过程，进而造成生物利用度改变。所以，对这类制剂，通常应进行人体生物等效性试验。在已经有体内外相关性研究资料支持前提下，
40、能够考虑用体外试验替换人体生物等效性试验。3.2 口服液体制剂关键包含口服溶液、混悬液、乳剂等溶液型制剂比如口服溶液剂、口服酏剂、酊剂、糖浆剂等，活性成分是以分子或离子形式分散在溶液中, 不经体内释放、溶出过程，因此其吸收受制剂原因影响较小。假如这类制剂在服用时以均一溶液进入体内，溶液中活性成份浓度和已上市产品相同，且制剂中不含有影响胃肠道转运、吸收和活性成份体内稳定性辅料，通常可不进行人体生物等效性试验。口服混悬液,活性成份是以不溶性颗粒悬浮于液体中,需经体内释放、溶出过程,所以应进行人体生物等效性试验。口服乳剂，假如乳化技术等原因造成产品吸收和体内分布改变，应进行人体生物等效性试验。243
41、.3 口服缓控释制剂因为缓释、控释制剂生产和质量控制难度较大，处方工艺等变更对产品释放吸收影响通常较一般制剂显著，必需进行人体生物等效性试验并证实其缓控释特征，通常应在单次给药和数次给药达稳态两种条件下进行。3.4 复方制剂多个活性成份复方制剂，因为各个成份理化性质不一样，处方工艺对各成份释放影响也可能不一样，所以不能确保一个成份体内释放吸收行为能够提醒其它成份体内行为，标准上应证实每一个活性成份生物等效性，对其中每个活性成份生物等效性试验要求应同单方制剂。（二）注射给药制剂1、有效性研究注射剂通常包含静脉给药、皮下给药和肌肉给药等。因为该类制剂通常以溶液状态给药，不存在活性成份从制剂中释放溶
42、出过程，也不需经过复杂胃肠道环境吸收，通常无须经过考察药品活性成份释放和吸收过程来验证其有效性。对于一些注射剂，如采取了可能对活性成份吸收产生影响辅料或影响活性成份转运、分布等制剂技术，则需要进行主药释放吸收行为考察。2、安全性研究注射剂安全性影响原因关键来自两方面：（1）原料药25注射剂原料药质量往往直接影响制剂安全性。原料药质量对产品安全性影响关键起源于其中所含杂质，通常应确保研制产品所用原料药质量和已上市产品所用原料药质量一致，和已上市产品所用原料药相比，研制产品所用原料药中杂质种类不得更多、含量不得更高，不然应进行对应非临床和临床研究以验证产品安全性。（2）制剂制剂中所采取多种辅料如金
43、属络合剂、抗氧剂、助溶剂、抑菌剂等和制剂理化性质如pH值、渗透压等可能造成安全性问题。辅料均应为可供注射路径给药辅料，不然应有该辅料安全性试验或文件资料支持其注射给药路径；辅料量应在常规用量范围，超出常规用量使用辅料，应有相关安全性文件资料或试验资料以支持其用量。3、不一样类型注射剂研究要求3.1 注射用无菌粉针、注射液、大输液注射用无菌粉针等直接以水性溶液进入体内注射剂，因其活性成分已充足溶解，直接吸收进入血液，所以无须考察药品释放溶出行为，关键对其原料药和辅料安全性给关注。如研制产品处方工艺和已上市产品一致，而且原料药质量、辅料规格和质量也一致，通常可不要求进行非临床研究和临床研究。如研制
44、产品处方工艺和已上市产品不一致，但原料药质量一致，所用辅料均为注射制剂常见辅料，其用量在常规用量范围内，制剂工艺为常规工艺，通常认为对研制产品安全性影响较少。但因为不能排除辅料和辅料之间、辅料和主药之间存在相互作用，需进行对应非临26床安全性研究，关键包含动物全身过敏试验、溶血试验及局部刺激试验等。假如研制产品使用辅料非注射制剂常见辅料，或其用量超出常规用量范围，或制备工艺为特殊工艺，为验证处方工艺对产品安全性影响，需优异行非临床安全性研究，再进行临床研究。含有中药成份注射剂，因为其中中药成份组成复杂，杂质情况不清楚，应参考中药注射剂相关技术要求进行对应非临床和临床研究。3.2 改变体内分布代
45、谢特殊注射剂一些可能改变药品在体内分布代谢特殊注射剂，如采取脂质体技术、乳化技术、微型包囊和微型成球技术等特殊技术制备注射剂，制剂质量和活性成份体内行为受处方和工艺影响较大，可造成活性成分形态、粒径大小、分布等差异，引发药品在体内分布和消除差异，需要进行临床研究以验证研制产品和已上市产品临床诊疗学上一致性。对于毒性较大和/或安全窗较窄药品，若因为质量差异可能引发吸收和消除发生改变，并进而可能造成药品安全性发生显著改变时，也应进行相关非临床药代动力学和/或毒理研究。（三）局部给药制剂1、有效性研究局部给药制剂通常需要经过药品从制剂中释放，随即经渗透吸收通过皮肤/粘膜屏障，最终抵达靶器官产生预期药理作用过程，所以应经过考察其活性成份释放吸